抗-HCVAg陽性

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抗-HCVAg陽性是確診非冷球蛋白血症性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病的症状之一。

C型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一單鏈 RNA 病毒，首先發現於1989年，現估計全球約有100×106感染者，主要經血製品傳播及使用靜脈毒品傳播。近10年對 HCV感染與腎小球疾患間的關係認識逐漸增多，現認為HCV相關的腎損害主要包括：冷球蛋白血症性膜增生性腎小球腎炎(cryoglobulinemic MPGN)，非冷球蛋白血症性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病(membranous nephropathy，MN)。臨床上確診應具備：1.有蛋白尿或血尿;2.血清 C肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性;3.冷球蛋白和免疫複合物存在，有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體;4.腎活檢示嚴重單核細胞浸潤及大量腎小球免疫複合物沉積。

抗-HCVAg陽性的原因

(一)發病原因

HCV與冷球蛋白血症的相關聯繫最早報導於1990年，最近研究發現95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的證據，包括：血清中存在循環抗HCV抗體，冷沉澱物內含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉澱物中存在HCV-RNA。與HCV相關的冷球蛋白血症性 MPGN於1994年首先報導，後用針對特異性HCV抗原的單株抗體在冷球蛋白症性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例於腎小球毛細血管壁及系膜區測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血症性MPGN患者沒有檢測到HCV 抗原。現認為HCV的冷球蛋白血症性MPGN為HCV免疫複合物介導所致，HCV抗原抗體免疫複合物沉積於內皮下及系膜，激活補體而繼發細胞增殖及炎症細胞浸潤。但HCV抗原是否獨立於冷球蛋白而介導腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血症性膜增生性腎小球腎炎冷球蛋白血症指血清中存在4℃時呈可逆性沉澱的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發於多發性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見於炎症和自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡等。約50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者發生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者則少有發生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生腎小球腎炎非冷球蛋白血症性MPGN病理、臨床經過與冷球蛋白血症性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血症性MPGN發病機制上的作用則尚有爭論。

3.膜性腎病少數HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現為腎病症候群，血清補體多正常，冷球蛋白及類風濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關性蛋白。

(二)發病機制

HCV與冷球蛋白血症的相關聯繫最早報導於1990年，最近研究發現95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的證據，包括：血清中存在循環抗HCV抗體，冷沉澱物內含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉澱物中存在HCV-RNA。與HCV相關的冷球蛋白血症性 MPGN於1994年首先報導，後用針對特異性HCV抗原的單株抗體在冷球蛋白症性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例於腎小球毛細血管壁及系膜區測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血症性MPGN患者沒有檢測到HCV 抗原。現認為HCV的冷球蛋白血症性MPGN為HCV免疫複合物介導所致，HCV抗原抗體免疫複合物沉積於內皮下及系膜，激活補體而繼發細胞增殖及炎症細胞浸潤。但HCV抗原是否獨立於冷球蛋白而介導腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血症性膜增生性腎小球腎炎冷球蛋白血症指血清中存在4℃時呈可逆性沉澱的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發於多發性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見於炎症和自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡等。約 50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者發生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者則少有發生。

2.非冷球蛋白血症性膜增生腎小球腎炎非冷球蛋白血症性MPGN病理、臨床經過與冷球蛋白血症性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血症性MPGN發病機制上的作用則尚有爭論。

3.膜性腎病少數HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現為腎病症候群，血清補體多正常，冷球蛋白及類風濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關性蛋白。

抗-HCVAg陽性的診斷

1.C型肝炎的臨床表現本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血製品引起的C型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。臨床表現一般較B型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項ALT升高，長期持續不降或反覆波動，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續時間較短。但也有病情較重，臨床難與B型肝炎區別。

C型肝炎病毒感染較B型肝炎病毒感染更易慢性化。據觀察40%～50%發展成為慢性肝炎，25%發展成為肝硬化，余為自限性經過。急性丙型肝炎發展成慢性者多為無黃疸型，ALT長期波動不降，血清抗-HCV持續高滴度陽性。因此，臨床上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般C型肝炎臨床表現較輕，但亦可見重型肝炎的發生。HCV致重型肝炎中又以慢性B型肝炎合併HCV感染者居多。

2.HCV冷球蛋白血症性腎炎的表現冷球蛋白血症為系統性血管炎病變，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多種非特異性臨床表現，如紫癜、關節痛、周圍神經病變、低補體血症等。腎臟表現包括：血尿、蛋白尿(多在腎病症候群範圍內)、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全，約25%患者腎病症候群為最初表現。常有輕度轉氨酶升高，一些患者轉氨酶正常，而且可無急性肝炎病史。

