老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤
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非霍奇金病(Non-Hodgkin』s lymphoma)是一組異質性惡性腫瘤，以惡性B淋巴細胞或T淋巴細胞克隆性增殖為特徵。通常起源於淋巴結，也可起源於身體的任何器官。非霍奇金病以往稱作網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤。
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老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的病因
(一)發病原因
非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、細菌、放射線以及某些化學物質等多種因素。已知EB病毒與高發區Burkitt淋巴瘤發病有關，病變組織中98%可檢出EB病毒基因組。體外實驗表明EB病毒是潛在致癌病毒，促使B細胞永生化，是Burkitt淋巴瘤發病的起始事件，經瘧疾感染或其他免疫因子刺激使永生化B細胞增殖，發生染色體易位。導致c-myc基因激活和惡性轉化。鼻型結外T/NK細胞淋巴瘤也與EB病毒有關，95%病變組織中存在EBV編碼小分子RNA。已知日本南部及加勒比海灣地區高發的成人T細胞淋巴瘤/白血病與人類親T細胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染密切相關，已從患者腫瘤組織中分離出該病毒。胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是由幽門螺桿菌感染的反應性病變起始而引起的惡性變，臨床觀察應用抗螺旋桿菌治療(消除抗原刺激)淋巴瘤病變可消失。
機體的免疫功能障礙與非霍奇金淋巴瘤發病有關，愛滋病，某些遺傳性、獲得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病，如共濟失調-毛細血管擴張症、聯合免疫缺損症候群、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、舍格倫症候群(Sjögrens syndrome)、低γ球蛋白血症以及長期接受免疫抑制劑治療(如器官移植等疾病)所致免疫功能異常均為非霍奇金淋巴瘤發病的高危因素。
核爆炸及核反應爐意外的倖存者、接受放療和化療的腫瘤患者發病危險增加。長期服用苯妥英鈉可引起淋巴組織增生，其中部分患者可能發生非霍奇金淋巴瘤。
(二)發病機制
非霍奇金淋巴瘤病理組織學特點：
(1)病變部位正常淋巴組織結構全部或部分破壞。
(2)呈現大量單一異型淋巴細胞。
(4)出現較多病理分裂象。
2.病理組織學分類 非霍奇金淋巴瘤的病理學分類經歷了一系列演變。20世紀60年代廣泛採用Rappaport提出的單純形態學分類。70年代隨免疫學的發展和單株抗體技術的應用，出現了區分B淋巴細胞和T淋巴細胞來源的Lukes-Collins及Keil等免疫學分類。80年代為便於國際學術交流制定了工作分類(working formulation)。基於近10餘年來非霍奇金淋巴瘤免疫學、細胞遺傳學和臨床研究取得的巨大進展提出了「修改的歐洲-美洲淋巴組織腫瘤分類(REAL分類)」(1994)，在此基礎上由世界衛生組織邀請有關專家制定了「造血和淋巴組織腫瘤的世界衛生組織分類(WHO分類)」(1997)。WHO分類的特點是強調根據非霍奇金淋巴瘤病理組織學、免疫學表型、細胞遺傳學和臨床表現、病程、原發部位諸特徵將非霍奇金淋巴瘤界定為不同的疾病類型(entity)。新分類雖然類型繁多，但進一步闡明了非霍奇金淋巴瘤各疾病類型間的不同生物學和臨床特點，使診斷和治療可能區別對待，更具有針對性、更趨合理化、個體化，以提高療效、改善預後。目前我國正在推廣應用「WHO分類」。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的症状
1.淋巴結腫大 淋巴結腫大是本病最常見的表現。60%～70%的患者因淋巴結腫大就診，淋巴結常呈無痛性、進行性腫大及「橡皮樣」感，常見頸部、腋窩、腹股溝部、腹部及縱隔淋巴結腫大。腫大淋巴結可壓迫臨近的淋巴管、血管、氣管等引起肢體水腫、上腔靜脈壓迫症候群等。
