Reiter症候群
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Reiter症候群
【概述】
Reiter症候群以無菌性尿道炎、眼結膜炎和多發性關節炎為基本特徵，可瘵有皮肚皮膚粘膜及其它器官病變，發病前常有發熱，多見於成年男性。
【診斷】
典型病例診斷一般不難，但不典型的不完全型病例診斷存在一定困難。本徵診斷要點包括：⑴尿道炎、關節炎、結膜炎三聯症同時出現或在短期內先後出現。⑵皮膚及粘膜的特徵性損害。⑶發熱、白細胞增多、血沉增快，血清免疫球蛋白增高，C反應蛋白和陽性、白細胞組織相容抗原HLA-B27陽性。⑷尿道分泌物、結膜分泌物、滑膜液及大便病原菌檢查。⑸X線特徵性表現。⑹除外類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、淋病性關節炎、銀屑病性關節炎、腸病性關節炎及白塞症候群等。
【治療措施】
Reiter症候群無特效療法，一般治療原則如下：
1.支持療法 急性期注意臥床休息，限制負重，注意清潔衛生。給予容易消化，高熱量飲食，補充維生素。
2.對症治療 急性期或關節炎首選非甾體類抗炎藥，如阿司匹林0.3～0.6g 3/d，吲哚美辛（消炎痛）25～50mg 3/d，炎痛喜康20mg 1/d，布洛芬0.2g 3/d，此外理療如超短波、紅外線、蠟療、泥療以及按摩等亦有所幫助。對尿道炎可作下腹部熱敷或鹼化尿液。結膜炎可用藥液沖洗及常用眼藥水點眼；嚴重眼病者可用皮質激素滴眼液。水溢膿性皮膚角化病可用角質溶解劑及小劑量皮質激素，如1%反共經考地松局部應用。
3.應用抗生素消除有關病原 發病初期可選用，但劑量不宜過大。這對尿道炎可能有益，但對關節炎和病程無多大影響。
4.腎上腺皮質激素 對持續性單關節炎、跖筋膜炎或跟腱炎病例局部應用甲基強的松龍40～80mg/d可能有效。過去認為全身應用腎上腺皮持激素有益，但現在已確定全身應用皮質激素，無論劑量大小對關節炎均無長久效益。
5.基它免疫抑制劑 嚴重病例用非甾體類抗炎藥無效時，可用硫唑嘌呤、環磷醯胺、氨甲蝶呤和6-硫基嘌呤。常用硫唑嘌呤每日～2mg/(kg.d)，4～8周可以獲效。其它藥物可根據患者情況選用可耐受劑量，對難治性或病程較長者有一定療效，但這些藥物毒副作用較大［10］，用藥過程中必須密切觀察。最近發現，柳氮磺胺吡啶（Sulfaslazine）對治療Reiter症候群有效，可採用。
【病因學】
Reiter症候群的病因及發病機制至今仍不甚清楚，目前大致可歸納為以下幾種假說［1、12、14、16、18］。
1.感染學說 因Reiter首次報導的病例血中分離出螺旋體，故Reiter當時懷疑本徵是螺旋體所致的感染性疾病。罹患本徵者多為青年男性，且常先有尿道感染徵狀及不潔性交或治游史，故後來有人懷疑本徵與淋病、第四性病有關。如前所述，本徵可能繼發於非細菌性尿道炎或各種病原菌所致的痢疾。已從幾例發生尿道炎的滑膜液中分離出衣原體［1］，有些由於性效傳播而發病者，可從其尿道分泌物分離出貝宗體屬、支原體屬及衣原體屬病原菌［14］與腹瀉有關的患者，有些開門見山例大便培養出福氏痢疾桿菌、沙門菌、耶爾森菌及彎曲桿菌。另外痢疾流行時本徵發病率較高［1］。但與宋內氏痢疾桿菌無關，這提示反應性關節炎與某些特異微生物的某些成分有關。目前已知，除性病外，痢疾桿菌、肺炎支原體、衣原體，貝宗體屬原菌，甚至病毒等均與本徵有關，尤以福氏痢疾桿菌感染關係更為密切［12、18］，但到目前為止還沒有更多的證據證明本徵與感染有直接的關係，因為並非與感染有關的致病者都罹患本徵。
