急診醫學/腎臟與藥物
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腎臟是機體的重要器官之一，其功能的變動將直接影響內環境的穩定。腎臟是排泄藥物的主要器官，腎功能的好壞直接影響藥物的療效和毒性，藥物也能直接作用於腎臟產生治療或毒性作用。
一、腎臟易受藥物損害的生理和解剖基礎
（一）腎臟血液供應量大 兩側腎的重量僅占體重的0.4％，但卻接受心輸出量的25％，若按每100g組織的每分鐘血流量計算，腎臟為300～400ml，而腦、肝、甲狀腺則分別為70、100、150ml。由於腎臟血流量大，因而大量藥物（和蛋白結合的、或未結合的）以及其衍生物，都隨血流進入腎臟，因而易產生對腎臟的毒性作用。
（二）腎臟毛細血管內皮細胞的表面積大 兩側腎小球毛細血管的總面積約1.5m2，能直接接觸血流中藥物成分，易產生腎毒性。如藥物成分與蛋白結合，形成抗原或半抗原，發生抗原抗體複合物反應，產生基底膜的免疫損害。
（三）腎小管有較高的代謝率 藥物通過腎小管分泌或重吸收等過程，有可能集中在腎小管上皮細胞表面或細胞內發生毒性作用。
（四）腎臟逆流倍增系統 使腎臟髓質和腎乳頭部位的藥物濃度升高，直接產生腎毒性。
二、藥物腎損害的主要機制
（一）直接腎毒害作用 藥物進入血循環後，高度脂溶性藥物易穿過細胞，易被腎小球濾過，具有大的分布容積；與蛋白結合率較高的藥物，常不易進入細胞，也不能被腎小球濾過，分布容積低。當腎功能發生障礙時，自由的、未結合的藥物成分增加，在腎內易於積集，障作用增加。這種毒性作用，包括細胞系統受損，DNA生物合成受抑制，細胞膜電位破壞，屏腎毒性喪失，這種損害通常與藥物劑量有關。
（二）免疫損害 藥物成分以半抗原形式與腎組織蛋白成分結合，引起抗體反應，產生腎損害。如甲氧苯青黴素鈉（Methicillin sod.）可使抗體產生抗腎小管基底膜（TBM）抗體，產生小管間質性炎症；碳氫化合物可引起抗基底膜抗體，產生典型的Good－Pasture症候群。這種損害一般與劑量無關。
（三）降低腎血流量 如非類固醇抗炎藥物（NSAID），能抑制腎臟前列腺素合成，從而降低腎血流量，影響腎功能。
（四）機械性損害 難溶解的藥物結晶，沉著在腎小管，引起腎損害。
三、藥物的腎臟排泄
進入機體的藥物，通過生物轉化和排泄方式，而被機體清除，排泄藥物的主要器官是腎臟，有些藥物不經任何代謝變化以原形從腎臟排泄，如地高辛、巴比妥、苯丙胺、美加明、氯噻嗪、多粘菌素B及E、氨基糖甙類、青黴素、氨苄青黴素、羥苄青黴素，頭孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可黴素、四環素、磺胺類等。藥物的腎臟排泄過程包括腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收等環節。
（一）腎小球濾過 大多數藥物都屬於小分子物質，它們經血流到達腎臟後，可以自由通過腎小球濾過；有的藥物與蛋白結合，則不能經腎小球濾過。因此，藥物的血漿蛋白結合率，與腎小球濾過率有密切關係。腎臟病患者，藥物清除率的變化大致與內生肌酐清除率的變化相一致。用肌酐清除率作為腎功能指標，從而判斷藥物從腎臟清除的狀況。但若兼有腎小管排泄和重吸收的藥物，以肌酐清除率來調整藥量則有一定的缺陷，如氨基糖甙類藥物。有的藥物能擴張腎血管，增加腎血流量，提高腎小球濾過率（GFR）促進藥物的排泄，如多巴胺。
