骨髓增生異常症候群
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（Myelodysplastic Syndrome,MDS)
張、廣.蕊講：：骨髓增生異常症候群目前認為是造血幹細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態異常即病態造血。部分患者在經歷一定時期的MDS後轉化成為急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉化為急性白血病。1976年FAB協作組建議使用MDS一詞，經數年應用和總結，於1982年提出關於MDS的分類建議，得到國內外學者廣泛採納，在世界範圍內有了較明確的統一概念。
分類
(一)病因分類 可分為原發性和繼發健(繼發於長期化療、放療後,或繼發於腫瘤、自身免疫病等)
(二)形態學分類 根據血液學和骨髓形態學的特點,FAB協作組將MDS分成5種類型,各型特點如下:
1.難治性貧血(RA)多發生在50歲以上的老年患者,臨床以貧血為主,網織紅細胞減少,外周血中中性粒細胞和血小板大多也是減少的。周圍血中原始細胞極少見,不超過1%。骨髓細胞增生正常或亢進,紅系增生多較明顯,環形鐵粒幼細胞少見,紅細胞形態異常多見。粒系和巨核系細胞也有一定形態異常,但通常較輕。骨髓內原始細胞不超過5%。
2.難治性貧血伴環形鐵粒細胞(RAS) 這組病例與RA的主要區別是出現環形鐵粒幼細胞,占骨髓有核紅細胞的15%以上。外周血白細胞和血小板計數多數正常,血清鐵蛋白濃度增高。
3.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB) 患者年齡較大,多數 在50歲以上。外周血中三系細胞大多數均有不同程度減少,少數病例只有兩系細胞減少。三系細胞均有明顯異常。外周血常有原始細胞出現,但最多不超過5%。骨髓中原始細胞在5% ～20%間。粒系和紅系幼稚細胞數量增多,形態改變明顯。
4.慢性粒單核細胞白血病(CMML) 較多見於年長者。肝、脾腫大多見。有貧血及血小板減少。最主要的特點是血液和骨髓中有較多的單核細胞。外周血中單核細胞的絕對數超過1× 109 /L,常伴有中性粒細胞增多及形態異常。外周血中原始細胞少於5%。骨髓細胞增生顯著增多,粒:紅比率增高,原始細胞在5 %～20 %。三系細胞可有明顯形態異常。
5.難治性貧血伴原始細胞過多轉變型(RAEB-T) 患者大多在50歲以上,但國內報導青中年也不少見。肝脾不腫大。血液及骨髓除具有RAEB的一些改變外,常有以下特點:①外周血中原始細胞>5%,但不超過20%;②骨髓中原始細胞超過20%,但小於30%;③原始細胞中可見Auer小體;④約50%以上病人演變為急性白血病,患者生存時間短,多數不超過一年。
(三) WHO分類(2000年修訂):近年來隨著細胞學、免疫學、遺傳學以及分子生物學的快速發展及其在MDS的診斷、分型、分期以及預後判斷中的應用,MDS分型系統得到逐步完善,從1995年開始對MDS的WHO分型進行修訂,在2000年發表。其分型如下:MDS 分型己由FAB標準過渡到WHO標準。判斷各系別有否發育異常的細胞≥0.10,迄今尚無公認的MDS最低形態學診斷標準,對確定RA診斷有困難的患者,應進行定期隨診。
病因及發病機理
MDS可是原發的，即原因不明。或曾有化學致癌物質、烷化劑治療或放射線接觸史，即繼發性。在全部急性白血病病例中，僅少數患者臨床能觀察到明確的MDS過程。約50％MDS患者可見到特殊的染色體異常。MDS患者的進展方式及其是否向急性白血病轉化，很大程度上取決於細胞內被激活的癌基因類型和數量。目前認為本病是發生在較早期造血幹細胞，受到損害後出現克隆性變異的結果。對骨髓細胞進行染色體顯帶分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一個幹細胞演變而來，故為克隆性疾病。
本病起病多隱襲，以男性中老年多見，約70％病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發病亦有增加。臨床表現多樣化，缺乏特殊表現，常以貧血、出血和感染就診，部分病人可無症状，在體檢過程中被發現。