2.遺傳與免疫學說 因為本徵患者有血沉增快，C反應蛋白陽性，IgG、IgA及α2球蛋白增高，而且非細菌性尿道炎或腸炎後可發生無菌性滑膜炎，提示免疫因素在發病機制中具有一定作用。但目前尚未證實本徵與系統性紅斑狼瘡一樣有普遍的體液或細胞免疫異常存在，本徵關節炎可能不是由抗體或T細胞介導反應引起。最近曾生某些患者滑膜中查到衣原體，或許提示隱藏在關節內的某些細菌成分誘發炎症［5］。
Early報告非淋病性尿道炎和志賀氏菌、沙門菌、耶爾森菌及彎曲桿菌感染後反應性關節炎病人的組織相容抗原HLA-B27明顯增高［1］。另有報導伴有HLA-B27者，除易患本症外，強直性脊柱炎、急性虹膜炎、幼年類風濕性關節炎發病率也較高［12］，說明本證的發生與HLA-B27有關。但有的HLA-B27陽性者易患強直性脊柱炎，有的則易跜Reiter症候群。這可能與HLA-B27的亞型不同有關。應用單株抗體和二維聚丙烯醯胺凝膠蟣泳分析發現，HLA-B27至少由兩個亞群組成。HLA-B27陰性的Reiter症候群患者可能有另種交叉反應抗原如HLA-B27抗原起反應，或本症的關節炎致病菌攜有模擬HLA-B27抗原的成分被識別而引起發病［6］。
【病理改變】
本徵早期，滑膜組織學改變學類似輕度化膿性感染［7］，表淺部及血管區有局限性炎症反應，特點是炎症區明顯充血、水腫、中性白細胞及淋巴細胞浸潤。病變兩周以上可見漿細胞及多種的結締組織細胞增生，偶見滑膜層細胞壞死；多數病例有局部紅細胞滲出。
歷時數月的慢性關節炎病理特點是絨毛樣滑膜增生、血管翳形成和關節軟骨級骨性侵蝕［7］，鏡檢呈非特異性炎性反應，有淋巴細胞及漿細胞灶性浸潤；部分病例可見淋巴病變往往類似類風濕性關節炎。皮膚病變的特徵是皮膚角質層增生，類似皮膚角化病和棘皮病［7］，表皮出現水皰，皰內充滿上皮細胞、中性多核白細胞和淋巴細胞，並常見微膿腫樣改變。真皮外層淋巴細胞和漿細胞浸潤。粘膜病理改變與皮膚病變相似，但無皮膚角化病表現。
【流行病學】
由於本症候群病因不清，名稱和診斷標準不統一，既往對其流行情況及發病率尚缺乏系統的研究。少數研究表示Reiter症候群是一種並非少見的風濕性疾病。在年輕男性炎症性關節病中，本症是最常見的原因。據報導［2］，非特異性尿道炎病人中約1%發和Reiter症候群；更有報導在非特異性尿道炎中約3%發生反應性關節炎。Noer在420例志賀桿菌感染患者中9例發生Reiter症候群，發病率為1.5%［3］。HLA-B27陽性者如患非特異性尿道炎，則發病率更高，約20%發生本徵。
本徵在歐美報導較多，美國海軍醫務人員經10年時間調查發生其發病率約每年/10萬。第二次世界大戰期間，芬蘭前線痢疾大流行，估計痢疾患者約15萬例，其中發生反應性關節炎344例，發生率為0.23%。1980年Kosune報導［8］8例與彎曲桿菌腸炎有關的反應性關節炎，3例大便培養陽性，5例抗體滴度減低，7例檢查組織相容抗原HLA-B27，5例陽性。彎曲桿菌腸炎後反應性關節炎發病率為2.35%。國內自1956年首例報導以來，至今先後零散報告10餘例，實際上遠不止此數。尤其HLA-B27陽性者更易罹患本徵，因此本徵的地理分布可能非常廣泛，由於女性Reiter症候群診斷比較困難，常常引用的男女發病比例是20：1，但在FOX［4］報導的131例要症候群中女性佔15%。在性病後Reiter症候群中男性居多，可能與男性非特異性尿道炎較多有關。本徵可發生於任何年齡，以20～30歲見。因兒童尿道炎不易診斷，兒童Reiter症候群僅於痢疾流行侵襲許多家庭成員時才能診斷。50歲以上者也有於性病後和地方流行後發Reiter症候群的報導［2］。國內報導10餘例中年齡最小17歲，最大38歲。
