褪黑素

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褪黑素

褪黑激素(Melatonin)主要是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種胺類激素。人的松果體是附著於第三腦室後壁的、豆粒狀大小的組織。也有報導哺乳動物的視網膜副淚腺也能產生少量的褪黑激素;某些變溫動物的眼睛、腦部和皮膚(如青蛙)以及某些藻類也能合成褪黑激素。褪黑激素的分子式為C13N2H16O2,分子量232.27,熔點116℃~118℃,化學名稱為N-乙醯基-5-甲氧基色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)。

Lerner(1960)首次在松果體中分離出一種激素,由於這種激素能夠使一種產生黑色素(melanin)的細胞發亮,故取其字首Mela;同時由於它從5-羥色胺(serotonin)衍生而來,故取其後綴tonin,因此,這種松果體激素取名為Melatonin(褪黑激素)。褪黑激素在體內含量極小,以pg(1×10-12 g)水平存在。近年來,國內外對褪黑激素的生物學功能,尤其是作為膳食補充劑的保健功能進行了廣泛的研究,表明其具有促進睡眠、調節時差、抗衰老、調節免疫、抗腫瘤等多項生理功能。

1 褪黑激素的生物合成

褪黑激素的生物合成受光周期的制約。松果體在光神經的控制下,由色氨酸轉化成5-羥色氨酸,進一步轉化成5-羥色胺,在N-乙醯基轉移酶的作用下,再轉化成N-乙醯基-5-羥色胺,最後合成褪黑激素,從而使體內的含量呈晝夜性的節律改變。夜間褪黑激素分泌量比白天多 5~10倍,清晨2:00到3:00達到峰值。Hakola等對夜班工人唾液中褪黑激素含量的研究結果,也證實了這種晝夜節律性變化。褪黑激素生物合成還與年齡有很大關係,它可由胎盤進入胎兒體內,也可經哺乳授予新生兒。因此,在剛出生的嬰兒體內也能檢出很少量的褪黑激素,直到三月齡時分泌量才增加,並呈現較明顯的晝夜節律現象,3~5歲幼兒的夜間褪黑激素分泌量最高,青春期分泌量略有下降,以後隨著年齡增大而逐漸下降,到青春期末反而低於幼兒期,到老年時晝夜節律漸趨

核桃中還有大量的褪黑激素

平緩甚至消失。

來自日本的一項研究專利表明,蝦青素(ASTA)能夠促進內源性褪黑素的分泌,並獲得專利,專利號為EP1283038,並且闡述因為褪黑素極易被機體的有兩種氧氧化而失去作用,而蝦青素(ASTA)這種東西可以保護褪黑素不被氧化,因此用來調節時差。

2 褪黑激素對睡眠的影響

Holmes研究了褪黑激素的催眠作用和對神經化學的影響,大鼠給予10 mg/kg BW褪黑激素後,用EEG檢測入睡時間,與服藥前相比,縮短一半,覺醒時間也明顯縮短,慢波睡眠異相睡眠明顯延長而且容易喚醒;給予2.5 mg/kg BW,得到程度略低的、類似的催眠效果。任何劑量的褪黑激素都不會改變標準EEC模型和干擾正常的睡眠規律。腹膜給予小鼠褪黑激素25 mg/kg BW的催眠作用與 100 mg/kg BW(腹膜)環己烯巴比妥(催眠藥)的作用相似。Dollins等(1994)用低劑量褪黑激素對20名年青健康志願者進行催眠效果的研究,志願者在上午11:45口服0.1~10 mg褪黑激素後,其血清濃度達到正常人夜晚平均濃度水平;0.1、0.3、1.0和10.0等各劑量組均使受試者口腔溫度下降、入睡時間明顯縮短、睡眠持續時間明顯延長、精力下降、疲勞感增加、情緒低下、對Wilkinson聽覺覺醒試驗反應正確率下降。Waldhauser等(1990)也對20名年輕健康志願者進行口服80 mg褪黑激素催眠效果的研究。觀察到服藥1 h後血清藥物濃度達到峰值(平均為25 817 pg/mL),顯著高於正常人血清濃度,睡前醒覺時間、入睡時間縮短,睡眠質量改善,睡眠中覺醒次數明顯減少,而且睡眠結構調整,淺睡階段縮短,深睡階段延長,次日早晨喚醒閾值下降。Irina等(1995)在18、20、21時給予志願者口服0.3 mg和1.0 mg褪黑激素,能使入睡和進入睡眠第二階段時間縮短,但未影響REM(Rapid eye movements,快速眼動)期,表明褪黑激素有助於改善失眠症。  

為什麼要補充褪黑素?

