小兒澱粉樣變性病
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小兒澱粉樣變性病(pediatric amyloidosis)是澱粉樣蛋白沉積於多種組織、器官引起多臟器功能障礙的全身性疾病。特別在肝、脾、腎、心臟、腎上腺、胰臟、胃腸組織、氣管壁和血管壁內。澱粉樣蛋白與碘接觸時發生棕色反應，像澱粉一樣，因此而命名。小兒極少見。
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小兒澱粉樣變性病的病因
(一)發病原因
澱粉樣變性的病因迄今尚未闡明，但可能與以下因素有關：
1.理化因素 在動物實驗中，可用細菌毒素如大腸埃希桿菌內毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血漿球蛋白、甲膽蒽、膠狀硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射線等理化因素來製造澱粉樣變性的模型，不過最常用的是酪蛋白，將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下注射，每周2次，3個月後即可發生澱粉樣變性。
2.免疫因素 澱粉樣物沉積多伴有慢性或複發性感染或炎症性疾病如結核、瘤性麻風、梅毒等疾病，但不同國家和地區的發病率差別很大。據報導，印度約3/4(150/200)的繼發性澱粉樣變性系結核病引起，而北美極少。瘤性麻風伴發澱粉樣變性以非洲、印度、東南亞、南美等地多見，發病率為3%～33%。其他如慢性骨髓炎、燒傷、截癱伴褥瘡、慢性腎盂腎炎、血吸蟲病、囊性纖維化等疾病也較常並發此病。皮下注射海洛因(二醋嗎啡)致慢性化膿性皮膚感染，以及有報導繼發性澱粉樣變性與人類免疫缺陷病毒感染有關，這些都支持了澱粉樣物是抗原-抗體反應之結果，抗原-抗體複合物的直接沉積，或是過量的抗原-抗體反應時，澱粉樣物是抗體合成中的副產品。有的研究還指出，在這過程中補體起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可見澱粉樣變性，最常見的是類風濕性關節炎，有報導1000例類風濕性關節炎患者隨訪10年後有3.1%因並發澱粉樣變性而死亡;其次為強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、進行性硬化症、Still病、銀屑病關節炎、Reiter症候群、結節性多動脈炎、舍格倫症候群(乾燥症候群)、Behcet病、潰瘍性結腸炎、Crohn病及Wipple病等。
有學者認為，澱粉樣物是一種生理性物質，正常人體內存在微量，且隨年齡增長而增多。一旦T細胞功能減退而B細胞功能亢進，則澱粉樣物產生就過多，會導致病理改變;或者是B細胞功能有缺陷，產生異常輕鏈，因其溶解度低而易沉積於組織中，造成澱粉樣變性。實驗表明，胸腺先天性發育不全時，澱粉樣變性的誘發時間縮短，說明了T細胞功能在發病中的重要性。
3.遺傳因素 臨床上，澱粉樣變性常見於某些遺傳性疾病如家族性地中海熱、家族性澱粉樣物多神經病變、家族性澱粉樣物心肌病，中樞神經系統病變如Alzheimer病、Down症候群和遺傳性大腦出血性澱粉樣變性等，因而認為澱粉樣變性與遺傳有一定關係。
