小兒韋格納肉芽腫

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韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis,WG)是一種以上、下呼吸道壞死性、肉芽腫血管炎腎小球腎炎和其他器官的血管炎為主要特徵的全身系統性疾病。病變累及小動脈靜脈毛細血管。臨床上常表現為鼻和鼻竇炎肺病變及進行性腎功能衰竭

1931年Klinger首先描述了此病。5年後,Wegner全面地描述了這一疾病,並將其與結節性多動脈炎區別開來。本病曾經被認為是結節性多動脈炎的變異型。

目錄

小兒韋格納肉芽腫的病因

(一)發病原因

病因不清。推測與自身免疫和對不明抗原過敏反應有關。由於多數患者先有上呼吸道症状,繼有腎小球腎炎,因此有人認為上呼吸道感染後被分離的緩緩蛋白可成為致敏原,導致機體產生變態反應而發生全病。

(二)發病機制

主要病理改變的特徵是受累器官發生壞死肉芽腫,包括鼻腔和鼻竇黏膜、下呼吸道皮膚。肺部可出現肺部浸潤肺出血。出現多種類型的血管炎,如節段性壞死性血管炎或肺毛細血管炎。病變侵犯小動脈小靜脈、毛細血管及其周圍組織。腎臟病理改變為局灶增殖性腎小球腎炎、壞死性新月體形成腎小球腎炎。

1. 本病雖然為多臟器受累,但多數最初為上呼吸道受累,如鼻炎鼻竇炎,繼而出現腎小球腎炎等。這提示致病因子首先進入呼吸道,誘發炎症反應,逐漸擴大到其他組織出現血管炎。呼吸道上部或下部都可有壞死性肉芽腫性病變,小血管管壁纖維素化,全層有單核細胞上皮樣細胞多核巨細胞浸潤,病變嚴重時可侵犯骨質引起破壞,肺部病變可有空洞形成,肉芽腫也見於上頜骨篩骨眼眶等處。廣泛的血管炎引起的梗死潰瘍造成鞍狀鼻畸形,眼球突出等。

2.腎臟病變呈壞死性腎小球腎炎的改變,以後進展為增殖性腎小球腎炎,早期腎小球血管叢纖維蛋白樣變性和壞死,繼以血管叢和包囊上皮增生並形成肉芽腫,晚期腎功能衰竭硬化性變化。

3.全身性灶性壞死性血管炎,主要侵犯小動脈,細動脈、小靜脈、毛細血管及其周圍組織,血管壁有多形核細胞浸潤,纖維蛋白樣變性,肌層及彈力纖維破壞,管腔中血栓形成,繼以管壁壞死,造成出血和形成小動脈瘤。除肺、腎外、皮膚、心血管消化神經等系統均可受累。

本病的病理為血管炎和非感染性肉芽腫,對免疫抑制劑有效,患者有高丙種球蛋白血症循環免疫複合物,毛細血管壁有免疫球蛋白沉積,因此推測為自身免疫性疾病。由於目前已證實活動期患者存在抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA),其中細胞質染色型ANCA(cytoplasmic ANCA,c-ANCA),即抗蛋白酶3(PR3)抗體對本病有高度特異性(90%~97%),與病情活動有關。疾病緩解後c-ANCA滴度下降或消失,複發時可再次出現。

研究表明Wegner肉芽腫可能是一種由T細胞介導的異常的超敏反應,涉及1種或多種不同的免疫病理過程。其發病機制主要包括:①免疫複合物介導的損傷;②抗內皮細胞抗體介導的損傷;③細胞介導的損傷;④抗溶酶體抗體介導的損傷。這4種機制在某種程度上都可能發生在Wegner肉芽腫中。

小兒韋格納肉芽腫的症状

男女均可發生,男:女為3:2。本病的特徵為鼻竇炎、肺部浸潤腎臟病變三聯征。患兒在患病初期常常出現一些非特異的全身症状,如發熱乏力、體重下降、肌肉痛關節痛等。許多患兒還有一些季節性過敏現象。隨後出現上呼吸道症状

呼吸道症状:以鼻症状最常見。90%病人有持續性慢性鼻炎副鼻竇炎,有鼻塞、鼻竇疼痛、流膿涕和鼻出血,可侵犯鼻中隔,甚至延至齶、舌、咽、喉等部,發生潰瘍炎症蔓延嚴重者出現喉及氣管阻塞,鼻及鼻咽部炎症,可引起耳咽管阻塞,發生中耳炎,聽力障礙。向下呼吸道蔓延時,肺部受累出現咳嗽咯血等。

