傳染病學/病毒性肝炎的病原學

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傳染病學

傳染病學目錄

(一)A型肝炎病毒(HAV)是一種RNA病毒,屬微小核糖核酸病毒科,是直徑約27nm的球形顆粒,由32個殼微粒組成對稱20面體核衣殼,內含線型單股RNA。HAV具有4個主要多肽,即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1與VP3為構成病毒殼蛋白的主要抗原多肽,誘生中和抗體。HAV在體外抵抗力較強,在-20℃條件下保存數年,其傳染性不變,能耐受56℃30分鐘的溫度及PH3的酸度;加熱煮沸(100℃)5分鐘或乾熱160℃20分鐘,紫外線照射1小時,氯1mg/L30分鐘或甲醛(1:4000)37℃72小時均可使之滅活。實驗動物中猴與黑猩猩均易感,且可傳代。體外細胞培養已成功,可在人及猴的某些細胞株中生長,增殖和傳代。HAV僅有一個血清型,各病毒株基因結構上雖略有差別,但無顯著不同,目前僅檢測到一種抗原抗體系統。HAV存在於患者的血液、糞便及肝胞漿中。感染血清中抗-HAV1gM抗體很快出現,在2周左右達高峰。然後逐漸下降,在8周之內消失,是HAV近期感染的血清學證據;抗-HAVIgG抗體產生較晚,在恢復期達高峰,可持久存在,具有保護性。

(二)B型肝炎病毒HBV)是一種DNA病毒,屬嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae),是直徑42nm的球形顆粒。又名Dane顆粒,有外殼和核心兩部分。外殼厚7-8nm,有表面抗原HBsAg),核心直徑27nm,含有部分雙鏈,部分單鏈的環狀DNA,DNA聚合酶核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因組約含3200個鹼基對。長鏈的長度固定,有一缺口(nick)此處為DAN聚合酶;短鏈的長度不定。當HVB複製時,內源性DNA聚合酶修補短鏈,使之成為完整的雙鏈結構,然後進行轉錄。HBV DNA的長鏈有4個開放性讀框(ORF),即S區、C區、P區和X區。S區包括前S1前S2和S區基因,編碼前S1、前S2和S三種外殼蛋白;C區以包括前C區,C區基因編碼HBcAg蛋白,前C區編碼一個信號肽,在組裝和分泌病毒顆粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因編碼DNA聚合酶;X基因的產物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBVDNA的短鏈不含開放讀框,因此不能編碼蛋白。

B型肝炎患者血清在顯微鏡的觀察下可查見3種顆粒:①直徑22nm的小球形顆粒;②管狀顆粒,長約100~700nm,寬約22nm;③直徑為42nm的大球形顆粒。小球形顆粒。小球形顆粒及管狀顆粒均為過剩的病毒外殼,含表面抗原,大球形顆粒即病毒顆粒,有實心與空心兩種,空心顆粒缺乏核酸

HBV在體外抵抗力很強,紫外線照射,加熱60℃4小時及一般濃度的化學消毒劑(如苯酚硫柳汞等)均不能使之滅活,在乾燥或冰凍環境下能生存數月到數年,加熱60℃持續10小時,煮沸(100℃)20分鐘,高壓蒸汽122℃10分鐘或過氧乙酸(0.5%)7.5分鐘以上則可以滅活。

黑猩猩及恆河猴是對HBV易感的實驗動物。HBV的組織培養尚未成功。

HBV的抗原複雜,其外殼中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染後可引起機體的免疫反應,產生相應的抗體。

1.B型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗體(抗—HBs)HBsAg存在於病毒顆粒的外殼以及小球形顆粒和管狀顆粒。於感染後2-12周,丙氨酸轉氨酶(ALT)升高前,即可由血內測到,一般持續4~12周,至恢復期消失,但感染持續者可長期存在。HBsAg無感染性而有抗原性,能刺激機體產生抗-HBs。在HBsAg自血中消失後不久或數星期或數月,可自血中測到抗—HBs,抗HBs出現後其滴度逐漸上升,並可持續存在多年。抗-HBs對同型感染具有保護作用。近期感染者所產生的抗-HBs屬IgM,而長期存在血中的為抗-HBsIgG。

HBsAg有「a」、「b」、「y」、「r」、「w」等多種抗原決定簇,其中「a」是共同的抗原決定簇,「d」、「y」和「r」、「w」為主要的亞型決定簇。HBsAg有8種亞型和2種混合亞型,以adr,adw,ayr,及ayw為主的4種亞型。各亞型的地理分布不同,adr亞型主要分布在亞洲及太平洋地區,adw亞型主要見於北歐,美洲及澳洲,ayw亞型主要在非洲,中東和印度,ayr亞型罕見。在我國的主要是adr亞型,但廣西的東北部則主要為adw亞型,西藏,新疆及內蒙則有ayw亞型為主。亞型的測定對流行病學調查,預防研究有一定意義。