C型肝炎的血清學檢查僅在最近才漸完善，但是C型肝炎與冷球蛋白血症腎小球腎炎有關。除自身免疫性活動性肝炎外，冷球蛋白和循環免疫複合物可在各種急性、慢性肝臟疾病中出現，除常見的紫癜、虛弱、關節痛、肝炎、腎炎、以及血管炎可出現在混合型冷球蛋白血症中之外，C肝抗原血症也是常見的。在混合型冷球蛋白血症中，腎損患者血清C肝病毒 RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性，冷沉澱物陽性。冷沉澱物包括HCV-RNA病毒核心抗原和 IgG抗HCV抗體，然而，HCV-RNA並未定位免疫沉積在腎小球。一名39歲C型肝炎抗體陽性的婦女，有濫用藥物史，表現為虛弱、紫癜、關節痛、顏面及雙下肢水腫，此病員有腎性蛋白尿，腎功能喪失，混合性冷球蛋白血症。因而，本病臨床表現並無特異性。

目前對與C型肝炎相關的腎炎尚無統一診斷標準。該病的診斷，除符合C型肝炎的診斷外，在臨床上確診應具備以下四條：

1.有蛋白尿或血尿。

2.血清C肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性。

3.肯定有冷球蛋白和免疫複合物存在，即冷沉澱物陽性，在冷沉澱物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體。

4.腎活檢示嚴重單核細胞浸潤及大量腎小球免疫複合物沉積，因HCV-RNA免疫沉積物不一定定位沉積在腎小球，故腎活檢也可呈陰性。腎活檢證實為腎小球腎炎，並可除外其他繼發性腎小球疾病。

鑒於我國為肝病高流行區，且HBV與HCV常重疊感染。由於HCV與HBV有相似的傳播途徑，因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的，但更多見的是在HBV持續性感染的基礎上又感染了HCV。為避免漏診，在腎小球腎炎病人中，應常規做HBV與HCV兩種抗原的檢查。

1.尿液檢查可出現血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。且多為腎病症候群範圍內蛋白尿。急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現前尿膽紅素及尿膽原可陽性。

2.血液檢查白細胞總數正常或稍低，分類計數中性粒細胞可減少，淋巴細胞相對增多。伴腎功能不全時，可見尿素氮、肌酐升高及低補體血症。

3.肝功能試驗對有急性肝炎症状者可進行以下檢查：

(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐天升高，多在1～2周內達高峰。

(2)血清酶測定：血清丙氨酸轉氨酶(ALT)在黃疸出現之前開始上升，在病極期達峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反覆波動，重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降，稱為「酶疸分離」，這是病情重篤之徵象。

穀草轉氨酶(AST)約4/5存在於細胞粒線體(ASTm)、1/5在細胞液(ASTs)中，粒線體損傷時，血清AST明顯升高，反映肝細胞病變的嚴重性。

在急性病毒性肝炎病例中ALT值高於AST值，慢性病毒性肝炎病變持續活動時ALT/AST比例接近1，肝硬化時AST增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時亦可升高，應注意鑒別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽鹼脂酶(ChE)、r谷氨醯轉肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶。血清鹼性磷酸酶(ALP) 在肝內外膽管梗阻、肝佔位性病變時可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高，可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病後，rGT增高表示病變仍活動，肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞，rGT合成減少，血rGT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗：低蛋白(A1b)血症是肝臟疾病的一個重要指標，低A1b血症和高球蛋白血症是診斷肝硬化的特徵性血清學指標。血清前A1b因其半衰期僅1.9天，故在肝實質損害時，變化更為敏感，下降幅度與肝細胞損害程度相一致，其變化機制與Alb相似。

①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動性)時可有短期低、中度升高，AFP的增高標誌肝細胞的再生活躍，在有廣泛肝細胞壞死的病人中，AFP增高可能預後較好。病人出現極高的血清AFP水平，以肝細胞性肝癌可能性最大。

②血氨測定：重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成為尿素排泄;肝硬化門一體側支循環良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原時間(Pt) 及活動度(PTA)：肝病時相關凝血因子合成減少，可引起Pt延長，Pt延長程度標誌著肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關凝血因子半壽期很短，如Ⅶ (4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預示預後不良。Pt延長也可見於先天性凝血因子缺陷者，瀰漫性血管內凝血時及維生素k缺乏者等情況，應注意鑒別。 (5)脂質代謝有關試驗：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低，有人認為TC<2.6mmol/L時預後甚差。血清三醯甘油 (TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高。

4.肝纖維化的血清學診斷慢性肝病時細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡，致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質成分、其降解產物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標誌物。

冷球蛋白血症性MPGN患者病理類似原發性Ⅰ型MPGN，但可見較密集的巨噬細胞浸潤，腎小球毛細血管腔內可見透明血栓，電鏡下見緻密沉積物呈指紋樣結構。少數患者病理可為原發性Ⅲ型MPGN樣改變。腎活檢見單核細胞浸潤及腎小球大量免疫複合物沉積。

抗-HCVAg陽性的鑒別診斷

HCV相關腎炎需與其他病因如B肝相關腎炎、冷球蛋白所致腎炎、自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡等相鑒別。