肺部受累:70%~80%患者出現肺部病變,有咳嗽、咯血、胸痛呼吸急促,偶有大咯血、氣胸,並發大量胸腔積液以及肺不張者。約34%患者出現遷移性或多發性肺病變,X線檢查可見中下肺野結節和浸潤,有的呈空洞,有的直徑大小可從幾厘米到細小結節,數目可從1~2個到多發性。20%可見胸腔滲液,肺功檢查示肺活量和彌散功能下降。

腎臟受累:70%~80% 患者在病程中出現不同程度的腎小球腎炎,常見的表現為血尿蛋白尿細胞管型,重者可因進行性腎病變導致腎衰竭臨床表現急性腎功能衰竭少尿、血尿,常在十天內死亡,並伴有其他表現如高熱白細胞增多血沉增快等。少數病人可因兩側輸尿管壁受累,引起阻塞狹窄發生無尿

眼部病變:眼受累見於半數患者,眶部血管炎表現為結膜炎角膜潰瘍鞏膜炎葡萄膜炎視神經病變, 15%~20% 眼球突出

皮膚表現:半數病人有皮膚表現,多見於下肢,但上肢、軀幹及面部亦可累及。皮膚病損有炎症和壞死性結節,暴髮型紫癜壞疽紫癜病損和結節亦可進展為潰瘍,其形成多繼發於皮膚血管的壞死性血管炎,偶見指端雷諾現象。

神經系統表現:25%~50% 患者可出現神經系統損害,表現多神經炎,運動感覺神經障礙等。也可由鼻或鼻竇肉芽腫侵犯鄰近神經組織造成上瞼下垂眼肌麻痹:累及垂體後葉引起尿崩症等。少數為癲痛發作或精神異常。Drackman指出,本病引起的神經系表現可分三種:①肉芽腫侵犯腦神經,引起眼、耳症状和耳聾面神經麻痹等。②腦脊髓肉芽腫病變,可引起尿崩症。③由於神經營養血管發生壞死性血管炎引起外周神經炎,多數為單側神經炎或對稱性多神經病變。亦可發生腦血管栓塞腦出血

心血管表現:心臟病變表現為心包炎心肌炎冠狀動脈炎二尖瓣受累、心肌肉芽腫,頑固性心律失常可為本病的致死原因。 血管炎是造成本病多系統損害的基礎,病變波及鼻軟骨,造成馬鞍鼻,有表現為鞏膜煙、皮疹皮膚潰瘍、神經炎、關節痛、關節炎、甚至心肌缺血者,血C-ANCA陽性是一特徵

其他系統表現:

關節疼痛約見於50%病人,且多在病程早期,消退後不遺留後遺症,部位多在腕、肘關節。但顯著關節炎或滑囊炎並不多見,滑囊液檢查亦無特殊。

可因咽鼓管阻塞中耳炎,可見陳性分泌物,神經性耳聾傳導障礙;

發熱和繼發性感染常有,致病菌以金黃色葡萄狀球菌多見。此外,如腸道膀胱齒齦乳房前列腺胰腺腎上腺、耳下腺、甲狀腺亦可被累及。

消化系統受累者,表現為口腔,腸道粘膜發生大孝深淺不一的潰瘍,出現腹痛腹瀉便血等。

診斷:

根據臨床上有嚴重的鼻竇炎和肺部X線照片提示有結節樣陰影或尿檢查有蛋白尿、血尿時,應高度懷疑本病。診斷依據上述表現外,還需依據c-ANCA陽性及鼻竇、肺和腎臟活檢進一步證實。

一.常見的診斷標準:將本病的臨床表現分為兩類:

1.主要表現 ①腎臟損傷;②肌肉骨骼改變。

2.次要表現有10項 ①皮膚症状。②消化道症状。③周圍神經病變。④中樞神經系統改變。⑤高血壓。⑥心臟受累。⑦全身症状。⑧肺部受累。⑨急性期反應物陽性,如血沉加快,C反應蛋白增高。⑩B型肝炎表面抗原陽性。

3.組織學改變有典型的動脈炎(伴有彈力纖維斷裂的全層血管炎)或用血管造影術顯示特徵性動脈瘤

具有上述表現中5項,至少包括1項主要表現者可高度疑診結節性多動脈炎;若同時有組織學方面改變的證據,即可確診本病。對高度疑診病例,尤其合併腎臟受累者在進行活體組織檢查的同時,就應開始治療。

