腎澱粉樣變性
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澱粉樣變性是指以慢性細胞外不溶性纖維絲蛋白沉積的均勻、無定形物質為特徵的一組病變的統稱。臨床上分為原發性和繼發性澱粉樣變兩種。前者無基礎病因，後者常繼發於慢性炎症或感染性疾病（如結
核、骨髓炎、支氣管擴張、肺膿腫等）、腫瘤（多發性骨髓瘤、何杰金病等），少數見於遺傳性家族性疾病（如家族性地中海熱）。目前多以免疫組化特點分類，原發性澱粉樣變和多發性骨髓瘤所致的澱粉樣蛋白為AL澱粉樣蛋白，繼發性澱粉樣變則為AA蛋白。澱粉樣物質可在體內各器官和組織的血管壁內沉積，產生多器官病變，腎臟是最常見的受累器官。這種由澱粉樣物質沉積在腎臟引起的腎臟病變。稱為腎澱粉樣變性。
目錄 |
病因
研究發現所有澱粉樣沉積物中85%～95%為纖維成分，該纖維成分即為
，可溶於水和低離子強度的緩衝液，分子量介於4000～25000Da。迄今已鑒定出20餘種澱粉樣物質的前體蛋白(表1)，這些蛋白質的一級結構各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時，X線衍射可以見到這些澱粉樣纖維具有共同的核心結構，即與澱粉樣纖維長軸垂直的反平行β片層樣結構，因此，也有些學者認為澱粉樣變性是一種蛋白質二級結構病。研究還發現，明確這些蛋白質不僅具有病因學意義，與臨床表現、相關疾病、治療與預後也有直接的關係，因此建議臨床醫生在確立澱粉樣變性的診斷以後，要進一步分析澱粉樣沉積物質的化學組成。
症状和體征
是一種全身性疾患，除有腎臟受累外，尚有其他臟器受累；由於受累的臟器不同，輕重程度及病變部位不同，故臨床表現亦不同；繼發性者由於基礎疾病不同，其臨床表現各異。亦有全身受累不明顯，而以腎受累為首發表現者。
⑴分型：澱粉樣變有幾種類型，每一種可通過澱粉樣蛋白纖維的免疫化學性質來區分。這些基本的特徵是：在X線衍射檢查的β片層結構；電子顯微鏡下的細纖維非分枝表現；在剛果紅染色後，在偏光顯微鏡下的蘋果綠雙折射。根據這些生化特點，結合病理特徵及臨床表現分為6型。①AL型(即原發性澱粉樣變性病)：原發性澱粉樣變性病是指病因不明、無存在其他疾患而發生的澱粉樣變性病，主要侵犯心臟、消化道、舌、皮膚和神經系統，腎受累者佔40%。②AA型(即繼發性澱粉樣變性病)：繼發性澱粉樣變性病是指在其他疾病過程中發生的。常見的有關原因有：慢性感染佔50%，多為反覆發作的慢性化膿性感染，如肺膿腫、膿胸、支氣管擴張、骨髓炎等；此外亦可見於結核、梅毒、麻風等感染性疾病；惡性腫瘤，如甲狀腺髓樣癌、胰島細胞瘤等；類風濕關節炎伴發澱粉樣變性病佔20%～60%；糖尿病；天皰瘡；潰瘍性結腸炎。
繼發性澱粉樣變性的主要受累臟器為腎臟，佔25%，此外肝、脾、腎上腺亦為常見受累的臟器。③漿
細胞病伴澱粉樣變性病：多發性骨髓瘤和其他漿細胞病伴發澱粉樣變性者佔6%～15%。④遺傳性家族性澱粉樣變性病：遺傳性家族性澱粉樣變性症候群少見，其包括多種疾病，常見為家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever FMF)，屬常染色體隱性遺傳病，腎小球澱粉樣變性以蛋白尿(常為腎病症候群)和進展性腎功能不全為常見，常有反覆發作的蕁麻疹和耳聾症状。其他有FinnishAmyloidosis等。遺傳性家族性澱粉樣變性病可分為腎病型、神經病變型和混合型。⑤局限性澱粉樣變性病：局限性澱粉樣變性病是指澱粉樣病變僅見於個別器官或組織，如大腦、心血管、皮膚及尿道。前兩者多見於老年患者。⑥血液透析相關性澱粉樣變性病(dialysis associated amyloidosis，orβ2-microglobulin amyloidosis)：長程血透患者由於β2-M蓄積，常沉積在滑膜和長骨中，引起囊性骨病、損傷性關節病及腕管症候群，但很少沉積在內臟。