【臨床表現】
Reiter症候群絕大部分發生於成年男性、個別可見於女性，常有不潔性交、冶遊史或尿道炎、腹瀉病史，以尿道炎、關節炎和結膜炎「三聯症」為基本特徵。三症具有全者稱完全型，只有關節炎或關節炎合併後二項之一者稱不完全型。本徵為系統性疾病，大部份病人有發熱、體重減輕，部分病人可有皮膚粘膜病變，少數病變廣泛，常有淋巴結及脾腫大，還可累及胃腸、心血管、肺及神經系統等［1、12、14］。
1.關節 關節病變通常是本徵的第二或三特徵，常尿道炎、腹瀉或結膜炎後2～4周出現，或與這些症状混同出現。好發於負重的大關節如膝、踝腕關節，但指、趾小關節也常受累，關節炎為多發生性及不對稱性、輕重不等，常伴有明顯的紅腫、熱、痛，少數關節炎症可持續幾周或更長。急性期少數病人有背痛、骶髂關節和脊椎壓痛。脊柱關節受累常呈「踴躍式」，從一個部位路過某些節段而累及另一部位。急性性關節炎遷延或反應發作可成慢性關節炎，曾報告1病程20年［20］病人有明顯的膝及手術節變形，大小魚際肌萎縮。肌腱附著點的炎症稱肌腱端病(enthesopathy)，這可能是Reiter症候群的突出表現，足底筋膜炎時，有明顯跟腱壓痛，X線檢查見足底筋膜附著的跟骨部呈絨毛狀鈣化，由於骨膜炎可出現散發性條狀腫脹。肌腱端病，也可發生於脛骨下端或脛骨、足底肌腱附著點。
2.泌尿生殖系 絕大部分為男性尿道炎，有尿痛、排尿困難、尿道分泌粘液或膿性分泌物，少數尿道口有紅斑和水腫，有時尿道炎也可無症状。有不潔性交者，一般從性交後到發生尿道炎大約幾日至1月左右。除尿道炎外，常並發前列腺炎，前列腺可增大，質軟並有壓痛；前列腺分泌物含有許多膿縮細胞；偶爾發生前列腺膿腫。女性可有尿道症、宮頸炎或膀胱炎，症状常較輕，只限於排尿困難或少許陰道分泌物。
3.眼部表現 結膜炎通常是眼部的首發症状，一般症状較輕，常伴有輕微燒灼感，早晨上下眼瞼粘連，大多為雙側受累。首次發病者約5%～10%病人可有虹膜炎；病情發展或複發者20%～50%發生虹膜炎。少數色素膜炎、鞏膜外層炎、角膜潰瘍；也有視神經炎、視網膜炎和斑點狀視網膜水腫的報導，但罕見。約3%可致永久性視力損害［5］。
4.皮膚及粘膜 陰莖表淺性潰瘍，尤其在尿道中周圍最為常見。陰莖龜頭病變融合形成環狀或扇狀邊緣稱環狀龜頭炎。頰部粘膜和舌粘膜可見基底紅斑樣無痛性表淺潰瘍，病損直徑約數mm至1cm以上。往往潰瘍發生時並不注意，但彎曲桿菌感染後的口腔潰瘍可有疼痛。
皮膚損害最常見於手掌和足底，但也可發生四肢、軀幹或頭皮等任何部位，皮膚病變開始是小丘疹，很快發展成膿皰疹，但破潰瘍其中只含角化質。單個皰疹直徑約數mm，多個出現時可集合成群，並以較厚的角化痂覆蓋一個較大的區域，最後皮膚結痂脫落不留疤痕。皮膚角化也可發生於手指、足趾，並可導致指、趾甲脫落。上述皮膚病變稱溢膿性皮膚角化病(keratodrmia blennorrhagicum)，常在Reiter症候群其他症状出現幾周後發生，一般持續幾周後可自行消退。國內報告1例慢性患者，結閘脫落後留有萎縮性瘢痕［20］，另一側胸背皮膚出現結締組織痣、微癢［19］。
女性Reiter症候群很少見，女陰皮膚及粘膜皮疹更少見。Edwards(1992)報導［11］1例女性患者，開始指尖發紅、壓痛及甲分離，並有陰道分泌物、粘膜損害及腋下膿皰，白色念珠菌培養陽性。4年後出現陰道分泌物，伴有無痛性口腔潰瘍，隨後女陰、會陰出現紅色結痂斑塊。經MTX治療後皮膚病變逐步消退，但減量後皮疹複發，女陰部皮膚出現粉紅色鱗屑性丘疹，直徑1～2mm，境界清楚，小陰唇及前庭也有散在的白色圓形及環形丘疹，邊緣清楚，直徑約2～4mm。整個外生殖均可見散在性界限清楚、頂端糜爛性丘疹。皮膚及小陰唇活檢符合Reiter症候群。
