小兒原發性腎病症候群
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【概述】
小兒原發性腎病症候群（nephrotic syndrome,NS）是一種常見的兒科腎臟疾病，是由於多種病因造成緊小球基底膜通透性增高，大量蛋白從尿中丟失的臨床症候群。主要特點是大量蛋白尿、低白蛋白血症、嚴重水腫和高膽固醇血症。根據其臨床表現分為單純性腎病、腎炎性腎病和先天性腎病三種類型。在5歲以下小兒，腎病症候群的病理型別多為微小病變型，而年長兒的病理類型以非微小病變型（包括系膜增生性腎炎、局灶節段性硬化等）居多。
【診斷】
診斷腎病症候群主要根據臨床表現，凡有大量蛋白尿（24h尿蛋白定量＞0.1g/kg，或＞3.5g/kg）、高度水腫、高膽固醇血症（＞5.7mmol/L,＞220mg%）、低白蛋白血症（＜30g/L,＜3Gg%）均可診為腎病症候群。典型病例血清蛋白電泳多提示α2↑↑，而γ↓。部分病兒可有低補體血症，鏡下或肉眼血尿、氮質血症或高血壓，學齡前兒童＞1610.6kPa(120/80mmHg)，學齡＞17.3/12kPa(130/90mmHg)，屬腎炎性腎病。對激素耐藥（足量激素8周無效或有部分效應）、頻繁複發或反覆（關年≥2次，1年≥3次者）及激素依賴的腎病，稱為難治性腎病。難治性腎病是腎活檢指征之一，可明確其病理分型、腎臟病變嚴重程度以指導治療。有高凝狀態的患兒凝血酶原時間縮短，血漿纖維蛋白原水平升高，血小板計數高於正常。激素治療過程中，如實然出現腰痛伴血尿、血壓升高、水腫加重或腎功惡化，提示腎靜脈血栓形成。此外，對原發病的分析有助治療。其中大量蛋白尿和低白蛋白血症為診斷的必備條件。
【治療措施】
採用以腎上腺皮質激素為主的中西醫綜合治療。治療包括控制水腫、維持水電解質平衡、供給適量的營養、預防和控制伴隨感染、正確使用腎上腺皮質激素。反覆發作或對激素耐藥者配合應用免疫抑製藥。中藥目前以健脾補腎、配合控制西藥副作用為主要治則。
1.一般治療
(1)休息和生活制度：除高度水腫、並發感染者外，一般不需絕對臥床。病情緩解後活動量逐漸增加。緩解3～6月後可逐漸參加學習，但宜避免過勞。
(2)飲食：低鹽食。水腫嚴重和血壓高得忌鹽。高度水腫和/或少尿患兒應適當限制水量，但大量利尿或腹瀉、嘔吐失鹽時，須適當補充鹽和水分。
2.對症治療 一般應用激素後7～14天內多數患兒開始利尿消腫，故可不用利尿劑；但高度水腫、合併皮膚感染、高血壓、激素不敏感者常需用利尿劑。
3.腎上腺皮質激素（下稱激素）治療 慶用激素儘管有某些副作用、且尚未解決複發問題，但臨床實踐證明激素仍是目前能誘導蛋白悄消失的有效藥物，並作為腎病治療的首選藥。其作用機制尚未闡明，可能與：①免疫抑制作用；②改善腎小球 濾過膜的通盤性，減少尿蛋白濾出；③利尿作用（通過對腎小球濾過率及腎小管的影響）有關。
用藥原則為；①藥物的選擇以生物半衰期12～36小時的中效製劑為宜，如沷尼松，除能較快誘導緩解外，也適用於竡時的隔日療法。②開始治療時應足量，分次服用，心快誘導尿蛋白陰轉；③尿蛋白陰轉後的維持治療階段以隔日晨頓服為宜。因腎上腺分泌皮質醇呈晨高夜低的晝夜波動規律，隔日晨頓服法視丘-垂體-腎上腺軸（HIP）的抑制作用是最小；④維持治療不宜過短，應待病情穩定再停藥，以減少複發，且尿蛋白出現反覆時也易使之緩解。
