再灌注損傷

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再灌注性損傷(reperfusion injury),遭受一定時間缺血的組織細胞恢復血流(再灌注)後,組織損傷程度迅速增劇的情況。又稱缺血/再灌注損傷。由此引起的臨床疾病稱為再灌注症候群。再灌注後有大量Ca2+內流,並生成大量氧自由基,是廣泛組織細胞損傷的主要發病機制。臨床上多種疾病如遲發性神經元壞死、不可逆性休克心肌梗死、急性臟器功能衰竭器官移植排斥反應等的發生、發展都與缺血、再灌注有關。多種Ca2+阻滯劑(如異搏定)、氧自由基清除劑(如超氧化物歧化酶輔酶Q10等)以及中藥(如丹參茜草等)都對防治缺血、再灌注損害有一定作用。

再灌注性損傷發生機制

再灌注損傷與以下機制有關。

①能量耗竭-Ca2+內流-O懠$形成。正常時,細胞內、外液中的Ca2+濃度,在多種能量-依賴泵的作用下,保持1:10000的梯度差。大部分細胞內的Ca2+粒線體內質網等結合。缺血、缺氧後,組織ATP迅速耗竭,導致Ca2+從粒線體和內質網中釋出。恢復循環(即再灌注)後,由於能量-依賴泵的功能尚未恢復,造成大量細胞外液Ca2+內流。結果細胞內液中的Ca2+濃度迅速升高,達正常的200倍。這種情況稱為鈣超載,一方面直接引起心、腦、腎、肝和肺等重要器官的血管收縮,另一方面激活磷脂酶A2,使花生四烯酸細胞膜釋出,後者在脂加氧酶和環加氧酶作用下生成多種自由基中間體、血栓素白細胞三烯等。

上述物質具有極深的生物活性;前列腺素G(PGG2)和前列腺素H2屬內過氧化物,具有自由基的性質和作用;血栓素A2(TxA2)可使平滑肌收縮,血小板聚集;白細胞三烯(LT)可使冠狀動脈收縮,心肌收縮力降低;LTB4是強力的白細胞趨化和聚集因子,可使炎症反應加重;過氧化氫花生四烯酸可轉化為LT。前列環素雖具有拮抗TxA2的效能,但缺血、缺氧時,其生成常因血管內皮細胞損害而減少。組織細胞缺血、缺氧時細胞內黃嘌呤脫氫酶在Ca2+鈣結合蛋白作用下迅速轉變為黃嘌呤氧化酶。同時三磷酸腺苷 (ATP)降解為次黃嘌呤。當恢復血流(再灌注)後,進入機體的分子氧和次黃嘌呤作為黃嘌呤氧化酶的底物,反應生成尿酸超氧化物陰離子。

②粒線體結構及功能受損:正常時,進入機體的絕大部分氧分子,在粒線體內,在細胞色素氧化酶複合物作用下,接受4個電子,還原為水(即四價還原)。只有約1~2%的O2經單價還原,接受1個電子生成O懠$。這稱為呼吸鏈泄漏。缺血及再灌注後粒線體功能及結構明顯受損,四價還原部分減少,泄漏增多,結果O懠$生成增加。

此外,缺血再灌注時,某些酶類的變化亦可增加O懠$。如缺血時還原型輔酶Ⅱ(NADPH)增加,在NADPH氧化酶作用下,使O2變為O懠$。

任何條件下的O懠$增高,若超過機體清除能力,都將在鐵催化下產生羥自由基(.OH)。.OH除可使蛋白質及其他有機分子變性外,並可與細胞脂質膜的疏水部分(特別在雙鍵部)起反應生成脂質自由基(L.):

L.可與氧反應生成脂質過氧基(烷過氧基、LOO.),LOO.可與其他脂質反應再生成L.及LOOH(氫脂質過氧化物)。

上述反應稱為一級引發作用,可以鏈式反應循環地進行下去。

LOOH形成後可自發地或在過渡金屬離子催化下發生均裂,再次形成LOO.和LO.(脂質氧基)。LOO.和LO.又可再引起脂質過氧反應,使反應循環地進行下去。這一過程稱為二級引發作用。

