巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛

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巨細胞動脈炎(giant cell arteritis,GCA),是一種以侵犯顱動脈為主的系統性血管炎症候群。在19世紀,Jonathon Hutchinson首次描述了一位因顳動脈觸痛而致戴帽困難的男性患者,此後逐漸明確了GCA的臨床特點,它是一種慢性肉芽腫性血管炎。早年發現的巨細胞動脈炎病例幾乎都是顳動脈受累,伴有顳部頭痛頭皮及顳動脈觸痛,因此又稱為顳動脈炎(temporal arteritis,TA)、肉芽腫性血管炎或顱動脈炎。現在知道TA主要累及從主動脈弓發出的動脈分支,也可累及其他中等大小的動脈。血管炎症部位可形成肉芽腫,含有數量不等的巨細胞,故現在多稱為巨細胞動脈炎。巨細胞是指任何巨大的細胞,可有一個或多個核,如多核巨細胞(multinuclear giant cell,MGC)。它包括病理相似而臨床表現不同的兩個疾病,即顳動脈炎(temporal arteritis,TA)和多發性大動脈炎(Takayasus disease)。GCA以顳部頭痛、間歇性下頜運動障礙以及失明為臨床特點,其發病年齡均在50歲以上。

目錄

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的病因

(一)發病原因

GCA以及PMR的具體病因尚不清楚,雖然二者的發病與年齡、地域分布以及人種相關,但年齡因素、環境因素和遺傳因素在發病機制中的具體作用卻不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集現象。歐美白人發病率明顯高於黑人,而且北歐與美國的白人之間存在相同的種族背景。HLA-DR4在GCA的出現頻率較正常對照人群高出2倍,因此HLA-DR4可能是主要的遺傳因素。進一步試驗發現HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1與GCA的關係最為密切,其基因多態性主要位於第2高變區

有學者認為細小病毒B19和肺炎衣原體與GCA的發病有關,但確切結果尚需進一步研究證實。

(二)發病機制

體液免疫細胞免疫參與GCA的發病,其病理特點是影響大動脈為主,伴有各種細胞因子生成的慢性炎症過程。GCA和PMR受累組織存在的特異細胞因子影響疾病臨床表現,二者的細胞因子構成特點有所不同。在GCA中,受累的顳動脈存在T淋巴細胞產生的IFN-γ和阿地白介素巨噬細胞產生的IL-1β、IL-6以及轉移生長因子(TGF-β)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高,且其水平與病情活動度相關,GCA中IFN-γ則是病變關鍵的細胞因子,與巨細胞形成、內膜增厚、組織缺血以及新生血管形成有關。在GCA和PMR中TNF-α水平未見升高。在PMR中,顳動脈可檢出TGF-β、IL-1以及阿地白介素的轉錄子,但無IFN-γ轉錄子。

顳動脈高表達IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨細胞(MGCs)。與巨噬細胞不同,MGCs除有吞噬功能外還具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板轉化生長因子(PDGF),後者能刺激血管內膜增生。MGCs還分泌血管內皮生長因子(VEGF),是動脈血管壁形成新生血管的關鍵介質。向心性的同軸的血管內膜增生是GCA重要的潛在病理損傷機制。研究者認為血管內膜增生是血管壁對損傷做出反應的結果,同時這也是一種修復機制,其中PDGF是一種重要的動脈內膜增生的刺激因子。PDGF來自巨細胞和巨噬細胞,它使GCA有別於其他血管病變。例如,在動脈粥樣硬化性疾病中的PDGF主要來源於常駐平滑肌細胞,而非單核細胞

早期對PMR外周血CD8 細胞的研究報導結果不一致,有認為CD8 細胞升高,也有下降的報導,甚至認為CD8 細胞的下降與PMR的病情活動有關。近來的研究揭示PMR無論病情活動與否,外周血CD8 細胞百分比及絕對計數均無明顯改變。 在GCA中,幾乎所有的損傷都和效應巨噬細胞有關,巨噬細胞通過對分泌IFN-γ的T淋巴細胞的調節,進行與以往不同的分化途徑,並獲得一系列潛在的損傷能力。在GCA中,巨噬細胞能分泌促炎症細胞因子加重炎症。此外,位於血管中膜的巨噬細胞通過脂質過氧化物酶的作用發揮氧化破壞作用,攻擊血管的平滑肌細胞及其基質成分;這些巨噬細胞還提供活性氧中間體,與氮中間體共同引起內皮細胞蛋白消化作用;中膜的巨噬細胞還產生氧自由基以及金屬蛋白酶,導致中膜彈性層的裂解。動脈中層的巨噬細胞除釋放組織破壞酶,還通過分泌細胞因子(如血小板生長因子PDGF、血管內皮細胞生長因子VEGF)介導組織修復,導致內膜增生,從而發生血管阻塞,血流受阻。炎症也是影響內皮細胞、引起新生血管形成的重要因素,這一炎症過程主要發生在內膜與中膜的交界處以及血管外膜層。因此動脈內膜及中膜是GCA主要的損傷部位。