二.1990年國風濕病協會確定的分類標準:

1、鼻或口腔炎症 痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻腔分泌物;

2、胸部影像學檢查 胸片示結節、固定浸潤灶或空洞;

3、尿沉渣異常 鏡下血尿(紅細胞>5/高倍視野)或出現紅細胞管型;

4、病理 動脈壁或動脈及小動脈周圍或外部區域示肉芽腫性炎症。

有以上兩條或兩條以上出現時,可診斷為Wegener肉芽腫,敏感性為88.2%,特異性為92%.

小兒韋格納肉芽腫的診斷

小兒韋格納肉芽腫的檢查化驗

一、實驗室檢查

可有貧血白細胞血小板增多血沉加快。C反應蛋白增高。尿常規檢查可見蛋白尿血尿和紅細胞管型。有腎功能衰竭者,血尿素氮肌酐增高。肌酐清除率、定性尿化學檢查、尿中紅細胞和管形的沉降試驗可用於診斷和隨訪腎小球腎炎患者。

二、間接免疫熒光試驗

是進行ANCA篩查的標準試驗。核周邊染色的ANCA多見於腎小球腎炎、各種形式的血管炎結締組織病等,不具有對任何疾病的特異性。其他一系列檢測ANCA和特殊抗體亞型的試驗包括酶聯免疫試驗(ELISA)、放射免疫試驗Western印跡試驗及免疫沉澱法。在典型病例(上、下呼吸道肉芽腫血管炎伴腎小球腎炎)大約90%為 C-ANCA(胞漿抗中性粒細胞胞漿抗體)陽性,而缺乏腎病者其陽性率降至 70% ,病情緩解時 C-ANCA 滴度下降甚或轉陰。其他血管炎及結締組織病 c-ANCA 陽性率甚低,因此該抗體可作為本病診斷與治療觀察的重要參考指標。

三、組織病理

鼻竇及鼻病變組織活檢示壞死性肉芽腫和 ( 或 ) 血管炎。血管炎類型可多 種多樣,常呈節段性壞死性血管炎,病變累及小動脈、細動脈、小靜脈毛細血管及其周圍組織。腎活檢示局灶性節段壞死性腎小球腎炎皮膚活檢示白細胞破碎性血管炎。

四、.X線檢查胸片

X線檢查可見兩肺多發性病變,中下肺野結節和非特異性間質浸潤,有的呈空洞,孤立性腫塊等,有的直徑大小可從幾厘米到細小結節,數目可從1~2個到多發性。類似肺炎結核肺癌等,可見胸腔滲液,支氣管體層顯相示氣管支氣管狹窄上呼吸道X線顯示鼻竇粘膜增厚,鼻及鼻竇骨質破壞

小兒韋格納肉芽腫的鑒別診斷

本病須與下面疾病相鑒別。

結節性多動脈炎:主要節段性地累及中小動脈呈炎性及壞死病變,無肉芽腫性損害,侵犯的組織器官多,臨床表現多樣,常有皮下結節高血壓腹部症状,早期出現腎臟損害,而呼吸疲乏常不受累。

淋巴瘤樣肉芽腫病:為系統性血管浸潤性和血管中心性壞死性肉芽腫病上呼吸道常不受累,病變主要累及肺、皮膚神經及腎間質,以淋巴細胞漿細胞、組織細胞、異形淋巴細胞浸潤,雖有肉芽腫性血管炎表現,但肉芽腫損害常不明顯,血管炎表現也非典型白細胞破碎性或纖維蛋白樣壞死型。

中線惡性網狀細胞增多症:病變常局限於鼻腔、副鼻竇。齶及喉部,臨床亦有鼻和面部破壞、皮下結節、發熱全身衰竭表現。病理上以凝固性壞死為主,有多形性細胞浸潤,亦可見異形淋巴細胞,不伴有血管炎及肉芽腫變。

肺出血腎炎症候群(Goodpasture syndrome):以肺出血腎小球腎炎為特徵的Ⅱ行超敏反應性疾病,腎及肺活檢免疫熒光抗體法可測得抗腎小基底膜抗體,並可測得循環抗GBM抗體,可與韋格內肉芽腫鑒別。