多價不飽和脂肪酸是生物膜的主要構成組分。因此,過氧化脂質形成過程就是對細胞的破壞,可造成膜的液體性、流動性、交聯性和通透性改變;粒線體氧化磷酸化障礙;溶酶體破裂,細胞自溶。.OH和脂質自由基可以抽取核酸和蛋白質上的H+,或起加成反應,形成核酸自由基和蛋白質自由基。蛋白質自由基又可與另一蛋白質起加成反應,形成二聚體三聚體多聚體,使蛋白質變性,酶蛋白質失去活性;此外,氧自由基還可作用於DNA,使DNA斷裂;作用於糖分子,導致糖代謝紊亂細胞受體功能紊亂。脂質過氧化物可分解為醛(如丙二醛),它是雙功能基化合物,能與蛋白質、核酸、腦磷脂等含氨基化合物起反應,使之發生交聯、喪失功能;亦可使某些含疏基的酶失活,最終導致細胞功能衰竭或死亡。

與缺血再灌注損傷有關的疾病

早已證實許多與缺血有關的疾病,其臨床症征往往於血管再通、恢復血循環後惡化或發生不可逆性細胞死亡。如心肺復甦後的腦無再流現象及繼而發生的腦死亡急性心肌梗死溶栓後的嚴重心律紊亂等,經研究均與再灌注損傷有關。臨床及實驗研究證實再灌注損傷與下列疾病的發病機制有關:腦梗塞、急性心肌梗死、心肺復甦術後腦無再流現象、應激性潰瘍胰腺炎燒傷、離體器官的保存和移植腸缺血壞死性小腸結腸炎間歇性跛行急性腎小管壞死、休克後肝功能衰竭多系統器官功能衰竭等。

再灌注損傷的防治原則

任何防止自由基形成和清除自由基的方法和藥物都可起到防治效用。

①防止再灌注或組織器官血流的明顯減少:缺血期應盡量減少組織氧耗(如降低溫度);再灌注前使用Ca2+阻斷劑,再灌注開始時應用清除氧自由基的藥物。此外,應特別注意防止組織器官嚴重缺血造成的「再灌注」損傷:組織嚴重缺血時,細胞缺氧,但Ca2+的濃度不低,結果仍會發生能量-依賴泵的功能降低及Ca2+內流,並導致氧自由基形成。研究已證明心肺復甦時,若按壓效果不理想,心輸出量過低,則中樞神經系統損害的程度較血流完全停止者更為嚴重。因此,應盡量縮短及減輕組織缺血時間及程度。

②應用清除氧自由基的酶類:清除氧自由基的酶包括過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基,而是清除氧自由基的前體或脂質過氧化物。此外,在谷胱甘肽還原酶作用下,還原型輔酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽變成還原型谷胱甘肽,而重新發揮作用。目前僅有少量SOD應用的報導。

維生素C維生素E:維生素E又稱α 生育酚,主要存在於細胞膜、粒線體膜和內質網膜中。具有酚性羥基,可將其活潑的氫原子給予自由基,使之變為穩定分子。本身最終變為α-生育醌。在此過程中一個α-生育酚分子可清除2個自由基。維生素C除可直接清除自由基外,還可使α-生育醌恢復維生素E原型,繼續發揮其清除自由基的作用。故只要有足夠量的維生素C 就可以使濃度的維生素E持續發揮作用。

④輔酶Q10:一種抗氧化劑和膜穩定劑,是粒線體呼吸鏈中的電子轉移過程中的電子攜帶物。具有清除脂質過氧化產生的自由基、防止缺血期粒線體損傷及維持心肌鈣離子通道完整等多種作用。目前已用於心絞痛、冠狀動脈溶栓治療時的心肌保護及心律紊亂等多種與缺血、再灌注性損害有關的疾病。

去鐵胺:Fe2+在.OH形成中是必不可少的催化劑,而.OH 又是與膜脂質反應生成酯質過氧化物導致細胞損傷的氧自由基。因此,減少Fe2+即可防止或減輕細胞損害。去鐵胺可與鐵離子螯合,生成絡合物,降低Fe2+離子濃度,從而減少.OH的生成。

甘露醇別嘌呤醇葡萄糖硫酸鎂以及中藥茜草、燈盞花等均具有清除自由基的作用。

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