細胞黏附分子也影響GCA的發病機制,而且內皮細胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性內皮細胞白細胞黏附分子(ELAM-1)水平升高,在顳動脈的活檢標本上還測到其他的黏附分子,提示黏附分子參與白細胞向血管受損處遷徙以及細胞間的相互作用過程,而這些過程參與肉芽腫的形成。黏附分子在新生血管的表達遠大於血管的其他部位。最近,Cid採用免疫組化分析顯示,不同的黏附分子可能調節顳動脈不同層次間的白細胞以及內皮細胞間的相互作用。而PMR患者的血清E-選擇素水平增高。

在GCA和PMR,部分受累的顳動脈血管內彈性膜的細胞內或連接處發現有免疫球蛋白補體的沉積,這一發現提示血液中有針對動脈血管壁的抗體免疫複合物存在。GCA和PMR患者血清中的循環免疫複合物水平在疾病活動期升高,其濃度與ESR和γ-球蛋白水平呈正相關,在治療病情緩解後下降。GCA的肉芽腫形成的病理特徵更多地提示細胞免疫在GCA發病機制中的作用。

在GCA,血管炎最常見於主動脈弓分支血管,但偶爾也可累及全身任何動脈以及一些靜脈。受累血管常呈節段性分布或片狀分布,也可累及較長血管。取自GCA活動期的血管標本顯示,嚴重受累的血管多見於顳淺動脈椎動脈以及眼動脈和睫後動脈,其次為顱內動脈、顱外動脈以及視網膜中央動脈。另有屍檢資料顯示,主動脈近端以及遠端、頸內及頸外動脈鎖骨下動脈肱動脈以及腹部動脈受累亦較常見,但顱內動脈受累少見。在一些病例,即使症状已經緩解,動脈活檢仍有持續性的、弱的慢性炎症存在。在大體病理上,GCA容易形成主動脈的動脈瘤、夾層和狹窄,主動脈的主要分支亦容易形成狹窄。有關繼發於GCA的冠狀動脈和主動脈弓的各種病變的個案並不少見。和胸主動脈一樣,腹主動脈也可受累,出現動脈瘤以及相關的症状,可出現腸梗死。GCA還可以影響上肢下肢的主要供血血管,出現間歇性跛行。在GCA累及大血管時,損害難以與大動脈炎相區別。

在疾病早期或受損較輕微的病例,可見淋巴細胞的聚集,局限於內外彈力層或外膜,通常可見內膜增厚並伴有明顯細胞浸潤。病變嚴重時血管全層皆可受累。壞死的動脈血管壁(包括彈力層)以及肉芽腫可見含有吞噬細胞碎片和異物的多核巨細胞、組織細胞、以輔助T細胞為主的淋巴細胞以及部分漿細胞和成纖維細胞嗜酸性粒細胞也可出現,但中性粒細胞少見。炎症活動部位可有血栓形成,以後這些部位可以再通。炎症在中膜彈力層與內膜連接處最為明顯,可見彈力纖維的破碎與裂解,這與局部聚集的巨細胞密切相關。壞死的血管處少見纖維素樣壞死。巨細胞並非見於全段血管。通過增加血管炎的病理檢查範圍,可以提高巨細胞的檢出率。血管炎慢性期細胞浸潤消失,內膜纖維增生、內膜增厚。

除上述血管炎的表現外,GCA的系統表現與炎症過程以及細胞因子的作用有關,終末器官的受累與相應的血管閉塞有關。

然而PMR除了可能出現的血管炎,很少有病理學發現。偶有肉芽腫性心肌炎肝炎的報導。PMR肌活檢多無異常發現或僅有非特異性的Ⅱ型肌纖維萎縮。部分PMR患者可有膝關節胸鎖關節肩關節以及骶髂關節存在淋巴細胞為主的滑膜炎。多數滑膜炎為亞臨床型,X線檢查無異常,但磁共振(MRI)可見關節滑膜炎,核素檢查提示部分PMR患者的骨對鎝鹽的攝入量增加。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的症状

