小兒溶血尿毒症候群
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溶血尿毒症候群(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一種累及多系統、以微血管病性溶血、急性腎功能衰竭和血小板減少為主要特徵的臨床症候群，是小兒急性腎功能衰竭常見的病因之一。1/3以上的HUS患兒可有神經系統受累的表現。由於HUS與血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic throm bocytopenic purpura，TTP)在病因、發病機制和臨床表現方面均有共同之處，目前越來越多的學者認為兩者是同一疾病不同階段的臨床表現，可統稱之為HUS/TTP或血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)。在HUS組織病理損傷是一種血栓性微血管病，很多功能和病理變化是內皮細胞損傷的結果，腎臟受累最重。小兒較成人多見。隨著診療技術的日趨完善，HUS的預後已有所改觀。
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小兒溶血尿毒症候群的病因
(一)發病原因
尚不明確，下列外源或內源性因素可能與HUS的發病有關。
1.分型 隨著對本病認識的深入，目前大家接受的分型如下：
(1)腹瀉後HUS(post-diarrheal，D+HUS)：佔全部HUS的90%左右，又稱典型表現，有小流行，也可見散發。腹瀉時常伴血性大便。和志賀類毒素(Shiga-like toxin，SLT)產生的細菌有關，而其中絕大多數由大腸埃希桿菌0157：H7(E.0157：H7)引起。
(2)無腹瀉HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：約佔10%病例，又稱非典型發作，分為：
①繼發性HUS：本病在兒童中少見，英國Fitzpatrik報導192例HUS中有D-HUS 23例佔12%;加拿大一組226例HUS患兒中，僅有D-HUS 12例佔5.3%。病因中最常見感染為鏈球菌肺炎或敗血症，其次為β-溶血性鏈球菌，支原體感染，原發及繼發的腎小球病變(如SLE)，藥物(如古柯鹼、奎寧、絲黴素、環孢素、FK-506等)，骨髓移植，腫瘤，膠原血管病，AIDS等。無季節差異，常有前驅症状。
②特發性HUS：原因不明，多為散發，常有遺傳家族傾向。未發現有確切的前驅感染，表現為常染色體顯性或隱性遺傳。本型病死率高，且發展為ESRD更為常見，複發佔20%左右。
2.病因
(1)感染:是誘發兒童HUS的首要因素，細菌感染如大腸埃希桿菌、志賀痢疾桿菌、肺炎鏈球菌和沙門菌及病毒感染，包括柯薩奇病毒、埃可病毒、流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)均可誘發HUS。有資料表明，出血性大腸埃希桿菌(EHEC)0157：H7是引起一些地區流行性感染性腹瀉相關的HUS的主要病原，0157：H7主要存在於家畜腸道、未煮熟透的肉類和未經消毒的牛奶。兒童暴發流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高達53%的患者發生HUS。
(2)藥物:以長春新鹼、絲裂黴素、5-氟尿嘧啶、順鉑等抗腫瘤藥物較為多見，環孢黴素等免疫抑制劑也可誘發HUS。
(3)器官移植:骨髓移植及腎移植後均可發生HUS，發生率分別為3.4%和6%～9%。一旦發生骨髓移植後HUS，預後兇險，可能與大劑量化療、放療、排異反應、感染等有關。
(4)免疫缺陷病:如先天性無丙種球蛋白血症和胸腺無淋巴細胞增生症。
(5)遺傳因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相繼發病。目前認為HUS為常染色體隱性遺傳，偶有顯性遺傳。家族性HUS預後不良，病死率達68%。
(6)其他:一些自身免疫相關性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、抗磷脂抗體症候群及惡性腫瘤均可引起HUS，成人多見。
(二)發病機制