1、貧血：除個別病人外，絕大多數患者以不同程度貧血症状為主要臨床表現，如面色蒼白、頭暈乏力、活動後心悸氣短等。
2、出血：半數以上的患者有出血，但早期的出血症状較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，因不嚴重，很少需特別處理，女性患者也很少出現月經過多；但隨疾病發展到晚期，出血趨勢加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。
3、感染：因粒細胞減少和功能異常導致感染髮生，病情初期（難治性貧血，RA）較穩定，多無嚴重的感染與發熱，後期（RAEB或RAEBt）較易合併感染。由於免疫力低下，易引起潛在性膿瘍以及化膿性關節炎、結核、綠膿桿菌性結膜炎、壞疽等不常見的感染。黴菌感染在後期較普遍，敗血症常為疾病終末期的合併症和主要的死亡原因。
4、體征：部分患者肝、脾、淋巴結可有輕度腫大，可同時出現，也可單獨出現，因程度不顯著而被易忽略。少數患者可有胸骨壓痛、肋骨或四肢關節痛。
MDS的初發症状缺乏特異性，部分患者可無明顯自覺症状。大多數患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關節痛。多數以貧血起病，可做為就診的首發症状，持續數月至數年。約20％～60％病例病程中伴出血傾向，程度輕重不一，表現有皮膚瘀點．牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數患者在病程中有發熱，發熱與感染相關，熱型不定，呼吸道感染最多，其餘有敗血症、肛周、會陰部感染。在未轉化為急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。
肝、脾可有中或輕度腫大，1／3病例有淋巴結腫大，為無痛性。個別患者有胸骨壓痛。
一、血象
外周血全血細胞減少，其程度依不同分型而異。如難治性貧血（RA）以貧血為主，難治性貧血伴有原始細胞增多（RAEB）或轉變中的RAEB（RAEB－T）則常有明顯的全血細胞減少。
二、骨髓象
大多數患者骨髓增生明顯或極度活躍，少數增生正常或減低。細胞形態異常反映了MDS的病態造血。紅系各階段幼稚細胞常伴類巨幼樣變，核漿成熟失衡，紅細胞體積大或呈卵圓形，有嗜鹼點彩、核碎裂和Howell-Jolly小體。RA－S能檢出環形鐵粒幼細胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可見原始細胞比例高於正常。粒細胞漿內顆粒粗大或減少，核分葉過多或過少，出現Pelger-Huët 畸形。部分胞漿內出現Auer小體。巨核細胞在數和質方面均可有異常，多數巨核細胞增多。檢出小巨核細胞是MDS的支持診斷指標之一。血小板體積大，顆粒少。
骨髓活檢在MDS已廣泛應用，不僅提供診斷依據，還有助於預測預後。骨髓病理切片中各系病態造血更加明顯，特別是粒系。若發現3～5個以上原粒與早粒聚集成簇，位於小梁間區或小梁旁區，即所謂「幼稚前體細胞異常定位」（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓組織的病理學特徵。凡ALIP陽性者，其向急性白血病轉化可能性大，早期死亡率高。反之，則預後較好。
三、細胞遺傳學研究
MDS是一種多能造血幹細胞水平上突變的獲得性克隆性疾病。過去，採用標準的染色體技術，31～49％原發性MDS患者中發現有某種染色體缺陷。近年，隨著染色體技術的改進，異常克隆的檢出率顯著提高。特異性染色體改變有－7/del 7q,+8,-5/del 5q，和累及第5、7和20號染色體的複合染色體異常。非特異性染色體改變，如環形染色體、雙著絲點染色體及染色體斷裂等。染色體的檢查對預測預後具有一定價值，骨髓中有細胞遺傳學異常克隆的患者，其轉化為急性白血病的可能性大得多，特別是－7／del 7q和複合缺陷者，約72％轉化為急性白血病，中數生存期短，預後差。
四、體外骨髓培養的研究