2.淋巴結外病變的表現 約1/3非霍奇金淋巴瘤原發於淋巴結外器官的淋巴組織。原發胃腸道淋巴瘤是最常見的結外淋巴瘤，約佔結外淋巴瘤的1/3，常表現腹痛、嘔吐、腹瀉、胃腸道出血、梗阻和穿孔等。原發呼吸道淋巴瘤可表現胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困難。原發咽淋巴環淋巴瘤可有鼻塞、血涕、耳鳴、聽力減退，咽部不適、潰瘍、扁桃體腫大等。原發中樞神經系統淋巴瘤表現頭痛、嘔吐、麻痹和意識障礙。淋巴瘤累及骨骼則骨痛、活動受限或病理性骨折。淋巴瘤累及骨髓可有貧血、出血。皮膚病變可表現皮膚斑丘疹、腫塊、潰瘍等。總之，非霍奇金淋巴瘤可原發或轉移至全身任何器官導致出現相應器官受累的症状、體征，使臨床表現多種多樣、變化多端。
3.全身症状 初診10%～20%患者出現如發熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢等全身症状。
4.臨床分期 目前分期採用Ann Arbor/Cotswords分期系統(參閱霍奇金淋巴瘤分期部分)。通過全面的分期檢查可以準確地了解腫瘤的病變侵犯範圍及患者的機體狀況，從而制定合理的最佳治療方案。
5.播散方式 本病的淋巴轉移常呈「跳躍式」不規則轉移，並且常早期發生血行播散。因此非霍奇金淋巴瘤多認為是全身性疾病。
非霍奇金淋巴瘤臨床表現多種多樣應提高對本病的警覺，對原因不明的進行性淋巴結腫大、胸腔或腹部腫塊、不明原因發熱(特別是伴有腫塊)應想到本病，進行活體組織檢查。
活體組織病理學檢查是非霍奇金淋巴瘤鑒別診斷及確診的主要依據，必不可少。與造血系統腫瘤鑒別還需進行骨髓細胞學檢查。目前本病的病理學診斷已發展為在傳統的形態學基礎上結合免疫學標誌、細胞遺傳學及基因標誌的多指標綜合診斷，從而提高診斷的正確率。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的診斷
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的檢查化驗
1.血液學檢查 早期患者血象多正常，若繼發自身免疫性溶血或腫瘤累及骨髓可發生貧血、血小板減少及出血。9%～16%的患者可出現白血病轉化，常見於瀰漫型小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤及瀰漫型大細胞淋巴瘤等。
2.生化檢查 可有血沉、血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白及鹼性磷酸酶升高，單克隆或多克隆免疫球蛋白升高，以上改變常可作為腫瘤負荷及病情檢測指標。
3.免疫學表型檢測 組織切片免疫組化染色方法或流式細胞術應用單株抗體進行免疫學表型檢測，可用於NHL的鑒別診斷、診斷和分型。常用的單株抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用於鑒定其白細胞來源，陽性率70%～80%;CD19、CD20、CD22、CD45RA、CD5、CD10、CD23、免疫球蛋白輕鏈κ及λ等用於鑒定B淋巴細胞表型，陽性率約90%;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4、CD8等鑒定T淋巴細胞表型，陽性率約90%;CD34及TdT常見於淋巴母細胞淋巴瘤表型。CD30和CD56分別用於識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤。
4.細胞遺傳學 細胞遺傳學研究表明90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常，常見為染色體易位、部分缺失和擴增等。非霍奇金淋巴瘤的不同類型多有各自的分子細胞遺傳學特徵。