(1)初治方案：有兩類：①中長程療法：國內較多採用。沷尼松每日mg/dk（總量不超過60mg），分3次口服。若4周內尿蛋白轉陰，則轉陰後至少鞏固2周開始減量，改為隔陰，則轉陰後至少鞏固2周開始減量，改為隔陰日2mg/kg晨頓服，繼用4周，以後每2～4周減2.5～5mg，直至停藥，療程6個月（中程療法）。若治療4周內尿蛋白未陰轉，可繼服至轉陰後2周，一般用藥8周，最長不超過12周，然後改隔日2mg/kg，繼用4周，減量方法同上，療程9～12個月（長程療法）。②短程治療：歐美等國多採用此法，開始時每日mg/m2（總量不超過60～80mg），分次服用，療程4周，然後隔日40mg/m2，再服4周停用。近年也有應用12周或再略長的傾向。
(2)複發病例：處長隔日服藥的時間，即給予中長程治療。複發2次以上可考慮加用免疫抑制劑。
(3)對激素依賴病例：須參考用藥及反覆的病史，摸索能維持緩解的隔日劑量，長期維持，至少半年，以後再試減量。一般認為沷尼松隔日1.4mg/kg，無激素霉副作用。也呆加用免疫抑制劑。
(4)對激素耐藥者：處長隔日用藥時間和/或加用免疫抑制劑，可使部分病例達到緩解或部分緩解，並可能延緩腎功能減退的過程。此類多屬非微小病變型，故最好行腎穿檢查，以明確其病理類型，決定治療方案。出現激素耐藥時還應注意有無其他因素影響。例如是否存在並發感染、腎小管間質改變、腎靜脈血栓形成；或同時並用了影響激素療效的藥物如苯妥英鈉或利福平等。
(5)甲基強的松龍靜脈衝擊治療：大劑量靜脈給藥具有更強有力的免疫抑制和抗炎作用，能較快誘導尿蛋白陰轉。本法雖可用於初治者，但我國多用於難治性腎病，即用於激素耐藥或需較大劑量維持、且激素副作用明顯者。劑量為15～30mg/kg(總量不多於100mg)，以5～10%葡萄糖100～200ml稀釋後靜滴1～2時。每日或隔日1次，3次為1療程，必要時1周後重複。衝擊後48時，繼以激素隔日口服。其副作用為靜滴中偶有面紅震顫、噁心、味覺改變，還可致一過性高凝狀態及高血壓、心律紊亂、消化道潰瘍出血。
(6)激素治療的療效觀察：
1）近期療效：患兒對激素是否敏感與其類型有關。據我國臨床分型資料，單純性病例78.9%呈完全效應；而腎炎型者為34.3%。在病理組織類型方面，據國際小兒腎臟病研究組（ISKDC）報告，471例小兒原發腎病症候群呈現激素效應者368例（78.1%）。其中出現激素效應的病例，微小病變者93.1%、局灶節段硬化29.7%、系膜增生者55.6%、膜增殖腎炎者僅6.9%。北京醫科大學一院兒科治療123例，8周時激素效應者96例（78%），與ISKDC的結果一致。
2）遠期療效：對激素治療敏感卻易複發是一常見現象。國外報導僅23%的病例於初治緩解後不再複發。初治時的療程在一事實上程度上似與複發有關。國外報導經4周、8周、12周療程治療後，於12個月內的複發率分別為81%、61%和36%。北京醫科大學一院兒科對經中長程治療的80例呈激素效應者進行2年隨訪在6個月時未複發者32例（40%）、非勤複發者38例（47.5%）、勤複發者19例（23.7%）。複發病例中80%發生於2年內，有些患兒在緩解多年後仍可複發。初治半年內如多次複發或反覆可預測其為勤複發病例。勤複發病例病情長期處於活動狀態，甚至少數出現不同程度的腎功能不全；又由於長期連續使用激素，常出現激素副作用。勤複發病例中20%病程可長達10～15年以上，但其活動性呈隨病程而逐漸減弱的趨勢。一般對激素敏感者，雖經多次複發其敏感性仍不變，少數可由對激素敏感轉為對激素耐藥。
複發病例可延長間歇治療的療程至1～數年，複發1～2次以上者可加用免疫抑劑。
如前述耐藥者多為非微小病變，近年用長療程隔日頓服法治療膜增殖腎炎、膜性腎病、局灶節段性硬化和耐藥的微小病變患兒，給予沷尼松1.5～2.0mg/kg隔日晨頓服，療程1/2～3年，漸減至0.5～1.0mg/kg隔日晨頓服，持續3～5年，病情也可有不同程度好轉，達到緩解或部分緩解且保持腎功能良好。