⑵腎臟的表現：超出3/4的澱粉樣變患者有腎臟病的表現，腎臟受累者的臨床表現分4期。①臨床前期(Ⅰ期)：無任何自覺症状及體征，化驗亦無異常，僅腎活檢方可作出診斷。此期可長達5～6年久。②蛋白尿期(Ⅱ期)：見於76%患者。蛋白尿為最早表現，半數以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度與澱粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關，可表現為無症状性蛋白尿，持續數年之久。鏡下血尿和細胞管型少見。伴高血壓者佔20%～50%，直立性低血壓是自主神經病變的特徵表現。③腎病症候群期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血症及水腫，高脂血症較少見，少數僅有長期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病症候群之最常見併發症，大多起病隱匿，表現為難治性腎病症候群，少數病例為急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化，腹平片或B超檢查發現腎臟較前明顯增大。腎病症候群由AA蛋白所致者佔30%～40%，AL蛋白所致者佔35%。一旦腎病症候群出現，病情進展迅速，預後差，存活3年者不超過10%。④尿毒症期(Ⅳ期)：繼腎病症候群之後，出現進行性腎功能減退，多達半數者有氮質血症，重症死於尿毒症。腎小管及腎間質偶可受累，後者表現為多尿，甚至呈尿崩症表現，少數病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血症等電解質紊亂。由腎病症候群發展到尿毒症需1～3年不等。腎小球的澱粉樣沉積的程度與腎功能的相關性很差。
⑶腎外器官的表現：①原發性澱粉樣變性病：常見體重減輕、虛弱和疲乏無力，常見多臟器受累。腎臟最常見，胃佔50%；心臟(40%)受侵犯，引起心肌病變、心臟擴大、心律失常及傳導阻滯，嚴重者可猝死，50%死於充血性心力衰竭及心律失常，為原發性AL蛋白型者的最常見死因；胃腸道黏膜受累可引起便秘、腹瀉、吸收不良及腸梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴發消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出現巨舌，患者言語不清，吞咽困難，仰臥時巨舌後垂而發出響亮的鼾聲。胃受累時症状如胃癌，反覆嘔吐難以進食；自主或周圍神經受累(19%)表現為多發性周圍神經炎、肢端感覺異常(手套或襪子樣分布的感覺減退麻木)及肌張力低下和腱反射低下；尺神經損害及周圍肌腱因澱粉樣物沉積表現為腕管症候群；可導致自主神經功能失調，表現為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調或陽痿。老年患者中樞神經系統受累表現為痴呆；骨髓受累可引起代償性紅細胞增多症。平滑肌及骨骼肌受累表現為肌無力；關節受累表現為多發關節腫、痛，或由於骨受累表現為骨囊性變；肝損害為16%，皮膚紫癜為5%～15%。②繼發性腎澱粉樣變性病：腎臟病的症状常被原發病症狀所掩蓋，肝脾亦為主要受累臟器，肝、脾多腫大，肝區痛，重者肝功能減退、門脈壓升高，可出現腹水，黃疸罕見，多見於病程之晚期。