非霍奇金淋巴瘤是發生於單一親本細胞的單克隆惡性增殖，瘤細胞的基因重排高度一致。而正常淋巴組織和良性淋巴組織增生性疾病呈多克隆性，因此可作為非霍奇金淋巴瘤的基因標誌。IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標誌，TCRγ或TCRβ基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標誌，陽性率均可達70%～80%。細胞遺傳學及基因標誌可用於非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及評估預後。應用PCR技術檢測單克隆性基因重排具有高度敏感性，臨床可用於腫瘤微小病灶的檢測。
2.放射線檢查 所有病人都應拍X線胸部正側位片，如胸片發現異常或可疑應進一步做電子計算機斷層掃描(CT)。對於腹部或盆腔腫塊應做腹部CT。放射性核素67Ga掃描對於評估治療反應很有用。磁共振(MRI)可確定其他部位的異常發現。
淋巴瘤累及Waldeyer環常與胃腸道淋巴瘤有關，同樣胃腸道淋巴瘤也常累及Waldeyer環。對於有Waldeyer環累及的病人以及有消化道症状和體征者均應做消化道鋇餐造影。
3.超聲波檢查 B超能協助確定肝脾腫大，也能發現肝脾組織中的腫瘤性結節，但無法發現瀰漫性浸潤。B超可以幫助發現後腹膜、腹主動脈旁的腫大淋巴結。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的鑒別診斷
本病應注意與淋巴結結核(常見淋巴結腫大、發熱、盜汗)、病毒感染如傳染性單核細胞增多症(常表現發熱、淋巴結及肝脾腫大)、局部感染引起的淋巴結炎、淋巴結轉移癌、結節病、巨大淋巴結增生以及舍格倫症候群等鑒別;胃腸道淋巴瘤應注意與胃腸道癌鑒別;累及縱隔淋巴結應注意與肺癌及胸腺瘤鑒別;也需與急性及慢性白血病、惡性組織細胞增多症、霍奇金淋巴瘤等造血系統腫瘤鑒別。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的併發症
胃腸受累可並發腸梗阻、腸套疊、腦水腫、骨折、腎功能衰竭、高血壓、尿瀦留等。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的預防和治療方法
血液系統惡性疾病包括惡性淋巴瘤預防的主要措施應注意避免引起本病的發病因素。
1.預防病毒感染 如EB病毒、成人T淋巴細胞病毒、愛滋病毒等，在春秋季節防治感冒，加強自身防護，克服不良生活習慣。
2.去除環境因素 如避免接觸各種射線及一些放射性物質。避免接觸有關的毒性物質，如苯類、氯乙烯、橡膠、砷、汽油、有機溶劑塗料等。
3.防治自身免疫缺陷疾病 如各種器官移植後免疫功能低下狀態，自身免疫缺陷疾病，各種癌症化療後等。因移植物抗宿主病或免疫抑制劑均能激活病毒並促其誘導淋巴組織的增生作用。
4.保持樂觀、自信的健康心態，適當體育鍛煉，有助於機體免疫功能的穩定，及時清除外來因素的侵襲。
5.對危險人群或發現危險因素者，做到早期診斷、早期綜合治療。
對本病的治療應是全面的，除針對病因的治療外，還包括營養的補充，必要時作中心靜脈插管與胃腸外全營養，根據需要補充血液製品。合併症防治的成敗往往對疾病的預後有重大的影響，特別是免疫抑制階段機會感染的防治。在我國特別要注意結核、真菌感染、肝炎與巨細胞病毒感染等。
老年人非霍奇金惡性淋巴腫瘤的西醫治療
(一)治療
1.惰性(indolent)非霍奇金淋巴瘤的治療 惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、邊緣帶B細胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)、濾泡型淋巴瘤(follicular lymphomaⅠ、Ⅱ級)及蕈樣真菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程長，進展緩慢，中數生存期6～7年。
惰性淋巴瘤早期(Ⅰ、Ⅱ期)很少見，不超過10%，且主要為濾泡型。治療目前多推薦區域照射，即照射受累淋巴結區及其兩側各一鄰近未受累淋巴結區。照射劑量30～40Gy。放療的5～10年無病生存率約60%。聯合化療也可達到相近療效。