GCA是一種顯著的異質性、系統性炎性疾病臨床表現多樣,從不明原因的發熱間歇性跛行失明。GCA早期的描述強調眼動脈頸外動脈分支受累導致的臨床表現,但GCA本身幾乎可累及全身動脈。因此可以根據受累動脈的供血範圍來分析各種臨床表現。GCA和PMR可以是單一疾病譜的兩個部分,可以PMR起病,發展嚴重時即成為GCA。GCA和PMR具有一些相同的基本症状,如乏力、體重下降、發熱等。大約50%的GCA病人具有PMR的臨床特點,如近端骨關節肌肉晨僵、酸痛以及疼痛。

1.全身症状 病人常訴不適、乏力、發熱、納差、體重下降。發熱一般為低熱,偶可達40℃,部分患者可以有盜汗。GCA的不明原因發熱較PMR常見。對於高齡患者出現顯著的納差以及體重下降還應注意除外腫瘤

2.與頸外動脈分支的血管炎相關的症状 頭痛以及頭皮觸痛是GCA最常見的症状,約半數以上患者以此為首發症狀。GCA的頭痛具有特徵性,位於一側或雙側顳部,被描述為顱外的、鈍痛、針刺樣痛或燒灼痛,多為持續性,也可為間歇性。枕部動脈受累的患者可有枕部疼痛,並且梳頭困難,以及睡覺時枕部與枕頭接觸易感疼痛。另外還有頭皮壞死的報導。耳後動脈受累時可出現耳道、耳郭以及腮腺的疼痛。

下頜間歇性運動障礙以及疼痛,尤其是咬肌咀嚼時更為明顯,該症状對GCA具有很高的特異性,約發生於50%的GCA患者。上頜動脈以及舌動脈受累,可以在咀嚼和說話時出現下頜關節以及舌部疼痛,並有舌壞疽的報導。

顳動脈受累時呈突出的、串珠樣改變,觸痛,可觸及搏動,但亦可無脈。然而,顳動脈檢查正常並不能除外GCA。

3.與眼動脈分支血管炎相關的症状 在GCA患者,視力受損是繼發於眼動脈血管炎的最常見的症状,也是較為嚴重的結果。GCA眼部受累的患者可占眼科因視力受損就診患者的20%,其中更有60%的患者可發展為失明。近來由於對疾病認識的提高,治療及時,失明率已大幅下降,約為6%~10%。

多數患者主訴為「突然的」視力受損,詳細詢問病史可以發現,其中約40%的患者在此之前可有頭痛、發熱、不適以及PMR的症状體征。失明可為首發症状或在其他症状出現數周或數月後突然發生,呈無痛性,常見於頭痛消失後,初期表現為視物模糊視野缺損,可在數天之內進展為完全失明。失明可為雙側或單側,如未經治療,對側眼可在1~2周內受累。眼部病變通常變化較大,與受累血管的發生部位以及供血範圍相關。

睫後動脈供應視神經,是GCA最常受累的血管之一,因此經常發生視神經缺血,檢眼鏡檢查常可看到視神經萎縮。同樣來自於眼動脈的肌支供應眼外肌,約5%的患者上述血管可以受累,出現復視以及上瞼下垂,並可先於失明。視網膜中央動脈供血給視網膜,是眼動脈的終末分支,其受累較少。因此滲出出血以及血管炎一類的視網膜病變並不常見,只有不到10%的眼部受累患者與視網膜中央動脈阻塞有關。約10%的GCA患者可以出現一過性黑矇,約80%的未經治療患者可以發展為永久失明。

GCA合併的視力受損一般是不可逆的,其中男性患者出現視力受損的機會較女性患者多。應注意,視力異常可以是很多缺血性疾病的綜合結果,如視神經、眼外肌、視交叉以及大腦本身的缺血。