此外，腎上腺亦常受累，病變以接近髓質的皮質層最為嚴重，腎上腺皮質腫大，常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死，功能減退，表現為艾迪生病。③多發性骨髓瘤伴發的腎澱粉樣變性病：主要症状為難忍的骨痛。X線片見骨質破壞或骨折現象。因骨破壞常引起血鈣升高，繼發性高尿酸血症，血清球蛋白異常增多，尿中出現凝溶蛋白。④老年性澱粉樣變性病：多發生於腦、心、胰腺、主動脈、精囊及骨關節組織，由於澱粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見嗜剛果紅染色的澱粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年澱粉樣變性的特點，故認為這種澱粉樣蛋白來源於循環系統，因基礎病不同，澱粉樣蛋白的化學結構亦不同。⑤血液透析相關性澱粉樣變性病：長程血透析患者血中β2微球蛋白多聚體的澱粉樣蛋白(Aβ2-M)異常增高，與患者的骨、關節併發症密切相關。其臨床表現如下：腕管症候群(carpal tunnel syndrome，CTS)：患者1隻手或雙手疼痛、麻木和運動障礙。透析小於5年者發病率低，透析9年者發病率為5年的13倍，透析超過17年者發病率為100%。腕管組織、尺神經及其周圍肌腱鞘中均有Aβ2-M沉積；澱粉樣關節炎：長程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘，頸椎及腰椎關節均可受累，以前四者受累最多。關節腫痛、功能受限、強直。X線片示關節腔變窄，骨質破壞，關節附近可見囊性透光區的骨損害。手指關節受累時可因肌腱鞘炎引起「扳機指」、肌腱斷裂；病理性骨折：囊性骨損害發生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發生病理性骨折。Aβ2-M骨外沉積：少見。Aβ2-M可沉積於胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睾丸等骨外組織，受累部位的血管壁可見Aβ2-M澱粉樣蛋白沉積，因沉積部位不同引起的病狀亦不同。
診斷依據
1.可能有慢性炎症或慢性化膿性病灶（如慢性骨髓炎、肺膿瘍、結核、支氣管擴張、潰瘍性結腸炎
等）、惡性腫瘤（如骨髓瘤）。
2.體內其他器官亦有澱粉樣變，如表現為肝脾腫大、心臟肥大等。
3.具備腎臟症候群臨床特點。
4.確診有賴於臟器的活體組織檢查，如肝、腎、直腸黏膜活檢。剛果紅試驗有助於診斷。
治療
1.一般治療：急性期臥床休息，補充足夠的熱卡和維生素，同時穿用彈力襪和緊身衣可能有一定的防治作用。腎功能不全者應限制蛋白質的攝入，對腎病症候群患者進行限鹽和利尿治療，常用呋噻米，應用時要注意預防直立性低血壓，嚴重水腫時，輸入人血白蛋白可短期減輕水腫，但療效短暫且價格昂貴，不應常規頻繁使用。合併心臟澱粉樣變的患者對鈣離子阻滯藥非常敏感，應避免使用。對於反覆發生心衰者，可適當應用地高辛，主要處理仍是利尿治療，對嚴重心功能不全、低血壓的患者要注意血流動力學的變化。
2.特殊治療