【輔助檢查】
1.外圍血白細胞計數常升高一般為（10～18）×109/L（10 000～18 000/mm3），個別可超過20×109/L（20 000/mm3），有少數病例白細胞計數不升高；病程較長者可有貧血；多數病例血沉增快。
2.尿道分泌物含有大量白細胞，多為多核白細胞，常出現膿尿，也可見血尿。
3.滑膜液混濁，一些病例呈明顯膿性，白細胞計數常為（2～5）×109/L（2000～5000/mm3）偶可高達10～×109/L早期大部份為多核白細胞，炎症反應消退時比例下降，而變成以淋巴細胞為主；滑液中糖含量正常，但在白細胞數量特別高時糖含量可降低；滑液補體水平通常巴細胞為主；滑液中糖含量正常，但在白細胞數量特別高時糖含量可降低；滑液補體水平通常比其他滲出液高；蛋白含量增高；蛋白補體結合率與關節變性、風濕和類風濕性關節炎相似。
4.尿道、前列腺分泌物淋球菌培養陰性；血和漿液中未查見細菌；結膜滲出液無菌或只有非致病菌。
5.白細胞組織相容抗原HLA-B27大多陽性。
【鑒別診斷】
1.類風濕性關節炎 其關節炎表現甚至X線表現均與本徵有相似之處，故Cecil曾將Reiter症候群列入類風濕性關節炎的臨床異型中。但一般類風濕關節炎不會同時出現尿道，結膜炎及皮膚粘膜損害。
2.強直性脊柱炎 本徵慢性脊柱病變患者必須與強直性脊柱炎相鑒別，兩者眼症和X線表現無較大差異，但如先有關節周圍炎伴有尿道炎史，特別有溢膿性卡他性皮膚角化病表現，則支持Reiter症候群。
3.淋病性關節炎 淋球菌性關節炎只限於滑膜；不侵犯關節，故關節液淋球菌培養陰性，但尿道膿性分泌物培養陽性，而本徵則查不到淋病雙球菌。本徵雖有環狀龜頭炎，但不同志淋病的包皮龜頭炎及尿道口紅腫表現［13］本徵皮膚損害以及溢膿性皮膚角化病為物特徵，淋病則以血管膿皰性皮膚病為特徵［1］。
4.膿皰型銀屑病 膿皰型銀屑病與Reiter症候群。的溢膿性皮膚角化病兩者之間在臨床和組織學都十分相似，如銀屑病累及結膜，則更容量混淆［1］，但銀屑病無尿道炎和痢疾史。
5.白塞症候群 Reiter症候群有尿道炎和關節炎，而白塞症候群則無；本徵口腔和陰部損害是水皰破潰後糜爛並結痂，而白塞病則為較深的潰瘍；本徵極少發生於女性，而後者則女性多見；本徵在我國少見，而白塞病並不少見［13］。
【預後】
本徵在部份病人從病例恢復約3～4個月，但有些病例反應發作可轉為慢性病程，有報導長達20年［20］。大部份病例可複發［9］隨訪觀察5年以上，急性期恢復後不留任何症状者約20%，留有輕微症改變工作者20%～30%，轉為慢性或複發性關節炎40%～60%，15%～25%病人最終因殘廢而改變工作或停止工作。本徵特點是單個或多症状反覆姙，以關節炎最為常見，眼症及皮膚損害也常發生。
本症在第二次或第三次發作時常表現為慢性關節炎，關節周圍持續性炎症可導致關節變形、屈曲性攣縮和廣泛性骨質侵蝕，有時可發生明顯的骨質破壞，特別是小手足小關節。骨關節強直少見。有報導隨訪觀察14.5年，26例中8例發生脊柱炎。常見慢性背痛，進行性脊柱活動受限。X線可見韌帶崩裂贅，廣泛性骨關節強直、類脊椎鈣化脊柱緻密骨橋約25%病例發生骶髂關節炎。
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