4.漿細胞疾病 若干漿細胞疾病會發生澱粉樣變性，如多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重鏈病等。Osserman等強調了Bence-Jones蛋白與澱粉樣變性間的關係，認為澱粉樣變性患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結合的傾向，稱之為致澱粉樣物Bence-Jones蛋白。Glenner等通過胺基酸序列研究證實了某些澱粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區相同，故輕鏈可變區的胺基酸序列與澱粉樣變性密切相關。Glenner等還用胃蛋白酶(pH 3.5，37℃)消化單株Bence-Jones蛋白，製造澱粉樣物纖維，結果具有澱粉樣物的典型電鏡改變和特徵性的染色反應。在AL蛋白中，λ輕鏈與澱粉樣變性的關係比κ輕鏈更為密切，λ輕鏈也有β-摺疊式結構。
5.腫瘤性疾病 有不少惡性腫瘤患者常並發澱粉樣變性，如Hodgkin病、惡性淋巴瘤、免疫母細胞淋巴結病、重鏈病，以及直腸、肺、肝、腎及食管的癌症都可發生繼發性澱粉樣變性。
6.其他 長期血液透析致AH蛋白過度增加亦可伴發繼發性澱粉樣變性。
(二)發病機制
澱粉樣變性的確切發病原理不甚明了。總體認為，正常人不斷有少量澱粉樣物產生，而又不斷地被機體的溶解機制所消除，兩者達到動態平衡而不致有澱粉樣物在體內沉積。只有當各種原因使澱粉樣物產生過多，或是消除過少，或是兩者兼有才使澱粉樣物沉積。
在所有的澱粉樣變性中，纖絲蛋白都有一種血清前質蛋白。因外界刺激導致能被沉積或被降解為澱粉樣物纖絲的前質蛋白過度產生，使其血清濃度增高，或在某種情況下，澱粉樣物前質蛋白基因突變使其基本結構改變，是導致澱粉樣變性的一個因素。如在繼發性澱粉樣變性中，外界的某種刺激物促使巨噬細胞產生IL-1，IL-1刺激肝細胞產生大量的SAA，SAA一方面被分解代謝，而另一方面被降解為AA蛋白。在對澱粉樣物敏感的小鼠中，給予外源性的SAA後可見其快速地摻合，進入澱粉樣物纖絲。在體外，使用來自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導致澱粉樣物纖絲的形成，從而推測在透析相關的澱粉樣變性中，由於腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高，而當今透析膜未能減少其濃度，致使異常升高的血清β2-MG為澱粉樣變性的發生和發展創造了條件。又如在家族性多神經病變中，因單個胺基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過程無效，或可以因形態的改變而導致變異的前清蛋白以澱粉樣物纖絲的形式沉積。
在澱粉樣變性的發生和發展中，前質蛋白的內在特性決定了其易感性。在體外實驗證實僅某些輕鏈的亞型可轉變為澱粉樣物纖絲。臨床上僅15%～20%的多發性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有澱粉樣變性，如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產生澱粉樣物纖絲。這種輕鏈具有異常的結構特徵。至於單克隆輕鏈被沉積為澱粉樣物靠何種機制還不清楚，但從一例與骨髓瘤有關的澱粉樣變性患者的體外骨髓細胞培養中顯示，澱粉樣物存在於巨噬細胞中，而漿細胞中則無。由此推測，漿細胞合成輕鏈蛋白，接著由巨噬細胞加工產生澱粉樣物。
實驗觀察發現，在正常人的單核細胞和鼠的腹腔巨噬細胞中有一種或多種表面相關蛋白酶，這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力。而繼發性澱粉樣變性患者的單核細胞，在體外不能降解SAA。由此推測，單核細胞的功能紊亂是導致澱粉樣變性的又一個因素。