晚期病例因病情進展緩慢，可長期無症状，生活質量良好。目前多主張密切觀察暫時不治療，以避免長期反覆化療引起耐藥性及過度治療的併發症。待病情惡化時(如出現消瘦，低熱，淋巴結、肝、脾進行性腫大或器官壓迫，貧血，外周血淋巴細胞明顯增高等表現)開始化療。化療常採用單一藥物化療如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)4～6mg/d或環磷醯胺(Cyclophosphamide)100～200mg/d，口服，連服2～3周，間歇應用，可聯合服用潑尼松。亦可應用COP、COPP或CHOP聯合化療方案。以上治療的完全緩解率30%～60%。近年有報導主張一旦診斷即給予強烈聯合化療，可取得較高的完全緩解率，但5年生存率與單一藥物治療組相近均約75%，無顯著性差異。晚期患者治療過程中常反覆發作，目前尚難以治癒。
新藥氟達拉濱(Fludarabine)治療複發病例有效率40%～50%。干擾素配合化療可鞏固延長療效。新近應用CD20單株抗體治療瘤細胞CD20陽性的患者，尤適用於濾泡型淋巴瘤，有效率40%～50%。
2.侵襲性(aggressive)非霍奇金淋巴瘤的治療 侵襲性淋巴瘤包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤(Ⅲ級)、套細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(特指的和非特指的亞型)及間變性大細胞淋巴瘤。此類淋巴瘤病情進展較快，迅速經淋巴路及血行播散，自然病程短，不治療多於1、2年內死亡。經化療及放療約40%可能長期存活。
由於侵襲性淋巴瘤的上述生物學特點，治療以積極的多藥聯合化療為主，可配合局部放療(如巨大腫塊、腦病變等)。近20餘年來出現了多個聯合化療方案，經多中心隨機比較研究表明各方案的完全緩解率(44%～56%)和3年生存率(50%～54%)均無顯著性差異，但CHOP方案的嚴重不良反應較少。迄今CHOP方案是國際公認的治療侵襲性淋巴瘤的金標準化療方案。化療應力爭達到完全緩解，其後給予2～3個周期的鞏固化療，總共需6～9周期。巨大腫塊或殘存病灶可加局部病灶野放療。
國際非霍奇金淋巴瘤預後指數分組有助於指導選擇治療方案及評估預後。高危病例可選擇強化的聯合化療。
初治不能達到完全緩解的難治病例和複發病例給予挽救聯合化療(salvage treatment)，常用藥物有異環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷及順鉑等。完全緩解率僅20%～30%，且緩解期短。
難治及複發病例特別是化療尚敏感者可進行大劑量化療/放療聯合自體造血幹細胞移植。化療敏感者療效較好，長期無病生存率30%～40%。
3.高侵襲性(high aggressive)淋巴瘤
(1)Burkitt淋巴：瘤呈高度侵襲性，多見於兒童，發病呈地方性(非洲)及散發性。多原發淋巴結外部位如頜面部及腹部，易播散至骨髓及中樞神經系統。治療應給予短期積極的強化聯合化療，近年應用包括較大劑量環磷醯胺、甲氨蝶呤或阿糖胞苷以及聯合阿黴素、長春新鹼、依託泊苷及潑尼松等組成聯合化療方案，並予中樞神經系統預防治療，療效顯著提高，2年無病生存率50%～70%。
(2)淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)：多來自T淋巴細胞，僅10%～20%來自B細胞或裸細胞。呈高度侵襲性、進展迅猛，常累及縱隔、中樞神經系統、骨髓，並常轉化為白血病。新近認為淋巴母細胞淋巴瘤與急性淋巴母細胞白血病為同一疾病的不同臨床表現。治療採用高危急性淋巴母細胞白血病的治療策略，給予積極的誘導化療(常用蒽環類藥、環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松、門冬醯胺酶、阿糖胞苷等)及中樞神經系統預防治療(如鞘內注射甲氨蝶呤或全身應用大劑量甲氨蝶呤聯合亞葉酸鈣解救)。完全緩解後給予鞏固化療。並應用甲氨蝶呤、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、長春新鹼、潑尼松等藥進行維持治療，總療程2～3年。成人的5年生存率30%～40%，新近應用新的強化化療方案療效明顯提高。高危患者可進行大劑量化療/放療聯合自體或異體造血幹細胞移植。
綜上所述，目前非霍奇金淋巴瘤的治療趨向根據淋巴瘤的疾病類型(entity)結合國際非霍奇金淋巴瘤預後指數制定合理的個體化治療方案，以提高療效、改善預後。
4.特殊類型的非霍奇金淋巴瘤的生物學特徵與治療
(1)套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)：