（二）腎小管排泌 腎小管排泌功能指的是腎小管能將化學物質（包括某些藥類），由血流轉運入腎小管腔，是一種主動轉運過程。在近端小管，存在著兩種轉運機制：①轉運有機陰離子（某些弱有機酸）；②轉運陽離子（某些弱有機鹼）。能經腎小管主動排泌的藥物如下：①酸性藥物：對氨基馬尿酸、水楊酸、丙磺舒、保太松、消炎痛、青黴素、磺胺類、氯噻嗪、氨苯碸、氯磺丙脲等；②鹼性藥物：膽鹼、組胺、美加明、普魯卡因、普魯卡因醯胺、阿的平等。
如兩種藥物合用，通過同一轉運機制從腎小管排泄，則它們在轉運系統上發生競爭，從而干擾藥物的排泄。如青黴素，主要以原形從腎臟排泄，其中90％通過腎小管排泌，僅10％由腎小球濾過，丙磺舒參與此種主動排泌機制，與載體形成較穩定的複合物，阻礙了青黴素的排泌，使青黴素血藥濃度提高，有效濃度維持時間延長，治療效果提高。雙氫克尿塞、速尿及利尿酸等都能阻礙尿酸的排泄，引起高尿酸血症。速尿與大劑量水楊酸鹽合用，由於後者的排泌被抑制，可產生蓄積中毒。
（三）腎小管重吸收 正常情況下，原尿中的鹽和水約有60％～80％在近端曲管被重吸收，使該處原尿中的藥物濃度比血漿中高出2.5～5倍，因而形成一種由腎小管向血漿被動擴散重吸收的驅動力量。脂溶性高者，易透過生物膜，易通過簡單的擴散方式由腎小管重吸收，而血漿中血藥濃度維持時間延長。脂溶性低者，則難於被腎小管重吸收，因此排泄增加，血漿中藥濃度維持時間縮短。
在腎小管中，藥物以兩種形式存在，解離型——脂溶性低，非解離型——脂溶性高。藥物的解離度取決於所處環境的pH值，酸性藥物在酸性環境中的解離度小，脂溶性較高，易於被動擴散重吸收，排泄慢，維持作用時間長。
藥物從腎臟排泄的過程相當複雜，許多因素影響藥物的腎臟排泄率。藥物分子量大小，決定它通過細胞膜孔的能力；藥物極性高低和解離常數大小以及內環境pH值等因素，決定藥物擴散，通過膜的能力和數量；腎血流量及藥物的血漿蛋白結合率大小，影響它的腎小球濾過數量和清除速度。尿流速度的快慢，將對藥物在腎小管的被動擴散過程產生影響。
四、藥物的腎臟損害
（一）尿路梗阻 某些藥物可在尿中形成結晶，從腎小管至膀胱、尿道形成結晶沉澱，產生刺激和阻塞現象，出現血尿、尿痛及尿閉等症状，常見者為磺胺類藥物。X線造影劑可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉澱，形成管型，造成腎小管阻塞，過量的巴比妥類、乙醇等均可產生肌紅蛋白尿，形成管型，阻塞腎小管，導致急性腎功能衰竭。
（二）腎間質和腎小管損害 ①青黴素類、速尿和噻嗪類利尿藥、安替比林、苯印二酮等，可損害腎間質，引起急性間質性腎炎；②重金屬（汞劑、硫酸銅、硼酸）、二性黴素B、氨基糖甙類抗生素，可引起急性腎小管壞死，導致急性腎功能衰竭；③大量高滲葡萄糖、甘露醇、低分子右旋糖酐，從腎小球濾過後，使近曲小管細胞產生腫脹，形成空泡，導致急性腎功能衰竭。
（三）血管損害 ①腎血流量減少：如二性黴素，可直接收縮腎血管，減少腎血流量，使腎功能下降；②腎小球炎：某些藥物過敏，引起血清病，使抗原抗體複合物沉著於毛細血管內皮細胞表面，不能被腎小球濾過，固定於腎小球基底膜上，在補體參與下，引起免疫性炎症反應，如青黴素、雙氫克尿塞引起皮膚過敏性脈管炎的同時，常伴有腎損害，臨床上出現持續性血尿。
（四）血管閉塞與血栓 如麥角新鹼，可引起小動脈和腎小球毛細血管閉塞，造成腎功能衰竭。
（五）狼瘡症候群 肼苯噠嗪、奎尼丁、普魯卡因醯胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼瘡症候群，除皮疹、關節痛、發燒、血沉快、貧血、血細胞減少外，有時可發生急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。停藥後可以恢復腎功能。
五、腎功能不全時藥物的應用