(7)激素治療的副作用和併發症：有兩類。
1)是由長期超生理劑量報用激素對機體的影響：如脂肪代謝紊亂，表現為肥胖、體脂分布異常、庫興貌；因蛋白質分解代謝加強出現氮負平衡、肌肉萎縮無力、傷口癒合不良；糖代謝紊亂可引起高血糖和糖尿；因水電解質紊亂，發生水鈉瀦留、高血壓；鈣磷代謝紊亂發生高尿鈣、及骨質稀疏。胃腸道可發生消化性潰瘍，甚至穿孔。神經精神方面有欣快感、興奮、失眠、嚴重時發生精神病、癲癇發作。由於抑制抗體形成易發生感染或隱性感染灶（如結核病）的活動和播散。長期用藥還可發生白內障、股骨頭無菌壞死。小兒於生長期中其生長尤其是身高可受影響。
2)另一類是激素引起的急性腎上腺皮質功能不全和戒斷症候群：大量外源性皮質激素反饋抑制視丘-垂體-腎上腺系統，使腎上腺皮質分泌減少、功能減退、甚至腺體萎縮。如突然停藥或遇感染、手術等應激狀態，腎上腺皮質分泌乃相對或絕對不足，即可出現急性腎上腺皮質功能不全症状，表現為噁心、哎呀、腹痛、休克前期乃至休克。
4.免疫抑制劑治療 適應證為：難治性腎病和/或激素副作用嚴重者，可加用或換用免疫抑制劑。
(1)環磷醯胺：可減少複發延長緩解期；激素部分敏感者加用後可誘導至完全緩解；激素耐藥者應用後有時能改善患兒對激素的效應。劑量為2～2.5mg/(kg.d)，療程8～12周，總劑量200～250mg/kg，1年禁忌反覆應用。副作用：近期可有胃腸道反應、肝功能損害、脫髮、骨髓抑制、出血性膀胱炎和對細菌病毒的易感性增高。遠期對性腺的影響近年受到重視，青春期或青春前期男孩應用此藥後可影響睾丸生精功能，引起不育症。性腺損傷和用藥劑量相關，故應用時應掌握適應證及劑量。
(2)苯丁酸氮芥：能減少激素敏感者的複發。常用量每日 0.2mg/kg，療程6～8周，總劑量不超過10mg/kg。副作用與環磷醯胺相似，對性腺也有一定的損傷，還有報告發生白血病及實體瘤者。
(3)鹽酸氮芥：隔日快速靜點或緩慢靜脈推注：10～20次為一療程。小劑量開始，第1次用1～2mg，後可漸增，直至0.1mg/kg。副作用為胃腸道症状，可於用藥前先給鎮靜劑以預防，此外局部可致靜脈炎，因此應選用較粗大靜脈給藥。
(4)環孢毒素A：本藥能特異抑制輔助T細胞和細胞毒T細胞的活化和增殖，不影響B細胞和粒細胞。劑量每日～8mg/kg，常需監測血濃度以調整劑量。療程8周。其對於腎病症候群的療效可概括為激素效應者，本劑也多有效，對此類患者當激素毒副作用大時，可換用本藥，但停藥仍有可能複發，再用仍有效；對激素耐藥者，如儘早應用，部分病例可緩解。其毒副作用中以腎毒性作用最明顯。急性腎毒性作用表現為腎前性氮質血症，一般為可逆性改變，與劑量相關。慢性腎毒性作用時則有腎組織結構的改變，表現為間質和小管病變。臨床上有高血壓、高尿酸血症、鈉瀦留、高血鉀、肌酐清除率下降。降腎毒性外還可致多毛、牙齦增生及低血鎂等。
(5)雷公藤多甙：為衛茅科植物雷公藤根部提取物，有免疫抑制作用。劑量每日mg/kg，最大每日mg分3次服。療程3個月。副作用為白細胞減少、胃腸道反應、皮膚色素沉著，也可能影響性腺功能（女性表現為月經紊亂、閉經，男性精子活力或數量減低）。
5.其他治療
(1)抗凝劑的應用：腎病症候群時常呈高凝狀態，故近年有人主張應加用抗凝或抗血小板聚集劑，如肝素、潘生丁、活血化瘀中藥丹參等。
(2)左旋咪唑：是免疫調節劑。一般用於激素的輔助治療，特別是常伴感染的勤複發或激素依賴病例。劑量為2.5mg/kg，隔日用藥。用後可減少並發的呼吸道感染，並使激素依賴者的激素用量減少。