4.與大動脈受累相關的症状 約10%~15%的患者可以出現主動脈弓胸主動脈等大動脈的受累,可在頸部鎖骨下、腋下或動脈分支處聞及血管雜音並可有血管觸痛。大約88%的大血管受累發生在女性。典型病例發病年齡相對較小,無乏力等一般症状,常不易診斷,從發病到診斷時間較長。即使治療有效,仍有部分患者可以在診斷GCA之後15年出現胸主動脈瘤病理可見巨細胞浸潤。這類患者顳動脈活檢多陰性,較少發生頭痛、下頜間歇性運動障礙以及視力改變,但在發病時常有上肢的間歇運動障礙。上述臨床表現可以將大血管受累與腦動脈相區分。查體時頸部、腋窩以及肱動脈可聞及雜音。

大動脈受累的主要症状為上肢和下肢的間歇性運動障礙,偶爾可因鎖骨下動脈竊血症候群(subclavian steal syndrome)、主動脈弓處血管狹窄出現間斷的或持續性的腦缺血,極少數亦可因大腦內動脈病變引起。腹主動脈亦可受累,GCA可以出現腹主動脈瘤的症状以及腸壞死,但腎臟很少受累,具體原因不明。

5.神經系統表現 約30%的患者可以出現神經系統病變,病變可能多種多樣,但最常見的是神經病變、一過性腦缺血以及腦卒中,前者包括單神經病、外周多神經病並可影響上、下肢。推測上述病變皆由腦的滋養動脈受累引起,但具體原因仍有待明確。頸動脈以及椎基底動脈狹窄、閉塞可致偏癱腦幹病變。罕見癲癇腦血管事件或者精神失常中樞神經系統疾病。事實上,儘管大部分的GCA病變部位在發生在彈力血管,但硬膜內血管並未發現病變。然而,主動脈弓受累,包括鎖骨下動脈,可以導致鎖骨下動脈竊血症候群以及腦缺血。顱內動脈很少受累。因為顱內動脈相應的不易檢查,而且老年病人經常罹患動脈粥樣硬化性疾病,GCA導致中樞神經系統顯著缺血的頻率並不清楚。外周神經系統受累亦較少見。

6.呼吸系統 雖然GCA很少侵犯肺血管,但仍有10%的患者出現顯著的呼吸道受累,尤其是GCA伴有PMR症状時。呼吸道症状包括咳嗽,可有痰或無痰、咽痛聲嘶影像學檢查以及病原學檢查多無異常,抗生素治療無效。引起呼吸系統症状的原因不甚清楚,可能與局部組織缺血以及受累組織的高度易激惹性有關。

7.近端骨關節肌肉疼痛以及晨僵 PMR是以對稱性的近端關節和肌肉的疼痛、酸痛以及晨僵為特徵,以肩關節、頸以及骨盆帶肌肉最為突出,常呈對稱性分布,有時遠端肌群以及關節亦可受累。70%以上的患者肩胛帶疼痛最先發生,然後發展到四肢近端、頸、胸、臀等部位,直接影響患者的生活,上述症状可以突然起病,也可隱匿起病,持續數周到數月。疼痛以及晨僵在早晨以及活動時加重,上述症状可能較重並使患者日常活動受限,以致不能翻身和深呼吸。肌肉可以出現觸痛,影響活動並致失用性萎縮、並且可能出現肌肉攣縮。肌力通常正常,但常因疼痛而影響評定。在PMR中,雖然患者主訴很多,症状很重,但查體卻很少有與此相關的陽性體征,呈現典型的症征不符。

PMR可以和GCA共存。10%~15%的單純性的PMR在顳動脈活檢時提示與GCA相關。另一方面,50%~70%的GCA患者和PMR相關。診斷為單純的PMR患者,如出現頭痛以及視力改變,應警惕除外發展為GCA的可能。

8.關節症状 大多數患者關節肌肉局部壓痛不明顯,尤其是肩關節和髖關節,此與肌炎壓痛明顯的特點不同。GCA本身並無滑膜炎病變,但在膝關節,偶爾肩關節、腕關節可以出現中等量的關節積液。西班牙學者報導原發的PMR遠端外周關節炎發生率為20%,PMR合併GCA時關節炎的發生率為56%,而單純GCA關節炎的發生率為11%。腕管症候群和肢端凹陷性水腫可以出現在PMR的患者,有時使診斷困難,而GCA患者缺如。