MDS患者體外細胞培養中已發現的異常結果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生長；原始細胞祖細胞（BCP）部分病例生長，部分不生長；粒細胞－單核細胞集落（CFU－GM）生成率減少；CFU－GM之叢落／集落比例增加；液體與軟瓊脂培養中成熟障礙；幼稚紅系祖細胞的爆式集落形成單位（BFU－E）和成熟紅系祖細胞的集落形成單位（CFU－E）生成率降低或不生長。上述變化隨著疾病進展，常可在體外骨髓培養中看到，如CFU－GM生成率進行性減少及叢落／集落比例逐漸增加的趨勢。體外培養的異常程度與向白血病轉化的可能性關係密切。
五、其他
約20％血清或尿溶菌酶升高。血清鐵蛋白有不同程度增加。約80％患者抗鹼血紅蛋白（HbF）輕、中度增加。獲得性HbH病可能是MDS的重要表現之一，HbH陽性者亦有較強的急性白血病轉化傾向。
診斷
1986年全國關於MDS的討論會提出下列診斷標準：
一、骨髓至少兩系呈病態造血。
二、外周血1系、2系或全血細胞減少，偶可白細胞增高，可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其它病態造血現象。
三、除外其他引起病態造血的疾病，如紅白血病、M2b型急性非淋巴細胞白血病、骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病、原發性血小板減少性紫癜、巨幼細胞貧血等。
FAB小組將MDS分為五型，標準如下：
一、難治性貧血（RA）
血象：貧血，偶有的患者粒細胞減少、血小板減少而無貧血。網織紅細胞減少。紅細胞及粒細胞有病態造血現象。原始細胞無或＜1％。
骨髓：增生活躍或明顯活躍。紅系增生並有病態造血現象。很少見粒系及巨核系病態造血現象。原始細胞＜5％。
二、環形鐵粒細胞性難治性貧血（RAS）：
骨髓中環形鐵粒幼細胞數為骨髓所有有核細胞的15％以上，其他同RA。
三、難治性貧血伴有原始細胞增多（RAEB）
血象：2系或全血細胞減少，多見粒系病態造血現象，原始細胞＜5％。
骨髓：增生明顯活躍、粒系及紅系都增生。3系都有病態造血現象，原始細胞Ⅰ型＋Ⅱ型為5％～20％。
四、慢性粒，單核細胞白血病（CMML）
血象：單核細胞絕對值＞1×109／L。粒細胞也增加並有顆粒減少或Pelger-Huet異常。原始細胞＜5％。
骨髓：同RAEB，原始細胞5％～20%。
五、轉變中的RAEB（RAEB－T）：
血象及骨髓似RAEB，但具有下述三種情況的任一種：①血中原始細胞75％；②骨髓中原始細胞20～30％；③幼稚細胞有Auer小體。
治療
一、支持治療
當患者有明顯貧血或伴心、肺疾患時，可輸紅細胞。RA和RA－S常因反覆輸血造成鐵負荷增加。在有出血和感染時，可輸入血小板和應用抗生素。預防性輸注粒細胞和血小板對MDS患者無明確療效。
二、維生素治療
部分RA－S對維生素B6治療有效，200～500mg/日靜滴，可使網織紅細胞升高，輸血量減少。
三、腎上腺皮質激素
約10～15％MDS患者，應用腎上腺皮質激素治療後，外周血細胞計數明顯上升，但皮質激素治療帶來的易感染，血糖升高等副作用不容忽視。
四、分化誘導劑
MDS患者惡性克隆中的某些細胞仍保留分化潛能，一些藥物能誘導瘤細胞分化。目前常用的有1，25雙羥維生素D3，2μg/d口服，用藥至少12周。或用維生素D330～60萬單位肌注，每日一次，8～28周。在用藥中部分患者血象改善。該類藥物可引起威脅生命的嚴重高血鈣，故應嚴密監測血鈣變化。13-順式維甲酸在體外培養中有誘導分化作用，但臨床應用不理想，國內多採用全反式維甲酸20mg每日三次口服。小劑量阿糖胞苷對髓性白血病有分化誘導作用，目前已用於MDS，特別是RAEB和RAEB－T，緩解率約30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小劑量阿糖胞苷對骨髓的抑制作用仍不能忽視，約15％患者死亡與藥物相關。
五、雄激素
炔睾醇（danazol)是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持續2～4月，但無確切療效。有報導認為男性激素有加速向急性白血病轉化的可能。
六、聯合化療
就多數MDS而言，常規的抗白血病治療無益。MDS對化療耐受性低，治療療效差，即使獲得緩解，緩解期也短。若病人年齡小於50歲，處於RAEB－T臨床狀態好，可酌情用常規化療。
七、骨髓移植