(3)巰甲丙脯酸：為血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑，近年有人認為可改善腎小球血液動力學狀態而使尿蛋白排出減少，可用於激素輔助治療，尤伴高血壓者。
6.中醫藥治療 除通過辯證治療水腫外，並可治療激素、免疫抑制劑引起的副作用。水腫、尿少可用車前草、金錢草、扁蓄、玉米須。有血瘀症状者加用丹參、川芎、當歸、益母草、澤蘭葉。對脾氣不足腎虛不固者給予健脾固腎如黃芪、党參、茯苓、白朮、山藥、補骨脂、仙靈脾、莬絲子、枸杞子。激素誘導過程中如有舌質紅、脈脈弦、面紅興奮給予滋陰降炎藥，基本方為知母、無參、生地、丹皮、澤瀉、生甘草、黃柏、龍膽草。激素減量過程中如現出氣虛、腎虛則加益氣補腎藥，基本方為黃芪、炙甘草、莬絲子、五味子，陽虛加補骨脂、仙靈脾，陰虛加女貞子、旱蓮草，另服六味地黃丸。用免疫抑制劑過程中血白細胞計數下降，可給益氣補血藥，如黃精、當歸、雞血藤、益母草、仙鶴草等。
【發病機理】
尚未闡明。微小病變可能與T細胞免疫功能紊亂有關。膜性腎病和膜性增殖性腎炎可能與免疫複合物形成有關。
【病理改變】
小兒原發性腎病症候群可呈多種病理類型的改變，但以病變佔大多數，各種改變所佔比率報導不一，可因患者年齡、患者來源（即屬非選擇病例或診治困難的轉診病例）、及腎穿刺指征等因素而異。
【流行病學】
病因不明的腎小球疾病引起的腎病症候群。據報導美國16歲以下小兒的年發生率為2～2.3/10萬，累積發生率為16/10萬。根據我國對1982年省市105所醫院泌尿內科6947例住院病兒的統計，本徵1462例，佔21%，其中病程1年內的初發者佔58.9%，北京市兒童醫院對1956～1985年間住院病兒的分析也提示，因本病而住院的病人數有逐年增加的趨勢。
【臨床表現】
發病年齡和性別，以學齡前為發病高峰。單純性發病年齡偏小，緊腅性偏長。男比婦女多，男：女約為1.5～3.7∶1。
水腫是最常見的臨床表現。常最早為家長所發現。始自眼瞼、顏面，漸及四肢全身。水腫為可凹性，尚可出現漿膜腔積液如胸水、腹水，男孩常有顯著陰囊水腫。體重可增30%～50%。嚴重水腫患兒於大腿和上臂內側及腹壁皮膚可見皮膚白紋或紫紋。水腫嚴重程度通常與預後無關。水腫的同時常有尿量減少。
除水腫外，患兒可因長期蛋白質丟失出現蛋白質營養不良，表現為面色蒼白、皮膚乾燥、毛髮乾枯萎黃、指趾甲出現白色橫紋、耳殼及鼻軟骨薄弱。患兒精神萎靡、倦怠無力、食慾減退，有時腹瀉，可能與腸粘膜水腫和或伴感染有關。病期久或反覆發作作者發育落後。腎炎性患兒可有血壓增高和血尿。
【併發症】
1.感染 是最常見的併發症及引起死亡的主要原因；據1984年國際小兒腎臟病研究組織（ISKDC）統計，直接或間接因感染死亡者占腎病患兒死亡的70%。感染也常是病情反覆和/或加重的誘因和先導，並可影響激素的療效。
本徵易發生感染的原因有：①體液免疫功能低下（免疫球蛋白自尿中丟失、合成減少、分解代謝增加）；②常伴有細胞免疫功能和補體系統功能不足；③蛋白質營養不良、水腫致局部循環障礙；④常用時應用皮質激素、免疫抑制劑。
細菌性感染中既往以肺炎球菌感染為主，近年桿菌所致感染亦見增加（如大腸桿菌）。常見的有呼吸感染、泌尿道感染、皮膚類丹毒及原發性腹膜炎。一般不主張預防性投用抗生素，因效果不可靠，又易引起耐藥菌株增殖和菌群失調；但一旦發生感染應及時積極治療。
患兒對病毒感染亦較敏感，尤其在接受皮質激素和免疫抑制劑的過程中，並發水痘、麻疹、帶狀皰疹時病情往往較一般患兒為重；對有接觸史者，激素和免疫抑制劑可暫時減量，並給予-γ球蛋白注射。感染麻疹後有暫時導致腎病緩解的個別報導。