B型肝炎前S抗原及前S抗體

前S1及前S2蛋白具有與HBsAg不同的抗原性。完整的HBV顆粒含有S蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒顆粒則無前S2蛋白。血清中出現前S1、前S2抗原是HBV活動性複製的標誌。前S2蛋白具有較S蛋白更強的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg誘生的抗-HBs,其滴度明顯高於不含前S2蛋白的HBsAg所誘生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白受體(PHSAR)的功能,能使HBV與聚合人血清蛋白結合,以致免疫系統不易識別,且可通過肝細胞膜上的PHSA-R而吸附於肝細胞膜上,從而侵入肝細胞。

2.B型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗體(抗-HBc)

HBcAg主要存在於受染的肝細胞核內,複製後被釋至胞漿中,由胞漿中形成的HBsAg包裹,裝配成完整的病毒顆粒後釋放入血。血液中一般不能查到游離的HBcAg。血中的Dane顆粒經去垢劑處理後可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

抗-HBc,在HBsAg出現後2-5周,臨床症状未出現肖,即可由血內測到。早期出現者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚體IgM抗-HBc為主,其滴度迅速上升並保持高滴度,至HBsAg消失後,抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血內維持6-8個月,是近期感染的重要標誌;但在慢性活動型肝炎患者血中亦可測到,主要是7-8S單體IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出現較遲,但可長期存在。抗-HBc對HBV感染無保護作用。血清中抗-HBcIgM陽性表明體內有HBV複製,且有肝細胞損害;若抗-HbcIgG陽性且滴度高,伴以抗-HBs陽性,則為B型肝炎恢復期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM陰性,而抗-HBs陽性,則是既往感染的標誌。

HBVDNA聚合酶 存在於Dane顆粒核心內,是一種依賴於DNA的DNA聚合酶,其功能與修補及延伸雙鏈DNA的短鏈有關。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性B肝潛伏期內,血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力測定具有早期診斷意義。急性肝炎患者在發病1個月後若HBVDNA聚合酶活力仍持續升高,是肝炎轉為慢性的徵兆。

3.B型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗體-(HBe)

HBeAg是以隱蔽形式存在HBV核心中的一種可溶性蛋白,其編碼基因相互重疊,是HBcAg的亞成分。在感染HBV後,HBeAg可與HBsAg同時或稍後出現於血中,其消失則稍早於HBsAg。HBsAg僅存在於HBsAg陽性者的血液中,通常伴有肝內HBVDNA的複製,血中存在較多Dane顆粒和HBVDNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg陽性是病毒活動性複製的重要指標,傳染性高。急性肝炎患者若HBeAg持續陽性10周以上,則易於轉為持續感染。

抗-Hbe在HBeAg消失後很短時間內即在血中出現,其出現表示病毒複製已減少,傳染降低。但抗-Hbe陽性者的血清中仍可查到少數Dane顆粒,且在患者肝細胞核內可檢出整合的HBVDNA片斷。抗–Hbe在臨床恢復後尚可持續存在1-2年。

(三)C型肝炎病毒(HBV)是一種具有脂質外殼的RNA病毒,直徑50-60nm,其基因組為10kb單鏈RNA分子HCV的基因編碼區可分為結構區與非結構區兩部分,其非結構區易發生變異。HCV與HBV及HDV同源性,可能是黃病毒屬中分化出來的一種新病毒。本病毒經加熱100℃10分鐘或60℃10小時或甲醛1:100037℃96小時可滅活。HCV細胞培養尚未成功,但HCV克隆已獲成功。HCV感染者血中的HCV濃度極低,抗體反應弱而晚,血清抗-HCV在感染後平均18周陽轉,至肝功能恢復正常時消退,而慢性患者抗-HCV可持續多年。

(四)丁型肝炎病毒(HDV) 是一種缺陷的嗜肝單鏈RNA病毒,需要HBV的輔助才能進行複製,因此HDV現HBV同時或重疊感染。HDV是直徑35-37nm的小園球狀顆粒,其外殼為HBsAg,內部由HDAg和一個1.7kb的RNA分子組成。HDAg具有較好的抗原特異性。感染HDV後,血液中可出現抗-HD。

急性患者中抗-HDIgM一過性升高,以19S型佔優勢,僅持續10-20天,無繼發性抗-HDIgG產生;而在慢性患者中抗–HDIgM升高多為持續性,以7-8型佔優勢,並有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持續存在予示丁型肝炎的慢性化,且表明HDAg仍在肝內合成。前已知HDV只有一個血清型。HDV有高度的傳染性,及很強的致病力。HDV感染可直接造成肝細胞損害,實驗動物中黑猩猩和美洲旱獺可受染,我國已建立東方旱獺HDV感染實驗動物模型。

(五)戊型肝炎病毒(HEV)為直徑27-34nm的小RNA病毒。在氯化銫中不穩定,在蔗糖梯度中的沉降係數為183S。HDV對氯仿敏感,在4℃或—20℃下易被破壞,在鎂或錳離子存在下可保持其完整性,在鹼性環境中較穩定。HDV存在於替伏末期及發病初期的患者糞便中。實驗動物中恆河猴易感,國產獼猴感染已獲成功。

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