變應性肉芽腫病:臨床上多有哮喘過敏史,累及上下呼吸道,如肺內浸潤性病變,而腎臟受累相對較少。主要侵犯小動脈,細小動脈和靜脈,可見壞死性肉芽腫,各種細胞浸潤,尤以嗜酸性粒細胞為主等。顯微鏡多血管炎亦可ANCA陽性(多為P一ANCA),但是,變應性肉芽腫肺部症状較嚴重,常有多器官累及,病灶與外周血中嗜酸粒細胞增多血清IgE水平較高;顯微鏡下多血管炎較多系統受累,其腎炎很少有免疫複合物沉積,神經炎多見;

過敏性紫癜:過敏性紫癜是一種較常見的微血管變態反應出血性疾病。多累及皮膚、消化道腎臟關節,其血管炎多為IgA複合物沉積。

小兒韋格納肉芽腫的併發症

可並發咯血腎功能不全,出現器質性腦症候群,有精神症状偏盲驚厥偏癱等,有關節腫痛脾臟腫大。累及垂體後葉引起尿崩症眼眶炎症眼球突出是Wegener肉芽腫最常見的眼部表現。

病理表現有實質組織壞死、肉芽腫、多核巨細胞微膿腫血管炎等,曾有少數病例最後發展為惡性淋巴瘤

兒童的軟骨結構更易受到損傷。兒童的鼻畸形發生率是成人的2倍,聲門下狹窄是成人的5倍。

小兒韋格納肉芽腫的預防和治療方法

本病發生可能與藥物過敏微小病毒感染等有關,應積極預防,尤其是呼吸系統疾病的防治,特別是兒童的鼻炎症状不要忽視。

本病發病率較低,屬於非常見病,易誤診和漏診。Wegener肉芽腫發病率為百萬分到8.5。出現疑似肉芽腫症状要仔細排查。

小兒韋格納肉芽腫的中醫治療

清熱解毒活血化瘀氣血虛弱血瘀阻絡,宜益氣養血祛邪通絡,氣滯血瘀行氣活血通絡。肝腎陰虛肝陽上亢,宜滋陽潛陽,活血化瘀。

小兒韋格納肉芽腫的西醫治療

一、藥物治療

對輕型或局限型早期病例可單用糖皮質激素治療,若療效不佳應儘早使用環磷醯胺。對有腎受累或下呼吸道病變者,開始治療即應聯合應用糖皮質激素與環磷醯胺。

糖皮質激素:潑尼松(龍)每日~2mg/kg,至少用藥4周,症状緩解後逐漸減量維持;強地松每日~2mg/kg,症状緩解後改為隔日早晨頓服方法維持;

腎上腺皮質激素口服,劑量為1mg/(kg.d),待病情得到控制,可逐漸減量維持。

如合併腎炎,或單純激素治療不敏感者,改用或加用免疫抑制劑。環磷醯胺 (CTX) :是治療本病首選的免疫抑制劑,常用劑量為每日~2mg/kg ,口服或靜脈注射

對免疫抑制劑治療效果不佳者可試用環抱素、雷公藤總苷等。對危重症可用大劑量甲潑尼龍衝擊治療,每日mg/kg,3~5天。同時加用環磷醯胺劑量為2mg/(kg.d)。如此治療,待緩解1年後如無複發,可逐漸將環磷醯胺減量,如每2個月減25mg。環磷醯胺的療程為28個月。由於長期用環磷醯胺副作用較大,也可應用甲氨蝶呤作為維持治療。

二、對症治療

1、有繼發感染者則選用抗生素。據個別作者報告復方新諾明可使WG病情長期緩解,降低複發率。

2、血管炎損害嚴重者,可加用阿司匹林50mg,每日1次,雙嘧達莫25mg,每日3次改善微循環

3、對於已發生腎功能衰竭者,療效一般不滿意,除應用強有力的聯合治療外,有報告採用血液透析腎移植而獲得成功者。

預後

本病預後嚴重。僅有上呼吸道症状者可以長期存活,但常遺留破壞性創痕。本病早期診斷,合理治療,使預後有了明顯改善,80%患者存活時間已超過5年;未經治療的患者,90%在兩年內死於腎功能衰竭和呼吸衰竭。糖皮質激素和細胞毒藥物能改善Wegner肉芽腫的預後,但同時也會引起嚴重的毒性免疫抑制性副作用。聯合使用環磷醯胺可明顯降低其死亡率,提高其生存率。但是細胞毒藥物對於進展期腎功能不全者則效果不良。此病易複發,發生率可高達50%

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