褪黑素的分泌是有晝夜節律的,一般在凌晨2-3點達到高峰。夜間褪黑素水平的高低直接影響到睡眠的質量。隨著年齡的增長,特別是35歲以後,體內自身分泌的褪黑素明顯下降,平均每10年降低10-15%,導致睡眠紊亂以及一系列功能失調,而褪黑素水平降低、睡眠減少是人類腦衰老的重要標誌之一。因此,從體外補充褪黑素,可使體內的褪黑素水平維持在年輕狀態,調整和恢復晝夜節律,不僅能加深睡眠,提高睡眠質量,更重要的是改善整個身體的機能狀態,提高生活質量,延緩衰老的進程。

因此,褪黑激素作為一種新型催眠藥物,其獨特的優點為:

(1)小劑量(0.1~0.3 mg)就有較為理想的催眠效果;

(2)是一種內源性物質,通過對內分泌系統的調節而起作用,對機體來說並非異物,在體內有其自身的代謝途徑,不會造成藥物及其代謝物在體內蓄積;

(3)生物半衰期短,口服幾小時後即降至正常人的生理水平;

(4)毒性極小。

此外,褪黑激素還有較強的調節時差功能。臨床研究顯示,失眠患者採用褪黑素與純中藥助眠寶進行綜合治療,可取得快速、理想的療效。

3 褪黑激素的抗衰老作用

機體內酶促反應和非酶促反應時可能產生自由基,自由基與衰老有著密切的聯繫。正常機體內自由基的產生與消除處於動態平衡,一旦這種平衡被打破,自由基便會引起生物大分子如脂質蛋白質核酸的損傷,導致細胞結構的破壞和機體的衰老。褪黑激素通過清除自由基,抗氧化和抑制脂質的過氧化反應保護細胞結構、防止DNA損傷、降低體內過氧化物的含量。Russel等人的研究發現,褪黑激素對黃樟素(一種通過釋放自由基而損傷DNA的致癌物)引起DNA損傷的保護作用可達到99%,且呈劑量—反應關係。褪黑激素對外源性毒物(如百草枯)引起的過氧化以及產生的自由基所造成的組織損傷有明顯的拮抗作用。褪黑激素還能降低腦中LPO的含量,其作用在腦的不同區域如大腦皮層、小腦海馬下丘腦紋狀體等處,基本上是相同的,且均呈劑量依賴關係。但不同品系大鼠如Sprague-Dawlay和Wistar大鼠對褪黑激素的敏感性不同。

4 褪黑激素的調節免疫作用

Maestron發現,功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成,均可導致小鼠體液和細胞免疫效應受抑。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發的小鼠應激性免疫抑制效應,以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應激而產生的癱瘓和死亡。晏建軍等研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠免疫的調節作用,發現能提高荷瘤小鼠CD4+CD8+值,協同IL-2提高外周血淋巴細胞及嗜酸性粒細胞數量,增強脾細胞NK和LAK活性,促進IL-2的誘生;還研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠巨噬細胞功能的調節作用,發現注射後巨噬細胞的殺傷活性及IL-1的誘生水平均明顯提高,表明對巨噬細胞的功能有選擇性調節作用。Kethleen等(1994)研究發現,褪黑激素具有活化人體單核細胞,誘導其細胞毒性及IL-1分泌的功能。

5 褪黑激素的抗腫瘤作用

Vijayalaxmi等(1995)體外研究發現,褪黑激素對137Cs的γ射線(150cGy)所造成的人體外周淋巴細胞染色體損傷有明顯的保護作用,且呈劑量—效應關係;對自由基產生的物理和化學致突變性和致癌性有拮抗作用。體外試驗表明,褪黑激素對自力黴素C引起的致突變性也有保護作用。褪黑激素能降低化學致物(黃樟素)誘發的DNA加成物的形成,防止DNA損傷。晏建軍等研究了褪黑激素對H22肝癌小鼠的抗腫瘤作用,發現能抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長,延長其存活時間,與IL-2存在明顯的協同性。Danforth等分別測定了正常、乳腺癌和乳腺癌易患者3組婦女的24 h血漿褪黑激素水平,結果正常婦女有晝夜節律;乳腺癌患者的白晝節律與原發瘤的甾體受體量明顯相關。在雌激素(ER)或黃體酮(PR)受體陽性者晝至夜血漿褪黑激素均值顯著低於ER或PR陰性腫瘤病人,並與原發瘤中ER或PR受體量呈明顯負相關,表明褪黑激素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關性。褪黑激素通過骨髓T-細胞促進內源性粒性白細胞/巨噬細胞促進積聚因子的產生,可作為腫瘤的輔助治療。