⑴AL蛋白相關澱粉樣變：治療AL澱粉樣變的關鍵在於抑制單克隆漿細胞的增殖，從而抑制免疫球蛋白輕鏈的產生。前瞻性研究結果顯示應用潑尼松(強的松)0.8mg/(kg?d)＋氧芬胂(馬法蘭)0.15mg/(kg?d)，連續7天，每6周1次，可使約1/3有腎病症候群的患者尿蛋白減少或消失，且多數患者腎功能穩定。也有研究表明氧芬胂(馬法蘭)＋潑尼松(強的松)聯合治療療效優於單獨使用氧芬胂(馬法蘭)、潑尼松(強的松)或秋水仙鹼，使患者存活期延長。長期使用氧芬胂(馬法蘭)要注意有誘發白血病和骨髓異常增生的可能。也可參照多發性骨髓瘤的其他化療方案，如採用長春新鹼、多柔比星(阿黴素)、地塞米松等。已證實單獨使用腎上腺皮質激素治療本病無效，但如果合併有急性新月體腎炎則可考慮予以皮質激素衝擊治療。另外，如有腎上腺受累後功能低下者也為使用糖皮質激素的適應證。近年來，一種羥道諾紅霉素的蒽環類似物新藥用於治療AL澱粉樣變顯示了顯著的化療效果，相信不久會應用於臨床。近年有報導採用外周造血幹細胞移植配合氧芬胂(馬法蘭)強化治療(氧芬胂70～120mg/m2單次靜脈給藥)本病也顯示了較好的效果。需要注意的是，澱粉樣變的消退是一個漸進的過程，即使有效抑制了漿細胞的增殖，臨床症状改善或器官功能的恢復仍需數月或數年的時間，心臟澱粉樣變的恢復尤其緩慢，化療期間要注意權衡化療療效與對器官功能進一步損傷之間的平衡，嚴格控制適應證。
⑵AA蛋白相關澱粉樣變：對繼發於慢性炎症或感染性者，首先應治療原發病，某些病例在控制慢性化膿感染灶後或切除、控制結核病灶後，常可使本病停止發展或好轉，沉積的澱粉樣物質可被吸收，臨床症状明顯好轉，蛋白尿消失。秋水仙鹼對家族性地中海熱產生的澱粉樣變性有效，用量每日～2g，可使退熱，增大的腎臟縮小，腎功能好轉，血SAA水平下降，作用機制尚不明了，可能與抑制炎症細胞聚集，阻斷澱粉樣物質的沉積有關，使用時最好能根據血清SAA濃度調整藥物劑量。該藥對非家族性地中海熱的AA澱粉樣變者是否有效尚無定論。1988年有作者報導二甲基亞碸(dimethylsulfoxide，DMSO)可溶解澱粉樣纖維絲，使沉積消失，腎間質炎性病變減輕，尿蛋白減少或消失，腎功能改善，血肌酐下降，肌酐清除率上升。該藥為氧自由基清除劑，亦有助於腎組織細胞的修復。適用於繼發性者，包括類風濕性關節炎繼發者。口服或靜脈注射5g，每日3次，可使類風濕關節疼痛減輕，活動好轉，血中SAA及C-反應蛋白濃度減少。但也有無效的報導，療效有待進一步觀察。
英國學者報導採用苯丁酸氮芥治療類風濕關節炎和青少年炎症性關節炎所致的AA澱粉樣變，2/3患者經治療後腎病症候群好轉，腎功能得到穩定或恢復，長期隨訪存活率也大大提高。
⑶β2-M相關澱粉樣變：應用高通量透析器，可有效降低血β2-M水平，經常進行高流量血液濾過，可清除較多的β2-M，僅適合血流動力學穩定的患者。早期應用對本病有延緩和預防作用，但無助於改善已發生的骨病。對於因腕管症候群及骨侵蝕導致的骨與關節疼痛，可採用非甾體消炎藥，也可應用糖皮質激素關節內封閉治療。而慢性腎衰竭患者一旦出現透析相關澱粉樣變，惟一有效的治療是腎移植，移植後血清β2-M水平可迅速下降，臨床症状很快改善。有報導移植1年後約20%患者移植腎可再發澱粉樣變，可能與患者具有持續澱粉樣蛋白產生有關，在選擇腎移植時要分析相關病因以權衡利弊。
3.腎臟替代療法：腎臟澱粉樣變發展到尿毒症階段時，透析療法和腎移植術是延長患者生命最有效的措施。經維持性血液透析治療者平均存活期遠高於未作透析者，但存活率各家報導相去甚遠。對於具有心臟澱粉樣變的患者，血液透析應特別注意心臟合併症如心力衰竭、心律失常、低血壓等，選擇透析方案時要注意血流動力學的平穩。也有學者認為低血壓與澱粉樣變累及腎上腺有關，建議在血液透析過程中適當補充糖皮質激素。腹膜透析對血流動力學的影響小，且有助於中分子輕鏈蛋白的排出，可能更適合這一類患者。腎移植可顯著改善澱粉樣變的臨床症状，但患者遠期存活率提高並不明顯。積極治療原發病以及化療減少澱粉樣蛋白的產生是改善預後的關鍵。
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