B肝腎炎：臨床上患者在發病前或發病時，肯定有B肝病毒感染或B型肝炎病史。B肝表面抗原、B肝e抗原或B肝核心抗體持續陽性或B肝脫氧核糖核酸曾多次陽性，伴或不伴轉氨酶升高，有血尿、水腫、高血壓等腎炎表現或表現為腎病症候群。症状不典型，常伴肝臟腫大，病情多變，起病時以腎炎表現為主，一段時間後又轉為以腎病表現為主，無一定規律可循。血清補體正常或降低，循環免疫複合物陽性，有的在腎小管內皮細胞中找見B肝病毒，腎穿刺活檢或免疫電鏡可協助確診。多數B肝腎炎病例病程遷延，藥物療效不佳，對糖皮質激素及細胞毒免疫抑制劑大都耐藥，以致發展為慢性腎功能不全。但本病有一定自限性，部分患者經護肝調理，在醫生的指導下自我療養和對症積極治療後，臨床症状可減輕，漸至消失，並有自愈傾向。B肝腎炎臨床上表現為腎病症候群或非蛋白尿，常伴鏡下血尿，也有以腎病症候群起病者。膜性腎炎很少有高血壓或腎功能不全;而膜增生性腎炎大約40%的人有高血壓，20%腎功能不全。患者多無明顯肝炎接觸史或肝炎臨床症状，其診斷依據有三個面：一、血清B型肝炎病毒抗原陽性;二、腎組織切片中找到B型肝炎病毒;三、患腎小球並可除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病。

冷球蛋白血症性腎炎：冷球蛋白血症MC常合併腎臟損害，腎臟受累，女性多見。Ⅱ型MC腎臟損害更常見。在個別伴有腎臟損害的Ⅲ型MC患者，腎小球損傷各不相同，是一種非特異性病變;而Ⅱ型MC存在IgMκ單克隆成份，造成的腎小球損害具有特徵性改變，稱之為「冷球蛋白血症性腎小球腎炎」。絕大多數Ⅱ型MC患者確立診斷時已50～60歲，因為許多患者在出現症状後10～20年才確診。許多患者在HCV感染後數年至數十年才發現腎臟病變。然而少數患者在起病初期即可出現腎臟和腎外症状和體征。腎臟病變的臨床表現差異很大，部分患者表現為蛋白尿，鏡下血尿和(或)高血壓，常伴有輕度腎功能減退。20%的患者表現為腎病症候群，另有20%～30%的患者在起病初期表現為急性腎炎症候群，伴鏡下血尿或肉眼血尿、蛋白尿和進行性腎功能減退。腎臟組織最常見的病理改變為瀰漫增生和滲出性腎炎，與膜增生性腎炎(MPGN)相類似。常伴有血管腔內血栓、腎小球內單核細胞浸潤、腎小球基底膜雙軌形成，以及小至中等大血管炎症性病變。少數重症患者可伴有系膜損害。

系統性紅斑狼瘡 SLE：是一種全身性疾病，皮膚、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、腎、腦、眼、鼻、耳、牙齒、頭髮均可出現病變。如：發熱、乏力、食慾減退、全身不適、關節腫痛、肌肉酸痛、體重減輕、脫髮、面部紅斑、指端紅疹、手足遇涼後變白或變紫、反覆口腔潰瘍、淺表淋巴結腫大、經期出血不止、皮膚紫癜、貧血、白細胞、血小板數下降、頭痛、幻覺、幻聽、木僵狀態、頑固性腹瀉、嘔吐、黃疸、心悸氣短、不能平臥、出現胸水、心包積液等。目前通常採用美國風濕病學會1982年修訂的分類標準： 1、面部蝶形紅斑 ;2、盤形紅斑 ;3、日光過敏 ;4、口腔或鼻咽部潰瘍 ;5、非侵蝕性關節炎 ;6、漿膜炎 ;7、腎臟損害 ;8、神經病變：癲癇發作或精神病 ;9、血液異常：溶血性貧血、白細胞減少、淋巴細胞減少或血小板減少;10、免疫學異常：狼瘡細胞陽性、抗ds-DNA 抗體陽性、抗SM抗體陽性、或持續6個月的抗梅毒血清試驗假陽性;11、抗核抗體陽性。臨床上，在排除其他病症的前提下，如果具有上述11項標準中的4項或4項以上表現，均可診斷為SLE。

1.C型肝炎的臨床表現本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血製品引起的C型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。臨床表現一般較B型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項ALT升高，長期持續不降或反覆波動，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續時間較短。但也有病情較重，臨床難與B型肝炎區別。

C型肝炎病毒感染較B型肝炎病毒感染更易慢性化。據觀察40%～50%發展成為慢性肝炎，25%發展成為肝硬化，余為自限性經過。急性C型肝炎發展成慢性者多為無黃疸型，ALT長期波動不降，血清抗-HCV持續高滴度陽性。因此，臨床上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般C型肝炎臨床表現較輕，但亦可見重型肝炎的發生。HCV致重型肝炎中又以慢性B型肝炎合併HCV感染者居多。