近年研究表明PMR關節痛並不少見,以大關節如肩、膝和腕關節常見,胸鎖關節受累亦不少見。PMR的關節病變主要表現為肌腱炎和滑膜炎,原發PMR也可造成關節的破壞。Paice對25例PMR患者的胸鎖關節進行了X線斷層攝片,發現其中有11例患者有關節的侵蝕破壞,絕大多數為對稱性,且PMR病程多在6個月以上。多中心的研究顯示,PMR輕中度的滑膜炎主要影響近端關節、脊柱和肢體帶,如肩關節最常受累;另有15%~50%出現外周關節滑膜炎,以膝關節和腕關節最多見。放射性核素骨掃描顯示96%的PMR患者有異常,其中80%的肩關節和16%的手、腕、膝關節放射性核素攝取增強。磁共振(MRI)檢查也顯示PMR肩峰下/三角肌下滑膜炎是肩部最常見的損傷。MRI檢查提示PMR患者膝關節關節囊外部位及軟組織腫脹發生率(50%)顯著高於類風濕關節炎(10%,P=0.02),而關節積液、滑膜炎、腱鞘炎發生率在兩者無顯著差異。

9.風濕性多肌痛的臨床表現 病人幾乎均有全身症状,以發熱最常見,體重減輕及乏力也很常見,有時發病較隱匿,有時起病急,可以有清楚的時間界限。肌痛是本病的典型表現。早期在僅有頸肩部肌肉受累時,可誤診為冰凍肩或頸肌病。隨著病情發展,肌受累範圍逐漸擴大,可累及整個近端肌群,包括上臂、肩、臀、大腿等部位。晨僵可持續1~2h。患者活動受限,但與類風濕關節炎不同。後者主要表現為小關節活動受限,如扣紐扣等,本病則因近端肌群受累,出現起床、上車、從椅子上站起、梳頭等動作困難。約1/3病人生活不能自理。約25%病人因肩、腕、膝關節處的輕度滑膜炎而表現為關節炎。此類病人往往以女性為多,且病程長,複發次數多,臨床經過相對較嚴重。約10%的病人可出現遠端肢體的水腫,多見於高齡發病患者。本病的肌痛與多發性肌炎不同。往往無明顯的肌無力肌萎縮,且不伴肌酶升高,活檢亦無肌炎樣改變。

GCA的臨床表現多樣,極易誤診或漏診。老年人原因不明的發熱及血沉增快,應考慮到GCA。

PMR的診斷主要依靠臨床表現,診斷標準有6條:①發病年齡>50歲;②頸、肩胛帶及骨盆帶部位至少2處肌肉疼痛和晨僵,時間≥1周;③ESR和(或)CRP升高;④小劑量激素(潑尼松≤15mg/d)有效;⑤無肌力減退或肌萎縮及肌肉紅腫熱;⑥排除其他類似PMR表現的病變如RA、肌炎、腫瘤和感染等。如符合以上6條可確診為PMR。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的診斷

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的檢查化驗

血液學檢查:PMR和GCA最顯著的實驗室改變是急性期反應物——血沉(ESR)和C反應蛋白(CRP)水平顯著升高。血沉通常>50mm/h,甚至超過100mm/h。CRP在PMR發病幾小時內升高,血沉正常的患者CRP也會升高,有效治療後CRP一般在1周內降至正常,而ESR下降緩慢,需1~2個月或更長時間。ESR和CRP升高常預示病情反覆。如果PMR和GCA的其他臨床特點、病理特徵較典型,即使ESR正常也不能除外診斷。

約50%的PMR患者可以出現正細胞正色素的貧血以及血小板減低,此與炎症的程度相關,而GCA的上述指標可以正常。在PMR和GCA中,類風濕因子抗核抗體以及其他的自身抗體較正常同齡人滴度要高。補體水平正常,無冷球蛋白以及單克球蛋白升高。

約1/3的患者肝功能,尤其是鹼性磷酸酶可以升高,在GCA中較單純的PMR常見。肌酶(肌酸激酶醛縮酶)在PMR和GCA中都正常。血清澱粉樣蛋白A水平升高是反應PMR病情活動的指標,如其水平居高不下或是下降後又升高,則提示病情活動或反覆。因此血清澱粉樣蛋白A測定對指導臨床糖皮質激素的用藥有一定的價值。

1.影像學檢查 彩色二維超聲逐漸用於GCA的診斷。彩色都卜勒顯示約22%~30%的顳動脈管腔低回聲暈輪征(halo sign),經活檢證實為GCA。低回聲暈輪征代表血管水腫,在GCA中的診斷意義較大,敏感性可達73%~86%,特異性為78%~100%,經激素治療後低回聲可以消失。胸主動脈腹主動脈的超聲檢查對診斷有幫助,且可以發現有無動脈瘤形成。