1.發病機制 HUS的發病機制尚不詳。不同致病因素引起HUS的發病機制不盡相同，但毛細血管內皮細胞損傷是其共同的致病途徑。受損的內皮細胞啟動凝血系統，致血小板在局部聚集、血栓形成和纖維蛋白沉積，使紅細胞和血小板流經時遭受機械損傷而破壞，引起微血管性血栓、溶血性貧血和血小板減少;在腎臟，微血管性血栓致腎內循環障礙，進而發生急性腎功能衰竭。近年的研究認為HUS發病機制涉及以下幾個方面：
(1)內毒素致內皮細胞受損：EHEC在腸道內產生內毒素主要有兩種：一是志賀樣毒素(shigalike toxin，SLTs)，又稱維羅毒素(verotoxin，VTs)，可結合到內皮細胞表面的糖脂質受體(globotriaosylceramide，CB3)上，經吞噬進入胞漿後分解為A鏈和B鏈。A鏈可裂解核糖體轉運RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障礙致細胞受損或死亡;SLTs尚有誘導腎細胞凋亡作用，細胞凋亡在HUS的發病過程中起一定作用，且凋亡細胞數與疾病嚴重度相關。另一種為細菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通過上調纖溶酶原激活抑制劑(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下調血栓調節素表達而損傷內皮細胞，促進血栓形成。LPS尚可促進白細胞和血小板黏附在內皮細胞上。
(2)細胞因子作用：許多細胞因子參與HUS發病，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β等釋放增加。TNF可誘導上皮細胞促凝血活性及GB3受體表達;IL-6是疾病活動性的一個標誌物，與疾病嚴重程度和預後有關;IL-8是一種白細胞激活劑，白細胞激活後釋放彈力蛋白酶，使其與內皮細胞黏附性增高，參與發病並加重病損。
(3)前列環素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常內皮細胞可合成PGI2，具擴張血管和抑制血小板聚集作用，與促進血小板凝聚的TXA2保持動態平衡。本徵患者PGI2低下，可能與發病有關，推測病兒缺少某種刺激產生PGI2的血漿因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人對PGI2降解加快有關。
(4)凝血與纖溶系統異常：促血小板凝聚物質如血小板激活因子(PAF)、異常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚體等增多;血小板釋放產物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;內皮細胞釋放組織因子，激活凝血系統，微血栓廣泛形成;纖溶破壞，D-二聚體和PAI降低。
(5)其他：有學者注意到，內皮素-一氧化氮軸和免疫功能紊亂在HUS的發病中也可能起到一定作用。
2.病理改變 腎臟病理改變以血管內血小板聚集伴纖維素沉積、微血栓形成為特點，分型。
(1)腎小球型：小兒多見，腎小球毛細血管內皮細胞腫脹、脫落，內皮細胞下間歇增寬，可見系膜細胞插入現象。腎小球毛細血管腔狹窄、有微血栓形成和節段性纖維素性壞死。
(2)血管型：以進球小動脈、小葉間和弓狀動脈分支為主，可見動脈內膜水腫、纖維素壞死、血管腔內血栓形成，血栓機化、血管內膜蔥皮樣增生。
(3)皮質壞死型：是較大的。腎內動脈血栓形成和閉塞的後果。免疫熒光檢查可見腎小球內纖維蛋白原沉積，有時見IgM及C3沉積在腎小球毛細血管壁。
小兒溶血尿毒症候群的症状
臨床表現典型者常有前驅症状，以胃腸道表現為主，多有腹痛、腹瀉和嘔吐，可有發熱、嗜睡、乏力、食欲不振等非特異性表現。腹痛嚴重者伴腹肌緊張，酷似急腹症;腹瀉可為水樣便，多見血便和黏液便。此期多持續數天至1周，偶有達2個月者。
前驅期後經數天無症状期進入急性期，出現溶血性貧血、急性腎功能衰竭和血小板減少。患兒明顯蒼白，臨床所見黃疸不顯著或僅面部呈檸檬黃色。初期可屢有溶血危象發生，於數小時內血色素下降30～50g/L;急性腎功能減退臨床表現輕重不一，輕者僅短暫尿量減少，腎功能輕度減退，但多數患兒呈少尿性急性腎功能衰竭，少尿可持續達2周甚至2周以上，同時有氮質血症、代謝性酸中毒、高血鉀等其他急性腎功能衰竭的表現，並可由於貧血、高血容量和電解質紊亂等引發充血性心力衰竭;血小板減少致出血傾向，以消化道出血為主，可見皮膚瘀斑，偶見硬腦膜下或視網膜出血。