此外，在澱粉樣物纖絲的形成和發展過程中有兩種因子參與，即澱粉樣物增強因子和消退因子。從澱粉樣變性之前的鼠脾中提取的增強因子可以縮短用酪蛋白誘發澱粉樣變性的時間。還已確定，血清中存在著能促進懸浮於瓊脂中的AA澱粉樣物纖絲溶解的因子。但其在澱粉樣變性發病中的確切作用尚未明了。
有關在人類澱粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少，甚至在澱粉樣變性的家族形式中，有缺陷的基因操縱澱粉樣物在特異部位沉積的確切機制也還有待於進一步闡明。
一般認為，澱粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機制可能是由於這些蛋白通過毛細血管壁時，一部分沉積於血管壁，其餘的則彌散到細胞外，組織間隙中，致局部組織增生、肥大、萎縮，導致組織損傷，臟器的功能障礙。在此過程中，各種炎性介質、體內的各種細胞因子、生長因子等都參與，並起到不同程度的作用，但確切機制仍有待進一步深入研究。
小兒澱粉樣變性病的症状
1.繼發性 多繼發於伴有組織萎縮，細胞壞死的慢性感染性疾病。如慢性骨髓炎、支氣管擴張症。亦可並發於結核病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎或局限性迴腸炎的長期過程中。澱粉樣蛋白沉積於肝臟，往往先有肝臟腫大，但不發生黃疸，到晚期脾、腎也都增大，偶見腹水及水腫，消瘦異常顯著。面色如大理石，指、趾有時呈杵狀，血壓正常。
腎澱粉樣變性，主要表現為蛋白尿，特別是尿白蛋白含量增高，而球蛋白常為本-周蛋白。可出現腎病症候群的水腫，嚴重者腎功能損害或腎功能衰竭。
澱粉樣物質沉積在自主神經和腎上腺可出現直立性低血壓;沉積在腎小管出現腎小管酸中毒症状，生長緩慢，多飲多尿。如病變在近端腎小管可引起Fanconi症候群。
局限性澱粉樣變性，澱粉樣物沉積於鼻咽部、下呼吸道和皮膚等部位，可有相應症状。
2.原發性 原發性患者很少見，往往有再發性不規則波狀發熱，因多見於地中海沿岸，又稱家族性地中海熱(families mediterranean fever)。尚有腹痛、胸痛及關節痛等症状，或有肝脾腫大、蕁麻疹、耳聾及多發性神經炎症状。有些家族性病例還可出現慢性胃腸症状、嘶啞以及自主神經功能障礙。也可有突眼，眼肌麻痹、玻璃體混濁，瞳孔變形甚至失明。如果病變涉及氣管可因澱粉樣物質繼續沉著而使呼吸道狹窄，出現咳嗽、氣促和喘息，甚至可合併感染及咯血。
澱粉樣蛋白的沉積在兒童期有時尚不明顯，如臨床出現原因不明的蛋白尿，末梢神經障礙，心功能不全、肝脾腫大及視力障礙等，同時有家族陽性病史時，應考慮有本病的可能性，結合相應的實驗室檢查即可確診。
小兒澱粉樣變性病的診斷
小兒澱粉樣變性病的檢查化驗
澱粉樣變性之實驗室檢查各指標幾乎都無特異性。
1.外周血 血紅蛋白、白細胞計數及分類、血小板一般正常，僅11%患者血紅蛋白<100g/L，此與骨髓瘤者累及骨髓、腎功能不全或胃腸道失血有關。約9%的患者其血小板數>500×109/L。由於澱粉樣物沉澱導致脾功能減退所致。
2.生化檢查 約25%患者有鹼性磷酸酶增高，除考慮肝臟受累外，更多地認為是充血性心力衰竭所致。轉氨酶膽紅素在正常範圍內，僅約3%患者可見增高，如有明顯增高則常提示疾病已屆晚期。合併腎病症候群者有半數出現膽固醇升高，29%有三醯甘油升高。另外，5%患者X因子缺陷，但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L，而半數患者則完全正常。
3.血清蛋白 約一半原發性澱粉樣變性患者，其蛋白電泳中可見單克隆蛋白，若進一步作免疫電泳或免疫固定法，則陽性率可達72%。中位M蛋白14g/L(M蛋白)少數>30g/L,約1/4患者出現丙球蛋白血症。κ/λ為1∶2.3。