在GCA中,顳動脈的動脈造影對診斷意義不大,也不能確定顳動脈的活檢部位。雖然PMR無特徵的影像學改變,但X線檢查、放射性核素掃描MRI以及超聲檢查對於確定PMR的關節受累仍有一定的價值。

2.其他檢查

(1)肌電圖和肌活檢:肌電圖檢查多無異常發現,對PMR無診斷意義。PMR的肌肉活檢標本組織學無特徵性改變,肌肉廢用時可見非特異的Ⅱ型肌纖維萎縮滑液以及滑膜檢查可見滑液的白細胞計數位於1×109~8×109/L,以單核細胞為主。滑膜活檢可見輕度的滑膜細胞增生,伴有輕微的淋巴細胞浸潤。上述檢查意義不大,臨床很少進行。

(2)顳動脈活檢:如果PMR患者具有提示為GCA的症状體征,或者對每天15mg的潑尼松無反應,則應考慮行顳動脈活檢。此外,如果一個老年患者具有不明原因的發熱,伴有ESR增高,感染腫瘤檢測都不能解釋時也應行顳動脈活檢。顳動脈活檢陽性即可診斷,對GCA的特異性為100%。

臨床研究顯示,顳動脈搏動減弱或消失的PMR患者,即使缺乏其他的局部症状,其顳動脈活檢的陽性率也較高。出現非特異性的頭痛時行活檢也有較高的陽性率。顳動脈活檢的陽性率與ESR增高的程度、視覺症状的出現與否、性別、年齡、發病時間長短以及PMR患者是否並發有GCA無相關性。而且,10%的具有局部顳動脈體征的PMR患者顳動脈活檢可以陰性。

為提高疑診GCA患者顳動脈活檢的陽性率,可選擇有頭痛症状側的顳動脈進行活檢,選取有觸痛、串珠樣改變的部位血管進行取材。動脈干以及遠端分支陽性率無顯著差異。因為GCA血管病變有時呈節段性分布,因此應切取2~3cm血管,並多段取材以提高陽性率。

另外,雙側顳動脈取材較單側陽性率高,可以提高診斷的敏感性11%~60%。如果臨床高度懷疑為GCA,一側顳動脈活檢為陰性時,應行對側顳動脈活檢。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的鑒別診斷

GCA和PMR的易感人群、病史特點、臨床表現以及病理特點易於和其他血管炎相鑒別。應除外以下疾病動脈粥樣硬化(尤其是頸動脈的粥樣硬化)、肌炎、不明原因的發熱感染性心內膜炎非霍奇金淋巴瘤多發性骨髓瘤類風濕關節炎系統性紅斑狼瘡大動脈炎結核等,此外還有甲狀腺肌病

伴有外周關節炎的PMR和以PMR樣症状為首發的RA容易誤診。Caporali等隨訪了116例PMR和以PMR樣症状發病的RA患者,入組時94例患者診斷為PMR,22例為RA。隨訪1年後有19例初診為PMR的患者發展為RA,隨訪結束時只有65例患者確診為PMR。雖然外周關節滑膜炎有助於二者的鑒別,但在疾病早期診斷仍有一定困難。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的併發症

本病病理特徵和臨床表現為多系統損害,其合併症亦呈多樣性。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的預防和治療方法

戒煙是預防的一項重要措施,綜合國內外資料,患者中吸煙者佔80%~95%以上。臨床上觀察發現戒煙能使患者疼痛緩解,病情穩定,再度吸煙症状又加重。因此應耐心勸告病人嚴禁吸煙。

巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛的西醫治療

(一)治療

1.糖皮質激素 潑尼松是治療GCA和PMR的首選藥物,能阻止眼和神經系統缺血、抑制炎症信號的傳遞、抑制來自巨噬細胞的IL-1β、IL-6以及NOS-2(一氧化氮合成酶,nitric oxide synthase-2)的產生,和來自T淋巴細胞的阿地白介素,對IFN-γ的抑制則很弱。據觀察,口服潑尼松60mg,3h後血清IL-6水平下降達50%,當激素水平下降時,IL-6水平又升高,提示激素誘導的IL-6水平下降是暫時的,而且只有激素用量大時對IL-6的產生才有抑制作用,大部分PMR血清IL-6的升高持續3~6個月,少數時間更長,所以過早停藥、減量或隔日療法易導致病情複發。使用糖皮質激素治療GCA宜從大劑量開始,根據臨床表現以及ESR水平判斷病情活動,來指導激素減量。開始劑量為GCA 1~1.5mg/(kg.d),PMR為10~15mg/d。如果患者出現急性視力受損,可給予甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)80~100mg/d靜點,7~10天減量至潑尼松60mg/d。