由於HUS存在廣泛的微血管血栓形成，可導致多系統損害，除胃腸道和腎臟外，尤以中樞神經系統受累多見，是最常見的死因。神經系統症状表現有激惹、嗜睡、焦慮、緊張、幻覺、定向障礙、驚厥和昏迷，部分留有神經系統後遺症，如學習困難、行為異常，嚴重者可見智力低下或癲癇。心血管系統受損表現為高血壓、心律失常和心功能不全;胰腺受損者可出現暫時性或永久性胰腺內分泌機能不全;可有短暫的肝損害，偶見膽汁淤積性黃疸;肺、肌肉、皮膚及視網膜損害少見。
若有：①少尿大於14天;②無尿大於7天;③腎外器質性損害，則考慮為嚴重病例。與志賀菌感染相關的HUS病人，病情嚴重。在胃腸炎和這個症候群之間沒有間隔時間，而且經常有DIC，預後不良，病死率高。
1.D+HUS臨床特點 發病以嬰幼兒最為多見，阿根廷報導發病年齡<2歲佔90%，性別無明顯差異，夏季多見且有小流行。
(1)前驅期：D+HUS患兒均以腹瀉、嘔吐、腹痛起病，可有水樣或血水樣便。前驅期一般為4天左右，經過1～5天(也可達數周)無症状期而進入急性期。
(2)急性期：常以嘔吐、腹瀉、無力、低熱起病，繼之出現蒼白、黃疸、皮下瘀斑、少尿，少數有抽搐。60%病人少尿持續1周左右，無尿有半數病人持續3天左右，重症病人進入無尿性腎功能衰竭。半數以上病人伴高血壓。1/3患兒有中樞神經系統受累，包括運動，肌肉張力改變，共濟失調，抽搐，偏癱等。3%～5%出現腦水腫及昏迷，也是急性期最常見的死亡原因之一。40%病人可伴肝、胰損害，其他如心、肺、肌肉、皮膚及視網膜均可受累，但較為少見。
Siegler等累積20年對D+HUS臨床經驗，給嚴重病例定義為：年齡<2歲，前驅期即出現無尿，無尿持續7天以上，少尿大於14天，白細胞計數高於20×109/L及伴有腎外損害者(腎外損害約佔25%，主要指神經系統受損如抽風、昏迷等)。
Caletti等對30例有持續蛋白尿，高血壓及腎功能減退的D+HUS患兒，進行平均11.2年的追蹤，並進行了腎活檢，結果指出：17例為局灶性節段性腎小球硬化伴透明樣變，9例為瀰漫系膜增殖性腎炎，2例為瀰漫性腎小球硬化，2例為輕微病變。
2.繼發性HUS 本病在兒童中少見，最常見感染為鏈球菌肺炎或敗血症，其次為β-溶血性鏈球菌，支原體感染等。無季節差異，前驅症状最常見為上呼吸道感染，嘔吐、發熱、貧血、尿道感染、驚厥等。
臨床表現除HUS三聯征外，高血壓突出，神經系統損害嚴重，ESRD多見，且複發率高。病理改變與D+HUS主要區別為小動脈病變突出，血管內皮細胞增生及系膜細胞增生均較D+HUS顯著。對D-HUS複發病例腎活檢發現，腎小球小動脈內皮細胞及肌層細胞增殖，類似高血壓改變。
患兒有前驅胃腸症状史，臨床見急性溶血性貧血、血小板減少和腎功能急性減退，表現為蒼白、尿量減少，尿檢紅細胞、蛋白及管型，血象呈貧血，血小板下降，塗片見異型紅細胞和碎片，血生化示急性腎功能衰竭改變，即可診斷本症。本病的診斷依據是：
1.溶血性貧血 微血管病性溶血性貧血的證據。
2.血小板減少。
4.進行性腎功能損害 BUN和Scr逐漸升高，同時有蛋白尿、血尿、管型尿。
5.有先驅感染 本病常有先驅感染依據，多見嬰幼兒，在成人多見於孕婦及產後。
6.病理變化特點 腎活檢見到毛細血管腔內有血小板聚集及血栓形成，腎小動脈呈水腫及纖維素樣壞死。
小兒溶血尿毒症候群的診斷
小兒溶血尿毒症候群的檢查化驗
1.血液檢查嚴重的溶血性貧血 在數天至數周內可發生反覆的溶血，網織紅細胞增加，髓母紅細胞增加。親血色蛋白減少。血常規示血紅蛋白和血細胞比容下降，血小板下降，持續數天至數周。末梢血塗片 可見到怪異形狀紅細胞、盔形細胞和破碎的紅細胞。生化檢查示有代謝性酸中毒、高血鉀、高血磷和低血鈣、稀釋性低血鈉，氮質血症，膽紅素及轉氨酶增高，總蛋白和白蛋白降低。累及胰腺者有高血糖。
2.尿檢查 血尿、蛋白尿和血紅蛋白尿，尿沉渣鏡檢有紅細胞碎片、白細胞及管型。
3.糞便檢查 典型的腹瀉後HUS有賴於糞便細菌培養和血清學分型。用免疫磁分離技術(immunomagnetic separation)分離EHEC 0157：H7，較培養方便快速。
5.其他
(1)凝血酶原時間：部分凝血活酶時間正常或輕度縮短。Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加。纖維蛋白裂解產物增加。ATⅢ可減少。