臨床表現：男性及老年多見.就診時多呈播散性病變(80%為Ⅲ、Ⅳ期)，呈侵襲性病程。
形態學：小～中等大細胞，核不規則形、核仁不明顯.常為瀰漫型，相應細胞來源於淋巴濾泡的套細胞。
免疫表型：CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)、sIgM(+)、sIgD(+)。
分子細胞遺傳學：t(11;14)，IgH基因重排(+)，bcl-1基因(+)，細胞周期蛋白D1過度表達。
治療宜應用含蒽環類藥物的聯合化療，CR率約30%，療效不佳，5年生存率約10%。
(2)胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)：呈惰性病程，病情進展緩慢，就診時多為Ⅰ、Ⅱ期。瘤細胞來源於黏膜相關淋巴組織的邊緣帶B細胞，可轉化為大細胞淋巴瘤。臨床表現與潰瘍病、胃癌相似，應注意鑒別。胃鏡胃黏膜活體組織病理檢查是主要診斷方法。
細胞形態學：小或中等大細胞，瀰漫型，具有特徵性淋巴上皮病變。
免疫表型：sIg(+)但IgD(-)，CD20、CD19、CD22等(+)，CD5、CD10、CD23(-)。
分子細胞遺傳學：3三體、t(11;18)、IgH基因重排(+)。
近年認為胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發病與幽門螺桿菌感染引起自身免疫紊亂有關，瘤細胞為抗原(幽門螺桿菌)依賴性生長。
最近報導胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤早期患者首選根治性抗幽門螺桿菌治療，持續完全緩解率可達70%～80%，遠期療效尚需長期隨診觀察。抗幽門螺桿菌治療療效不佳的早期患者可應用局部放療或化療，較晚期宜採用化療。手術治療用於胃穿孔及嚴重出血併發症。上述治療長期生存率為80%左右。
(3)瀰漫型大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)：
臨床表現：不同年齡均可發病，多見於中年，常累及淋巴結、脾、胸腺，40%累及結外：如胃腸道、中樞神經系統、骨、軟組織等。侵襲性病程。
形態學：大細胞，瀰漫型。
亞型：原發縱隔大B細胞淋巴瘤;血管內大B細胞淋巴瘤;原發滲出性淋巴瘤。
免疫表型：sIg(+/-)，CD20、CD19、CD22等(+)，CD45(+/-)，CD5(-/+)，bcl-6蛋白(+)，bcl-2蛋白(+/-)。
分子細胞遺傳學：IgH基因重排(+)。
治療採用CHOP等聯合化療或配合局部放療，完全緩解率40%～60%，5年生存率約40%。
(4)間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)：T-/null細胞
臨床表現：系統型 多見於兒童和成人，可累及淋巴結及結外，侵襲性病程。
皮膚型 原發皮膚，可累及淋巴結及結外，多見於成人，侵襲性較低，預後好。
形態學：大細胞、分化差、核呈多形性、核仁明顯、瀰漫型。
免疫表型：CD30(+)、Pan T(CD3、CD2、CD5、CD7)(-/+)、EMA(上皮細胞膜抗原)(-/+)。
分子細胞遺傳學：部分患者存在t(2;5)(p23;q35)，TCR基因重排(+/-)。
治療應用CHOP類聯合化療，系統型的5年生存率70%;皮膚型5年生存率90%。
(二)預後
非霍奇金病預後主要與病理類型有關。低度非霍奇金病病程較長，但缺乏有效的根治方法，常呈慢性過程並伴多次複發，病程可長達5～10年。也可轉變為其他類型，對化療產生耐藥而致死亡。現代治療對於中度及高度非霍奇金病已取得明顯的療效，經有效治療生存期一般均可達到2年以上。
非霍奇金病預後不良的因素包括：①年齡>60歲;②臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期;③2個或2個以上的結外淋巴瘤;④全身情況差;⑤血清乳酸脫氫酶升高;⑥組織學類型屬中度或高度惡性;⑦有全身症状即B症状;⑧腫塊≥10cm;⑨T細胞表型;⑩增殖指數高;⑪非隨機性染色體異常。其中最重要的因素為組織學類型。低度惡性轉變為中、高度惡性的淋巴瘤比初發時即為中、高度惡性的淋巴瘤的預後差。
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