腎功能不全時藥物的應用遵循以下原則。①使用的藥物應避免對腎臟發生毒性，進一步損害腎功能。②一些主要由腎臟排泄的藥物，因腎功能不全，排泄減慢，容易產生蓄積中毒，故需調整劑量。
一般根據藥物血漿半減期（t1/2）和病人肌酐清除率，決定用藥劑量和方法。
1．藥物血漿半減期（t1/2）藥物血漿半減期是指藥物進入體內（一次投藥後）血漿中藥物濃度下降一半所需時間。一次給藥後，一般經7個半減期，血漿中存在的藥物不到1％，即可認為基本清除。持續恆定給藥，或以一個半減期間隔重複給藥，一般經4～5個半減期，血藥濃度可達最高峰，而且穩定在一定水平，起到治療作用。
2．內生肌酐清除率（Ccr）血中肌酐主要由腎小球濾過清除（腎小管基本不重吸收也不分泌肌酐）。腎功能不全時，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內蓄積，血肌酐水平升高。血肌酐含量與腎小球濾過功能呈反比關係，肌酐清除率與腎小球濾過率呈正比關係。一般按血肌酐為1mg％，肌酐清除率則為100ml/min，當血清肌酐上升2mg％時，肌酐清除率則為50ml/min。腎功能不全時，一般根據藥物血漿中半減期和病人肌酐清除率的改變，決定用藥劑量和用藥方法。
3．腎臟病患者 常伴有低蛋白血症，藥物與蛋白質結合率（分量）相應減少，藥物游離部分增多，使藥物從腎臟排泄的濃度增高，毒性加大。同時藥物與蛋白結合率也影響透析清除效果（如急性藥物中毒）；與血清蛋白結合高的藥物，一般透析效果差，透析時間相應延長。
4．老年人的腎功能 隨著年齡的增長，腎臟重量減輕，腎實質減少，腎單位數量和體積亦減少，70歲老人比年輕成人減少2/3～1/2。腎小球和腎小管基膜增厚，纖維組織增多，內膜增厚和玻璃樣變，這些變化可發生40歲以後或更早些。平均腎小球濾過率，20歲時約為122ml/min，80歲以後僅為65ml/min左右。有作者測定21例無腎臟疾病、無高血壓的老年人腎臟肌酐清除率，平均為53ml/min，但他們的血肌酐均低於1.5mg％。因此老年人血肌酐不能做為衡量腎功能和用藥的指標。血清肌酐與體重之間的關係，也不適於老年人。老年人全身狀況與腎功能密切相關，有心血管病、糖尿病老人，常因某種附加因素如感染、情緒波動、過度勞累、不適當的應用抗生素，均可加重腎功能損害，導致腎功能衰竭。
5．肝功能不全 由於多數藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎衰時若伴有肝功能不全者，則更應減量。如腎功能衰竭時，青黴素在血漿中濃度升高，7％～10％在肝臟滅活後隨膽汁排泄，而不發生積蓄中毒。青黴素血清半減期在無尿伴肝功能不全時比無尿而肝功能正常者延長2～4倍。
六、常用藥物的腎毒性
（一）抗生素類 在治療劑量具有腎毒性的抗生素以二性黴素B及頭孢噻吩為最常見。其次為氨基甙類，多粘菌素及萬古黴素。較少產生腎毒性的抗生素為青黴素G、氨苄青黴素、頭孢噻啶、新青黴素Ⅰ、四環素、氯黴素、紅霉素、林可黴素、利福平、羧苄青黴素。大多數抗生素的腎毒性在停藥後可以消失。少數病人由於抗生素用量過大或未及時發現，可產生持久性腎損害（表49－1）。
| 藥物 | 血藥達峰 時間 （h） |
分布容積Vd | t1/2 半減期 （h） |
原藥 排 泄 （%） |
腎清除率 （ml/min） |
血漿蛋白 結合率 （%） |
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| 氨基 糖甙 和多 粘菌 素類 |
慶大黴素 | 0.5～1（肌注） | 0.28L/kg | 2 | 80～90 | 100* | 25～30 |