(2)血清C3、C4和CH50可下降。C3可沉積在某些病人的腎小球內。血清IgG濃度開始下降，而IgA和IgM增加。在腎小球系膜區常檢出IgM沉積物。纖維蛋白原沉積常見。
(4)有些病人BUN增加。
其他輔助檢查：常規做X線胸片、心電圖、B超、腦CT等檢查。
1.心電圖、B超和X線等檢查 並發心肌損害和中樞神經系統病變者,可有心電圖、腦電圖、腦CT、腦MRI等相應的異常改變。
2.腎臟病理改變 一般根據光鏡所見,將其分為血管型、腎小球型、腎皮質壞死3種病理類型。免疫熒光檢查可見IgM、C3及纖維素沉積在腎小球血管壁;電鏡可見毛細血管內皮細胞增生、腫脹和脫落,管腔內有紅細胞碎片、血小板和凝聚的纖維素，見到腎小管萎縮和間質纖維化及球性或節段性腎小球硬化。典型的病理特點是在腎臟內有廣泛的腎小球血栓形成。本病的腎臟組織學改變分為4組,即局灶節段性腎小球硬化、彌散性系膜增生性腎炎、彌散性腎小球硬化、微小病變型。
小兒溶血尿毒症候群的鑒別診斷
本病首先需與TTP相鑒別。此外，還需與惡性高血壓、SLE、硬皮病、急性鏈球菌感染後腎小球腎炎、急進性腎炎，有血管內血栓形成的腎病症候群以及伴有多器官衰竭的革蘭陰性細菌的敗血症相鑒別。嬰兒期應注意與中毒性或缺血性腎小管壞死區別，年長兒則應與結締組織病所致腎臟病變鑒別。
小兒溶血尿毒症候群的併發症
並發溶血危象，出血傾向，急性腎功能衰竭，可有氮質血症、代謝性酸中毒、高血鉀等，可引發充血性心力衰竭。神經系統受累，部分可留有神經系統後遺症，智力低下或癲癇。心血管系統受損表現為高血壓、心律失常和心功能不全。肝臟損害，可出現黃疸等。
小兒溶血尿毒症候群的預防和治療方法
病因尚不明，目前重點應積極防治各種感染性疾病。與腹瀉相關的HUS，其致病因子是志賀毒素，大多與大腸埃希桿菌O157感染有關，應積極防治。
小兒溶血尿毒症候群的西醫治療
(一)治療
對HUS的治療強調加強支持、早期透析和積極對症處理的原則。
2.抗高血壓藥物的應用 例如硝普鈉(nipride)、米諾地爾(minoxidil)、肼屈嗪(hydralazine)、硝苯地平(nifedipine)等。
3.腹膜透析療法 早期透析可明顯改善急性期症状，降低病死率。適應證為無尿>12h、氮質血症伴腦病或BUN>53.55mmol/L、血鉀>6mmol/L和(或)心功能衰竭、頑固性高血壓者。目前在兒科較為廣泛使用的是腹膜透析。儘可能早施行此療法以控制高鉀血症、水中毒和嚴重代謝性酸中毒。
5.特異治療
(1)輸注新鮮冰凍血漿或血漿置換療法。能補充刺激：PGI2生成的血漿因子，去除PGI2合成的抑制物。每天或隔天置換1次，3～4次後逐漸減少。
(2)激素和抗凝劑的聯合應用。
6.腎移植 存在爭議，因移植腎可再發HUS病變;但也有成功的病例報導。
7.其他療法 腎上腺皮質激素、肝素及鏈激酶、抗血栓製劑(阿司匹林、雙嘧達莫)、纖溶藥物和維生素E等療效不確切，一般並不提倡。對有血小板聚集者，可用依前列醇(PGI2) 靜滴，其機制可能為抑制腎小球內血栓形成，利於腎功能恢復。初始劑量每分鐘2.5ng/kg，1周內逐漸加量，療程8～12天，劑量大時可致低血壓及心律改變。
(二)預後
由於對HUS認識的提高和透析技術的廣泛應用，病死率已降至10%以下。年齡小、有胃腸道前驅症状者，病死率低，腎功能恢復好，終末腎發生率低;而年長兒、無胃腸道前驅症状、無尿期>3天、有神經系統症状者、家族性發病者預後差。遠期預後與臨床腎臟損害程度及腎臟組織學受損範圍有關。約有15%病例發展成慢性腎功能衰竭、持續高血壓或神經系統後遺症。
小兒溶血尿毒症候群的護理
1.發生HUS的預兆因素 CRP>1.2mm/dl,白細胞>11.0×109/L,體溫>38℃。這三項指標被認為是E.Coli感染後發生HUS的預兆因素。
2.發生HUS的危險因素 Bell等認為病初3天抗生素(制動劑)的應用、年齡<5.5歲、嘔吐嚴重、白細胞>13×109/L發生HUS的危險比對照組高7～8倍。
3.發生D+HUS的高危參數 在細菌感染的胃腸炎後, 低水平的新蝶呤和高水平的IL8及特別低水平的IL10都是發生D+HUS的高危參數。
4.其他 國外學者認為如果存在低醯基鞘氨醇三己糖血症,在VTEC感染後有HUS的高發病率。
5.HUS的保護基因 Shimazu等報導B抗原的表達對HUS的發病有一種保護作用。
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