對於無GCA症状組織學動脈炎改變的PMR患者,不可以經驗治療的方式給予適用於GCA的大劑量潑尼松。小劑量的潑尼松治療具有臨床表現的PMR是安全的,但應該告知PMR患者在出現頭痛、視力受損以及GCA的其他表現時及時就醫。PMR可在首次診斷後12~14個月轉化為GCA,但這種情況並不常見。一般服用低劑量的潑尼松就可以防止眼疾的發生。另一方面對於疑診GCA的患者如出現視覺受損的症状和體征,如一過性黑矇、部分或完全視力喪失,則應積極給予激素治療,以免延誤治療時機。激素治療後10天以內,仍可進行活檢,組織學上無明顯變化,不延誤疾病診斷

一般的GCA症状如頭痛、昏睡以及PMR的症状可在治療36~72h後消失。增高的ESR以及缺血表現,如顳部頭痛、下頜間歇性運動障礙、局部的顳動脈炎,可在用藥後數天消失。但消失的顳動脈搏動難以恢復,失明也是永久性的。如果患者的臨床症状如期改善,但ESR水平並無下降,或反而升高,注意除外有無合併感染等其他影響ESR的因素。

對於PMR患者給予低劑量潑尼松(<15mg/d)治療後病情戲劇般的好轉,CRP可恢復正常,ESR也開始下降,這是PMR的主要特徵之一,以上改變多發生在用藥後48~72h。在用藥2~4周後,患者的貧血以及血小板減少多能正常。此時激素可以開始減量,可每3周減2.5mg,當潑尼松減至10mg/d時,按每月mg速度遞減,維持量3~5mg/d,一般用藥1~2年,也有長至10年的報導,過早停藥或減量太快病情易反覆。如果用藥1周後,患者病情無緩解,則應重新考慮診斷,或是合併其他疾病

約25%~60%的GCA和PMR患者可能複發,此時需適當加大劑量。PMR患者治療期間的情況相差很大,有的患者用藥僅需1年時間,有的需5年可停藥。PMR一般是一種自限性疾病,持續2年左右,但部分患者需要低劑量的激素維持相當長的時間。對於GCA患者,大劑量的激素僅用於控制症状,症状緩解後應逐漸減量,根據臨床症状以及ESR(或CRP)水平調節激素用量,並維持數月。有視力受損的患者通常需緩慢減量,平均使用皮質激素時間可達2年,部分患者需用藥5年。隨著發病時間的延長,新發視力受損的幾率明顯減少,因此對於使用激素治療18~24個月後複發的患者,在重新使用激素前建議重複顳動脈活檢。

Narvaez等回顧性分析了PMR患者和GCA患者長期治療(長達10年)對患者的效果。單純的PMR患者,49%的患者平均停用激素時間為23個月,隨診11個月無複發。這些患者的複發率高於GCA相關的PMR患者。與GCA相關的PMR患者,29%患者平均停用激素的時間是31個月,維持症状緩解的時間是14個月。該組患者的治療中位時間是56個月,其中50%的患者需治療4年以上。

考慮到使用激素帶來骨質疏鬆的高危性,PMR和GCA在治療前應測定骨密度,根據情況採取相應的預防措施。如果骨密度測定提示有骨質疏鬆,可給予二磷酸鹽、降鈣素或激素替代治療。保證治療患者鈣和維生素D的日攝入量在1500mg和800IU以上,可以減少骨質疏鬆的發生。

GCA患者可在使用皮質激素後且病情靜止多年才發展為動脈瘤,因此患者需要隨診胸片並進行胸主動脈腹主動脈超聲學檢查。

2.緩解病情藥 對於難治性的、減量易複發的、激素依賴的PMR和GCA患者,可以考慮使用病情緩解藥(DMARDs),如甲氨蝶呤(MTX)、環磷醯胺(CTX)或硫唑嘌呤。甲氨蝶呤的用量為7.5~25mg/周,口服、肌注靜脈注射皆可。CTX用量為50~100mg/d口服或0.5~0.8g/m2每月靜脈點滴1次。使用DMARDs注意定期複查血常規以及肝功能