2.高凝狀態及血栓栓塞合併症 腎病時體內凝血和纖溶系統可有如下變化：①纖維蛋白原增高；②血漿中第Ⅴ、Ⅷ凝血因子增加；③抗凝血酶Ⅲ下降；④血漿纖溶酶原的活性下降；⑤血小反數量可增加，其粘附性和聚集力增高。其結果可導致高凝狀態，並可發生血栓栓塞合併症，其中以腎靜脈血栓形成最為臨床重視。急性者表現為驟然發作的肉眼血尿和腹痛，檢查有脊肋角壓痛和腎區腫塊，雙側者有急性腎功能減退。慢性的腎靜脈血栓形成臨床症状不明顯，常僅為水腫加重、蛋白尿不緩解。X線檢查患腎增大、輸尿管切跡。B超有時能檢出，必要時腎靜脈造影以確診。除腎靜脈外，其他部位的靜脈或動脈也可發生此類合併症，如股靜脈、股動脈、肺動脈、腸系膜動脈、冠狀動脈和顱內動脈等，並引起相應症状。臨床上當靜脈取血時發現血液易凝，則應考慮高凝的可能，最簡便的是測定纖維蛋白原和血小板計數以初篩，有條件再測其他指標。
3.鈣及維生素D代謝紊亂 腎病時血中維生素D結合蛋白（VDBP，分子量59000）由尿中丟失，體內維生素D不足，影響腸鈣吸收，並反饋導致甲狀旁腺功能亢進。臨床表現為低鈣血症、循環中維生素D不足、骨鈣化不良。這些變化在生長期的小兒尤為突出。
4.低血容量 因血漿白蛋白低下、血漿膠體滲透壓降低，本徵常有血容量不足，加以部分患兒長期不恰當忌鹽，當有較急劇的體液丟失（如吐、瀉、大劑量利尿應用、大量放腹水等）時即可出現程度不等的血容量不足的症状，如體位性低血症、腎前性氮質血症、甚至出現休克。
5.急性腎功能減退 本徵急起時暫時性輕度氮質血症並不少見。病程中偶可發生急性腎功能減退。其原因為：①低血容量、不恰當地大量壞死。②嚴重的腎間質水腫，腎小管為蛋白管型堵塞以致腎小囊及近曲小管內靜水壓力增高而腎小球濾過減少。③藥物引起的腎小管間質病變。④並發雙側腎靜血栓形成。
6.腎小管功能障礙 可表現為糖尿、胺基酸尿、尿中失鉀失磷、濃縮功能不足等。
7.動脈粥樣硬化 持續高血脂患兒偶可發生。累及冠狀動脈時可有胸悶、心絞痛、心電圖改變，甚至猝死。
8.患兒偶可發生頭痛、抽搐、視力障礙等神經系統症状，可能系由高血壓腦病、腦水腫、稀釋性低鈉血症、低鈣血症、低鎂血症等多種原因引起。
【輔助檢查】
1.尿常規 尿蛋白明顯增多，定性≥(+++),24小時尿蛋白定量≥0.1g/kg。尿沉渣鏡檢可見透明管型及少數顆粒管型。腎炎性患兒還可見紅細胞，且易見到腎上皮細胞及細胞管型。尿蛋白減少或消失是病情好轉的標誌。
2.血漿蛋白 血漿總蛋白低於正常，白蛋白下降更明顯，常＜25～30g/L，有時低於10g/L，並有白蛋白、球蛋白比例代倒置。球蛋白中α2、β-球蛋白和纖維蛋白原增高，γ-球蛋白下降。IgG和IgA水平降低，IgE和IgM有時升高。血沉增快。
3.血清膽固醇 多明顯增高，其他脂類如三酸甘油脂、磷脂等也可增高。由於脂類增高血清可呈乳白色。
【預後】
半個世紀來有效抗菌藥物、腎上腺皮質激素和免疫抑制相繼問世，小兒腎病症候群的預後轉歸有了顯著好轉。5年病死率由無抗菌藥物年代的60%～70%下降 到沷尼松應用年代的10%左右，免疫抑製藥應用後病死率又進一步下降，尤其是微小病變型。應指出本徵預後轉歸和其病理類型密切相關。根據Habib等（1971）1～18年追蹤觀察發展成慢性腎衰或死亡的病例微小病變佔7%、局灶節段硬化佔38%、膜性腎病及膜增殖性腎炎分別佔8%及41.5%。
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