6 褪黑激素的毒性

由於褪黑激素是一種內源性物質,通過內分泌系統的調節而起作用,在體內有自己的代謝途徑。血液中的褪黑激素有70%~75%在肝臟代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式後,經尿(80%)和糞 (20%)排出體外;另5%~7%轉化成6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式,不會造成代謝產物在體內蓄積;且其生物半衰期短,在口服7~8 h即降至正常人的生理水平,所以其毒性極小。Jack(1967)研究結果表明,褪黑激素可溶性劑量800 mg/kg BW不引起小鼠死亡。傅劍雲等(1997)對褪黑激素進行大鼠、小鼠的急性毒性試驗和致突變試驗,結果大、小鼠口服LD50均大於10 g/kg BW,Ames試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗和小鼠精子畸形試驗均為陰性;3 000多人體服用試驗表明,每天服用多達幾克(為維持健康劑量的幾千倍),長達一個月,未見或者幾乎沒有毒性。

7 結語

國內外有關褪黑激素的保健功能涉及調節內分泌(抑制排卵),對腦炎病毒感染有保護作用,並降低其感染後的死亡率,AIDS的治療和心血管的保護作用等。美國FDA(食品與藥品管理局)認為褪黑激素可作為普通的膳食補充劑。到目前為止,我國衛生部先後批准了20種(其中國產8種,進口12種)含有褪黑激素的產品作為「改善睡眠」保健食品。褪黑激素的調節免疫功能、抗腫瘤、抗衰老等方面的保健功能正顯示其強大的生命力,它作為一種新型的保健食品有著巨大的潛力,有待進一步的開發。

褪黑素的負面評價

美國:專家忠告,中老年不必長期服用褪黑素

幾年前的褪黑素熱早已消退。褪黑素熱潮剛剛興起不久,美國衛生部的專家就在一個專門研討會上提出警告:若任意而不分青紅皂白地亂吃,可能有危險。一位研究人員表示,美國食品藥物管理局把褪黑素當成食物補充品,所以不以藥物列管,但市面上的褪黑素產品劑量太高,因此有的會造成低體溫、釋放過多泌乳激素導致不孕,還有降低男性性慾的副作用。其他如國立營養食物學會也強調,必須在醫生指導下、低劑量使用,以免發生危險。

1999年11月6日,美國《休斯敦日報》發表了一篇題為《給褪黑素使用者的警鐘》的報導,哈佛醫學院查理士.加斯勒博士在文中指出:一個由美國國家衛生部下屬的衛生研究院資助的研究表明,健康的老年人和年輕人體內產生同樣水平的褪黑素,這個結論打破了傳統觀念。加斯勒說,老年人不應該相信那些督促他們在 40歲以後服用褪黑素的廣告。在這個研究課題里,34個年齡在65歲至81歲的健康老年男女,同98個18歲至30歲的男女做了比較。研究者們發現褪黑素的水平在這兩組人中沒有區別。沒有人知道長期服用褪黑素到底安全度有多大,尤其是服用高劑量的褪黑素。在商店賣的褪黑素一般是3毫克片劑,相當於正常體內水平的10倍之多。

1999年5月國化學會出版的期刊《毒理學化學研究》刊登的研究報告提醒服用者:褪黑素在正常人體的含量非常低,如果藉由健康食品的攝取而吸收過多的褪黑素,反而會製造出傷害人體的「衍生自由基」,影響行為舉止,造成意想不到的健康問題。

德國:權威實驗證實,褪黑素抑制性腺發育

在歐洲各國,對褪黑素的管制數德國最嚴格。到目前為止,因褪黑素的功能尚不確切,德國尚不允許對其作為藥物進行登記。

德國是第一個將松果體、褪黑素及生殖機能聯繫在一起研究的國家。1998年,德國醫生Offo Heubner發現一個男孩性早熟,同時發現這個男孩松果體的腫瘤,正常組織已被破壞。也正是由於松果體遭到毀壞,這個男孩才出現性早熟。於是這位醫生第一個提出了松果體抑制性腺發育的概念。此後,人們還通過動物實驗證明了松果體分泌的褪黑素這方面的作用。給動物注射褪黑素會出現諸多抗生殖機能的現象,如延緩未成熟動物的性成熟,抑制動物的自發性排卵和發情反應。用褪黑素給兔子注射,不僅使雌雄兩性生殖器官較正常細小,身體較矮小,而且雌兔卵巢內卵泡退化子宮肌肉減少,雄兔的曲精管內精細胞退化。如繼續注射到6個月,不論雌雄,都失去了生殖能力。因此一些研究者據此得出結論,褪黑素起著明顯的抑制生殖機能的作用。這一點,連褪黑素產品專利執有者、美國麻薩諸塞工業大學的烏特曼博士(此人曾在腦白金的宣傳材料中隆重出場,但記者核對其論文的英文原文,發現其對褪黑素的功能出言極為謹慎。)也完全認同。