| 卡那黴素 | 1～2（肌注） | 0.19L/kg | 2.4 | 81 | 77 | 0～3 | |
| 新黴素 | 1（口服） | 3 | 30～50 | ||||
| 多粘菌素B | 4.4 | 60 | |||||
| 鏈黴素 | ～2（肌注） | 0.26L/kg | 2.4 | 41～87 | 30～70 | 34 | |
| 頭孢 菌素 類 |
頭孢菌素Ⅳ | （口服） | 0.23L/kg | 0.9 | 96 | 252 | 15 |
| 頭孢菌素Ⅱ | 0.23L/kg | 1.12 | 85 | 125 | 20 | ||
| 頭孢菌素Ⅰ | 0.26L/kg | 0.47 | 52 | 270 | 65 | ||
| 青 霉 素 類 |
羥氨苄青黴素 | 1.5～2（口服） | 14L | 1 | 80 | 130 | 17 |
| 氨苄青黴素 | 2（肌註：三水合物） | 27L | 1 | 89 | 283 | 20 | |
| 1（肌註：氨苄青黴素鈉） | |||||||
| 羧苄青黴素 | 0.5（肌注） | 9L | 1 | 84 | 86 | 50 | |
| 1（口服） | |||||||
| 青黴素G | 0.5～1（口服） | 33L | 0.70 | 79 | 433 | 65 | |
| 磺 胺 類 |
磺胺嘧啶 | 0.8L/kg | 16.7 | 32 | |||
| 長效磺胺（SMP） | 0.208L/kg | 34.6 | 40～50 | 83 | |||
| 磺胺異噁唑 | 2.5 | 0.164L/kg | 5.9 | 50 | |||
| 四 環 素 類 |
金黴素 | 0.92L/kg | 56 | 18 | 32 | ||
| 強力黴素 | 2～4 | 1.79L/kg | 13.6 | 42 | 35 | 75 | |
| 土霉素 | 0.9L/kg | 9.2 | 70 | 98.6 | 35 | ||
| 四環素 | 2～4 | 1.33L/kg | 10.8 | 48 | 50 | 35.6 | |
| 抗 結 核 藥 |
乙胺丁醇 | 2～4 | 3.5 | 75～90 | 39 | ||
| 異煙肼 | 1～2 | 0.6L/kg | 1～3.5 | 15 | |||
| 利福平 | 2 | 65L | 2 | 15 | 39 | 87 | |
| 其 他 |
氯黴素 | 0.5～2（口服） | 40L | 2.7 | 5～15 | 13～36 | 60～80 |
| 氯林可黴素 | 0.8（口服） | 83L | 2.38 | 10 | 小 | 94 | |
| 紅霉素 | 不定 | 40L | 1.2 | 15 | 10～34 | 73 | |
| 林可黴素 | 1（肌注） | 22.9L | 4.6 | 6～15 | 小 | 72 | |
| 萬古黴素 | ■［此處缺少一些內容］■ |
大多數抗生素或抗菌藥物都是以原形經腎臟排除，因而在慢性腎功能不全時，需謹慎選藥和調整劑量。
1．選用無腎毒藥物 盡量選用無腎毒性或腎毒性最小的抗菌藥物。
2．盡量避免應用下列藥物 ①各種長效製劑；②磺胺類，因該類藥物能形成結晶阻塞尿路；③抗結核藥中的吡嗪醯胺、乙硫異煙肼、環絲氨酸、紫黴素、乙胺丁醇等，均具有腎毒性或具有嚴重的腎外毒性，均不宜應用；④四環素類對蛋白質的合成代謝有抑制作用，導致血尿素氮升高，腎臟負擔加重；⑤腎功能衰竭時，由於藥物排泄時間延長，致使一些毒性小的抗生素顯示出腎外毒性，如紅霉素、氯黴素、四環素、新生黴素對肝臟的毒性作用，鏈黴素的耳毒性，呋喃類的周圍神經毒性，多粘菌素、粘菌素的呼吸抑制作用，大劑量青黴素可引起驚厥。