4.尿蛋白 在一組429例原發性澱粉樣變性患者在就診時73%有尿蛋白。約9%患者其濃縮尿電泳示白蛋白峰。70%患者經免疫電泳或者免疫固定法測得尿中有M蛋白，50%為λ型，23%為κ型，27%為陰性。24 h尿輕鏈排出量為0.01～6.6g，平均為0.4g，約36%患者>3g/24h。總之，在診斷為原發性澱粉樣變性的患者中，約89%其血清或尿中發現M蛋白。
5.血沉增快。
6.剛果紅試驗 懷疑此病時可做剛果紅試驗：以1%剛果紅溶液0.22ml/kg，由靜脈注射，在4min及1h後各取靜脈血10ml。用雙份血清標本做比色檢查，可得染劑留存在血清中的百分比。在正常人體內，此染劑由肝臟徐緩排泄，1h最多排泄量為40%。由於患者的澱粉樣物迅速吸收剛果紅，1h甚至4min後血清標本已失去大部分的染劑，有助於診斷。同時應收集1h後尿液，檢查有無染劑。如無染劑則可確定診斷，如帶染劑應考慮類脂性腎病而予以鑒別。
7.骨髓塗片 60%的原發性澱粉樣變性患者其骨髓中漿細胞≤10%，18%的患者其骨髓漿細胞≥20%，平均7%(1%～95%)。而在這些患者中，約30%可見骨髓瘤的骨病變，60%有確切的多發性骨髓瘤之表現。
9.組織活檢 在光學顯微鏡下可見無定形物質沉澱於細胞之間，經剛果紅染色後在偏振光下呈綠色折光是澱粉樣物質的特徵。
10.免疫組化檢測 應用酶標或熒游標記抗λ或抗κ抗體進行免疫組化檢查，可證實該澱粉樣物質是λ鏈或κ鏈。
小兒澱粉樣變性病的鑒別診斷
小兒澱粉樣變性病的併發症
2.臨床上常合併充血性心力衰竭，並呈進行性、頑固性發作。澱粉樣變性所致心力衰竭難以處理，個別患者對洋地黃極度敏感，以至於發生嚴重乃至致死性的心律失常。如若累及傳導系統，則可致傳導阻滯、房顫、房撲和室性心律失常等。這常是原發性澱粉樣變性的晚期表現，預後極差。
3.合併門脈高壓和食管靜脈破裂出血及自發性肝臟破裂。此外，膽囊和胰腺也可有澱粉樣物沉積。
4.合併呼吸道阻塞，出現呼吸困難，肺不張，胸腔積液、繼發感染。
小兒澱粉樣變性病的預防和治療方法
本症病因和發病機制尚未明了，預防重點：一是積極防治慢性感染性疾病;二是做好遺傳諮詢工作。
小兒澱粉樣變性病的西醫治療
(一)治療
1.對症療法 攝入低脂肪高蛋白飲食，可能減少病情的發作。呈腎病症候群表現時，可應用利尿劑;出現呼吸道症状時可吸氧等。
2.控制感染 對繼發性澱粉樣變性應消除或控制感染病灶，可減慢病情發展或預防澱粉樣變性的繼續加重。
3.腹膜透析及腎移植 適用於腎澱粉樣變所致腎功能不全，但僅能延長患兒的生存時間。
4.對家族性地中海熱 可採用秋水仙鹼進行長期(2～3年)預防性治療，降低發作次數，1.2～1.8mg/d，分～3次靜脈緩慢滴注，先用25%葡萄糖液或0.9%生理鹽水40ml稀釋。發作次數減少後還可繼續維持給藥，維持量為0.6mg/d。由於此藥除引起短暫腹瀉外，還可引起常染色體畸變，精子缺乏，骨髓抑制及精神抑鬱症，故應慎用。本療法只用於活動量顯著受限的病兒。此外應用二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)治療已有取得臨床症状及腎功能改善的報導。
(二)預後
澱粉樣變性是進行性的，且幾乎總是致死性的。平均生存期為1～4年。本病的主要死因是腎功能衰竭和心臟病變。肝臟病變、胃腸道出血、敗血症和呼吸衰竭也都可致死。繼發性全身性澱粉樣變性的預後取決於基礎疾病的性質，其次與澱粉樣變性的進展速度也有關，例如伴發於亞急性或慢性感染的澱粉樣變性患者在積極的抗感染治療下，澱粉樣物可能逐漸消退，病情有望得到改善。
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