當年齡小於50歲，並處於RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，醫療條件允許，可考慮進行同種異體骨髓移植。
預後
MDS是一種異質性疾病，各型間生存期差異較大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中數生存期常＜1年。感染、出血及向AML轉化為主要死亡原因。
骨髓增生異常症候群的生活調理
1、注意營養：合理調配飲食，對肉類，蛋類，新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。
2、忌口，雞屬陽，動風。MDS虛實夾雜，邪毒內壅助火動風之品宜忌。特別是陰虛火旺，出血,痰濕交阻者尤要注意。
3、冬蟲夏草炖鴨：冬蟲夏草5g，鴨75g，生薑3片，黃酒5g，水200ml,適加鹽油調味，文火炖兩小時，飲湯食肉。治療MDS氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細者。
4、精神調理：肝氣鬱結與MDS的發病關係密切，有資料提出MDS發病前有長達半年以上的較嚴重的精神刺激，因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養，在疾病調製的過程中易非常關鍵。
骨髓增生異常症候群病因（中醫）
MDS屬中醫「虛勞」、「血證」、「內傷發熱」、「瘀證」及「症積」範疇。本病以肝鬱、脾虛、腎虧為本，氣血陰陽虧虛為先，肝鬱氣滯，繼則邪毒內壅，氣血滯行，終致虛實夾雜。與遺傳、體質、環境、外感、飲食勞倦、情緒等因素有關。
MDS病因有內因、外因、不內外因。內因多由先天稟賦不足，後天失養，或勞倦內傷，正氣虧虛，肝氣鬱結；外因為六淫之邪；不內外因為接觸異常射線和藥物，化學毒素。外因、不內外因通過內因起作用。正氣虛弱，氣血不足致外邪侵襲有可乘之機。病初淺者為「氣血兩虛」，病情進一步發展可出現「氣陰兩虛」或「陰陽兩虛」。
臨床上氣血兩虛者可見面色蒼白，唇甲色淡，頭暈目眩，神疲乏力，心悸氣短，舌淡苔白，脈虛大無力。腎虛則見頭暈乏力，面色少華，腰酸腿軟，耳鳴健忘，尿清長，脈細弱或遲脈虛大。偏腎陰虛則見五心煩熱，低熱盜汗，口乾便結，舌淡紅少苔，脈細數無力。偏腎陽虛者形寒肢冷，面浮肢終，夜尿頻繁，納呆腹脹，大便溏軟，舌淡胖，苔薄白，脈沉。氣虛不能行血，血虛脈道不充，血流不暢為瘀，陰虛火旺，熱傷血絡迫血妄行，溢出脈外，留體為瘀，或陽虛內寒，血凝不行致「血瘀」形成。症見面色晦暗，口唇色暗，粘膜瘀斑，腹部包塊，或痰核瘰癧，舌質淡暗、瘀斑，苔白膩，脈沉澀。氣陰兩虛，虛熱內生可致「發熱」症状，風熱毒邪乘虛而入又可形成熱毒熾盛或邪毒內攻的高熱症状。氣虛無力統血，陽虛無力固攝或陰虛火旺，熱迫血妄行均可導致「出血」症状。MDS的發病過程是由虛到實夾雜，實又加重虛損的動態病理變化過程。
骨髓增生異常症候群宜吃補血食物
l）烏骨雞肉：烏骨雞肉為雉科動物烏骨雞的肉，即烏雞肉。烏雞肉味甘，性平，具有補血益陰，退熱除煩的功效。適用於虛勞骨蒸、贏弱盜汗，身倦食少，消渴咽干、五心煩熱及肌肉消瘦等陰虧血少、內熱郁生之證。烏雞入血調經，是婦科良藥。可專治婦女虛勞所致的月經不調、腰膝酸軟等疾病。
2）龍眼肉：龍眼為無患子科植物。龍眼的成熟果肉，即桂圓肉。龍眼肉性味甘平，無毒，自古被視為滋補佳品。具有補益心脾、養血安神的功效。龍眼肉補益心脾之效適用於心脾二虛所致的食少體倦、頭暈目眩、身體虛弱等諸證。養血安神之功適用於心慌忡怔、夜寐不安、腦力衰退及健忘失眠等。
3）桑塔：桑棋有烏、白兩種，以黑紫色者入藥為佳。具有補肝益腎、滋陰養血之功效。桑塔適用於陰虧血水、眩暈耳鳴、津液缺乏、鬚髮早白、神經衰弱及消渴便秘等證。桑植在應用時常與黑芝麻配伍，兩藥功效相似，合用對烏髮美顏效果尤佳。
4）紅糖：紅糖是禾本科植物甘蔗莖之汁，經煉製而成的赤色結晶體。紅糖味甘，具有養血活血，補中暖胃的功效。適用於婦女產後惡露不盡、口乾嘔穢、月經不調及宮寒痛經等證。
5）黑木耳：黑木耳是生長在朽木上的一種食用真菌，具有較高的營養價值。黑木耳性味甘平，具有益氣不飢、潤肺補腦、輕身強志及和血養榮的功能，適用於痔瘡出血、高血壓、腦血管硬化及便秘等。
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