英國:國防部贊助的試驗證實褪黑素不僅不能治療失眠,反而對人體有害

目前在英國,因為其功效頗多爭議,褪黑素是作為處方藥嚴格控制的,在藥店沒法得到。

世界上第一位用褪黑素矯正時差的學者,是英國薩里大學的阿連德博士。而據一項由英國國防部贊助、由薩里大學米道敦教授主持的研究證實,褪黑素不但未能治療失眠,反而造成「睡眠斷續現象」。英國國防部強調,有時褪黑素不但無助於改善失眠,反而有害,與過去一直強調可產生「嬰兒般的睡眠」完全背道而馳。研究人員亞倫德所做的動物實驗及艾爾所做的人體實驗表明,睡眠是日與夜共振而出現睡意,若在夜間服用褪黑激素,會使身體發出強烈睡眠信號,打破了日與夜的節奏,破壞日夜的節律性,以致不再出現共振作用;大自然的節奏消失,這個人的睡眠也就紊亂了。由此可見,褪黑激素的功效尚有待證實。

台灣:藥店因出售褪黑素被處罰

黑激素在台灣曾經風靡一時,但台灣目前對於含有褪黑素的健康食品,一律禁止銷售,受到嚴格管制。高雄碧特有限公司林同勝因在藥店出售含褪黑素西藥成分的藥品被當地「衛生局」以違反《藥事法》處罰過。

1999年,台灣醫學雜誌《急診醫學年志》針對褪黑素的功效進行研究。美國加州大學醫學博士鄭慧文針對某急診室15位實習醫生進行了研究。結果顯示,在服用褪黑素的時候,睡眠模式、恢復體力的程度、精神狀況等都和平常一樣,沒有任何不同。研究人員也針對受試者進行集中力評估及認知協調測試,結果也顯示,是否服用褪黑素並沒有差別。

冰島:褪黑素被認為是冬季憂鬱症的禍首

當「腦白金」為人體中腦白金(應為褪黑素)日益減少而擔憂、極力鼓勵人們放心長期服用時,而冰島的醫學專家正為該國人們體內過剩的褪黑素而撓頭。冰島位於北緯60度以北,冬天白晝較短,該國每年在11月至第二年3月,就有高達11%的人口患有冬季憂鬱症,患者多感倦怠無神,對周圍事物漠不關心,自殺人口較多。幾年前,冰島科學家卡拉多特爾研究發現,這些憂鬱症患者體內所分泌的褪黑素的含量比正常人多出2.4倍,因此卡拉多特爾認為這些憂鬱症患者患病的原因可能是他們過量的褪黑素。

據悉,在挪威、瑞典、芬蘭等高緯度國家醫學界均有類似的發現。

挪威:褪黑素倒時差的功效被證實無效

在挪威,不但褪黑素的其他功效有待進一步證實,連公認的褪黑素倒時差的功能也被證實並不像以前人們想像得那樣確切。據《美國旅遊醫學》報導,挪威的研究人員曾針對褪黑素消除時差的功效進行257人的實驗,看看當他們由挪威旅行至紐約後,服用褪黑素和服用糖果有沒有不同,結果令人失望,褪黑素的效果非常不明顯。

最權威的內分泌專著:褪黑素功能不確切

在世界上最權威的內分泌專著——《威廉士內分泌學》2001年文版218頁上對「褪黑素在人體的作用」做了詳細闡述:「在美國,通過各種書刊和媒體褪黑素已成為公眾的焦點,然而至今沒有任何一個醫生的處方證實其功能有效。人們對褪黑素感興趣的是,它被傳在人們和齧齒類動物在抗衰老、抗癌、心血管疾病和提高免疫力方面有著有益的影響。」在最後,文章總結稱:「褪黑素能夠抗衰老的主張僅僅只是在缺乏褪黑素遺傳因素白鼠的研究上,而白鼠的松果體絲毫沒有用處。因為沒有對比實驗,除了在睡眠方面的影響外,褪黑素在其他方面的功能尚不能確定。很遺憾,這種被人們擁戴的激素的生物功效尚缺乏支持性研究。」  

褪黑素適宜人群

1、成年人。

2、失眠者。

3、睡眠質量差、易驚醒者。  

褪黑素不適宜人群

褪黑素的確對改善睡眠、免疫調節方面有很好的作用,但是並非人人適用,服用不當適得其反。以下人群就要慎重服用褪黑素。

1.未成年人

2.妊娠期婦女

3.心腦疾病患者,

4.肝腎功能不全者

5.酒精過敏者。

6.抑鬱症患者

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