（二）麻醉藥
1．全身麻醉藥 可產生一定的腎毒性，這種腎毒性作用主要是通過藥物的中樞作用而間接造成的。如乙醚麻醉時，可引起腎血管收縮，抗利尿激素增加，導致腎小球濾過率及腎血流量減少，腎小管對水的重吸收增加，引起少尿，部分病人出現蛋白尿。在給予高濃度乙醚時，少數患者發生腎功能衰竭。甲氧氟烷（Methoxyflurane,Penthrane），對腎小管有損害作用，可引起多尿，每日尿量可達2500～4000ml，尿比重低，體重減輕。此藥除通過中樞影響腎功能外，並對腎臟有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人，術前、術後立即用四環素者，可出現血尿素氮和血肌酐升高，導致死亡。故用甲氧氟烷時，禁用四環素。慢性腎功能衰竭患者，用硫賁妥鈉做麻醉時，只需常用劑量的一半即可產生麻醉。此可能與患者脂肪組織減少，以及患者的中樞神經系統對藥物敏感性提高有關。琥珀醯膽鹼對這類病人可產生一些不良反應，如手術期間呼吸暫停及全身無力，可能是病人的血清膽鹼脂酶活性降低，琥珀醯膽鹼在體內的降解減少而出現較大毒性。
2．安眠鎮靜藥類 吩噻嗪類安定藥，在腎功能不全時，毒性加重（黃疸、椎體外系症状、體位性低血壓），原因不明。利眠寧類藥，由於腎臟排泄慢，長期使用，產生蓄積中毒。一些主要由腎臟排泄的催眠藥，在尿毒症時，藥物的中樞作用加重，故應避免使用。
（三）抗癲癇藥 三甲雙酮具有一定的腎毒性。可引起典型的腎病症候群，使用該藥的兒童半數以上出現血尿、管型尿、蛋白尿等腎臟損害表現，組織學檢查可見腎小球基底膜增厚。
（四）心血管系統藥 地高辛正常血漿半減期為33h，嚴重腎衰時，半減期可延長至83h。研究表明，腎功能正常者，第24h由尿排出的地高辛占體存量的21%，由腎外排出14%，兩者相加，24h排出的地高辛為體存量的35%。因此腎功能正常時，可用地高辛約35%的負荷量作為每日維持量。當腎衰時（如無尿），則用負荷量的14%作為維持量。腎功能損害程度不等的患者，可根據其肌酐清除率計算，具體方法如下：按4～5h的間隔，將分次量的地高辛給予患者，直至產生治療效應或初步中毒症状，此總劑量即患者洋地黃化所需的體存量，即負何量（通常為0.75～1.5mg），然後按比例計算洋地黃的每日維持量。
晚期腎病病人的高血壓，主要靠調節鈉的投入量來控制，對少數頑固性高血壓的腎臟病人，使用抗高血壓藥物相當困難，小劑量無效，大劑量易產生副作用。而這種病人對體液容量丟失特別敏感，在這種情況下，用降壓藥有可能引起嚴重的低血壓反應。嚴重腎動脈硬化病人，使用強效降壓藥（神經節阻斷劑胍乙啶等），可致急性腎供血不足，引起腎功能衰竭，故應避免使用。
（五）環孢素（Cyclosporine,CS-A） 是從真菌屬中分離合成的，是一種強力免疫抑制劑，它對T細胞的抑制作用較硫唑嘌呤強3倍，是器官移植術後高效免疫抑制劑，被多數醫生應用，取得較滿意效果。少量試用於類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡。但該藥具有嚴重的腎毒性，這種腎中毒是標準的劑量依賴性中毒。CS-A急性中毒的特徵有三：①血肌酐升高，有的患者呈特發性快速升高，個別病人升高較慢；②CS-A血濃度上升，急性中毒時，血肌酐同時升高，血CS-A濃度隨之上升；③CS-A減量使用時，腎功能即可改善，血肌酐下降。血中CS-A谷濃度（HPLC法）100～300μg/L時，為急性CS-A中毒的標誌。其他原因引起的腎中毒，如缺血，或應用了其他腎毒性藥物，引起血肌酐（Scr）上升時，CS-A血濃度不會隨之升高。酮康唑、紅霉素、大劑量激素均可增加CS-A血濃度，加重CS-A的腎毒性。