3.非甾體抗炎藥 10%~20%的PMR患者用NSAIDs即可控制病情,如NSAIDs使用1~2周療效不佳應及時用激素治療。對小劑量激素控制不好的患者可合用NSAIDs。

新近研究認為,乙醯水楊酸鹽(acetylsalicylic acid,ASA)具有抑制GCA產生細胞因子的作用。在GCA中,主要的損傷因子為IFN-γ和核因子κB(NF-κB)依賴的單核因子。激素通過抑制NK-κB依賴的細胞因子(如IL-1β、IL-6)的基因而控制病情的活動,但其對IFN-γ的抑制作用卻很弱。實驗證實ASA可以明顯的抑制IFN-γ。因此可以聯合ASA和激素治療GCA,既能增加療效,還能減少激素用量。

4.生物製劑 新的生物製劑如TNF的拮抗劑(infliximab,Remicade)正試用於GCA的治療,但GCA以及PMR的TNF-α水平並無明顯增高,其臨床療效有待於進一步觀察。

5.聯合治療 對於系統性血管炎的治療,如韋格納肉芽腫川崎病,在激素治療的基礎上聯合使用DMARDs常能減少複發和激素用量。但文獻報導這種情況在GCA卻非如此,2002年,國際系統性血管炎病研究網路(International Network for the Study of Systemic Vasculitis,INSSYS)公布了一項為期4年,多中心(16個中心)的、隨機雙盲對照臨床試驗的研究結果,該研究共入組98例診斷明確、皆為首次治療的GCA患者,入選患者分為2組,每組患者都給予潑尼松1mg/(kg.d)(最大劑量60mg/d),然後1組聯合使用甲氨蝶呤0.15mg/(kg.w),最大劑量為1.5mg/周;另一組則同時給予安慰劑。治療12個月為一個周期進行觀察分析顯示,聯合使用並不能減少GCA的複發率,也不能減少激素的累計使用量,以及激素治療相關的和疾病相關的嚴重病症,如嚴重的骨質疏鬆、失明以及鎖骨下動脈狹窄

2002年,美國國立衛生院(NIH)的一項試驗發現聯合使用激素和乙醯水楊酸鹽20~100mg/kg,可以更有效地控制炎症,減少激素用量以及減少疾病的複發。

6.風濕性多肌痛的治療 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可緩解部分症状。小劑量糖皮質激素可收到良好療效。既能緩解症状亦可防止血管併發症,不伴有巨細胞動脈炎強的松15~30mg/d即可。劑量大於15mg/d時症状控制後即可每周減量5mg,至15mg/d的劑量。低於15mg/d時減量速度宜慢,一般每月減2.5mg,維持量在2.5~7.5mg/d。通常在服用維持量強的松2.5mg/d,6~12個月以後,無任何臨床症状且血沉、CRP正常時可試停藥。約50%的病人可以保持穩定,而其餘一半病人可能複發。當再次複發時10~15mg/d的劑量仍能奏效。如小劑量糖皮質激素不能控制症状,應考慮到合併巨細胞動脈炎的可能。為試圖減少糖皮質激素的用量有人合併使用甲氨蝶呤進行短期(3個月)及長期(2年)的觀察,未見肯定療效。

(二)預後

1.GCA複發以及治療失敗的定義

(1)GCA複發:GCA複發是指ESR由正常升至≥40mm/h,加上以下GCA的特點中的至少1項,這些表現由GCA引起而非其他疾病所致。這些表現為:①發熱,T≥38℃至少1周;②出現PMR;③頭痛、頭皮痛或觸痛;④失明;⑤下頜或口周疼痛;⑥肢端間歇運動障礙;⑦與血管炎一致的動脈造影異常;⑧腦缺血腦梗死;⑨其他證實為GCA特點的表現。

(2)GCA治療失敗:出現2次不同的複發,或使用潑尼松治療期間出現複發,且較上一有效劑量加大10mg治療仍不能改善。

2.預後 PMR一般為2年期的自限性疾病,較少發展為GCA。GCA的視力受損通常是不可逆,平均需治療2年,部分患者需治療5年或更多。早期報導GCA合併PMR的老年患者病死率為1%~12%,近年來由於早期診斷和治療的改善,其病死率和同年齡組常人無差異。

參看

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