二性黴素B、氨基糖甙類抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其腎毒性。因此腎移植使用CS-A時，抗感染藥應嚴格選擇。口服CS-A後，99%經肝臟代謝後從膽汁排泄，如肝臟原有病變，則將影響CS-A代謝，減慢排出速度，增加腎毒性。協和醫院應用CS-A如果，出現肝功能損害，SGPT升高，膽紅素迅速升高的同時，SCr上升，停藥後肝功能恢復正常。因此該藥對肝、腎功能均有毒性作用，有肝臟病的腎移植患者，血CS-A可能偏高些。發生排異反應時，應用大量激素衝擊，CS-A血濃度也可偏高。
七、腎功能不全時用藥方法
（一）根據血漿藥物半減期和肌酐清除率調整藥物劑量 每次給藥劑量不變，按以下公式計算用藥間隔時間：
| 給藥時間= | 患者半減期 | ×正常給藥間隔時間 |
| 正常半減期 |
給某藥的正常血漿半減期為1.5h，正常給藥間隔為6h，腎功能損害時，半減期延長為3h，按以上公式計算，該藥給藥間隔應調整為：
| 6×3 | =12h |
| 1.5 |
（二）根據肌酐清除率調整給藥時間或減少用藥劑量 按以下公式計算。
1.正常劑量不變，延長給藥時間
| 患者給藥時間間隔=正常間隔× | 正常內生肌酐清除率（CCr） | 簡化為=正常給藥時間間隔（h）×病人血肌酐。 |
| 患者CCr |
2.正常給藥時間不變，調整用藥量
| 患者給藥劑量=正常劑量× | 患者CCr | ，簡化= | 正常劑量 |
| 正常CCr | 患者肌酐（mg%）。 |
例如：腎功能正常者，鏈黴素用量為0.5g，每12h一次，現有腎衰患者，血肌酐為5mg%，鏈黴素如何應用。①鏈黴素用量不變，延長給藥時間為12(h)×5=60h。②鏈黴素維持原來給藥時間，減少用量為0.5g÷5=0.1g。
因此患者可用鏈黴素0.5g，每60h一次，或用鏈黴素0.1g，每12h一次。
（三）根據藥物排泄情況 大多數藥物經腎臟排泄時，不完全是原型，其中一部分已在體內代謝。如果藥物由是能排泄佔總消除的分數為f，則須按下式計算。
1.正常給藥時間不變，減少用藥劑量
| 患者給藥劑量=正常劑量× | f(kf-1)+1 |
| 1 |
2.正常給藥劑量不變，延長給藥時間
| 患者給藥時間間隔=正常間隔時間× | 1 |
| f(kf-1)+1 |
例：腎功能正常時，羧苄青黴素經腎臟排泄60%，一般用量為1g，每6h一次。現有腎功能不全患者，CCr為10ml/min，羧苄給藥方法如何。
| ①患者給藥間隔時間=6(h)× | 1 | 6(h)× | 0.46 | =13(h)。 |
| 0.6(0.1-1)+1 | 1 |
| ②給藥劑量不變， 調整用藥劑量為=1（g）× | 1 | 1(g)× | 0.46 | =0.46(g)。 |
| 0.6(0.1-1)+1 | 1 |
即患者用羧苄1g，每13h一次，或每次用0.46g,仍每6h一次。
| 式中f為經腎臟消除分數，kf= | CCr(病人) |
| CCr（正常）。 |
綜上所述，在臨床治療病人過程中，除應根據病情變化（包括臨床表現和實驗室檢查）、患者年齡、性別、肥胖、水腫及遺傳等因素外，還應測定藥物在體內的代謝動力學。測定藥物的血濃度對於藥量的調整具有重要的參考價值。在腎功能不全時尤為重要。如腎移植應用CS-A時，須隨時測定血藥濃度，指導臨床，對保證器官移植成功起關鍵性作用。因此，應積極創造條件在臨床開展藥物代謝動力學的研究，以便做到合理、有效地用藥。
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