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糖皮質激素作用廣泛而複雜,且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程,超生理劑量的糖皮質激素則還有抗炎、抗免疫等藥理作用。

生理效應

1.糖代謝 糖皮質激素能增加肝糖原肌糖原含量並升高血糖,其機製為:促進糖原異生;減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程;減少機體組織對葡萄糖的利用。

2.蛋白質代謝 促進淋巴皮膚等的蛋白質分解,抑制蛋白質的合成,久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏鬆淋巴組織萎縮傷口癒合延緩等。

3.脂肪代謝 促進脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量,並激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪減少,還使脂肪重新分布於面部、胸、背及臀部,形成滿月臉和向心性肥胖

4.水和電解質代謝 也有較弱的鹽皮質激素的作用,能瀦鈉排鉀。增加腎小球濾過率拮抗抗利尿素,故可利尿。過多時還可引起低血鈣,長期應用可致骨質脫鈣。

【藥理作用】

1.抗炎作用 糖皮質激素有強大的抗炎作用,能對抗各種原因如物理化學、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可減輕滲出水腫毛細血管擴張白細胞浸潤及吞噬反應,從而改善紅、腫、熱、痛等症状;在後期可抑制毛細血管纖維母細胞增生,延緩肉芽組織生成,防止糖連及瘢痕形成,減輕後遺症。但必須注意,炎症反應是機體的一種防禦功能,炎症後期的反應更是組織修復的重要過程。因此,糖皮質激素在抑制炎症、減輕症状的同時,也降低機體的防禦功能,可致感染擴散、阻礙創口癒合。

皮質激素抗炎作用的基本機制在於糖皮質激素(GCS)與靶細胞漿內的糖皮質激素受體(G-R)相結合後影響了參與炎症的一些基因轉錄而產生抗炎效應。糖皮質激素的靶細胞廣泛分布於肝、肺、腦、骨、胃腸平滑肌骨骼肌、淋巴組織、成纖維細胞胸腺等處。各類細胞中受體的密度也各不相同。

G-R由約800個胺基酸構成。其C端與GCS結合;其中央有兩個鋅指(zinc finger),各結合4個半胱氨酸;其N端的功能區τ1涉及與DNA結合後的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合,人的G-R的結合功能區中還有τ2,它對受體進入核內有重要作用。(圖34-1)。

皮質激素受體功能區示意圖


圖34-1 皮質激素受體功能區示意圖

未活化的G-R與一大分子(約30kDa)蛋白質複合物相結合,該複合物含有兩個熱休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp 90),其C端與受體相結合;該複合物可能還結合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS與G-R結合,Hsp 90被解離,則被活化的GCS-G-R複合物迅速進入核內,進而與靶的基因的啟動子(promoter)序列的糖皮質激素反應成分(glucocorticoid response element,GRE)或負性糖皮質激素反應成分(negativeglucocorticoid respones element,nGRE)相結合,相應地引起轉錄增加或減少,繼而通過mR-NA影響介質蛋白合成(圖34-2)。

皮質激素作用機制示意圖


圖34-2 皮質激素作用機制示意圖

GCS可通過增加或減少基因轉錄而抑制炎症過程的某些環節,如對細胞因子、炎症介質及一氧化氮合成酶等的影響等。

細胞因子(cytokine)在慢性炎症起到重要作用。它們能促進血管內皮細胞粘附白細胞,進而使其從血液滲出到炎性部位,並能使內皮細胞嗜中性白細胞及區噬細胞活化,還能使血管通透性增加、刺激成纖維細胞增生以及刺激淋巴細胞增殖分化。GCS通過與G-R結合-nGRE的相互作用而抑制了一些與慢性炎症有關的細胞因子白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)等的轉錄,而強烈地抑制細胞因子介導的炎症。也有證據表明GCS可增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF減少。GCS也可通過抑制IL-2受體的合成,或通過將活化轉錄因子活化蛋白-1(activator protein-1,AP-1)等的活化調節逆轉,或通過直接與AP-1相互作用,而對抗細胞因子的效應。

炎症介質,如白三烯(LT)、前列腺素PG)等,前者有較強的白細胞趨化作用和增加血管通透性的作用,後者可引起紅、腫、熱、痛等炎症反應。GCS可通過增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及釋放而抑制脂質介質白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成,因為脂皮素(37kDa)可抑制脂質生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。皮質激素還可以誘導血管緊張素轉化酶(ACE)而降解緩激肽(可引起血管舒張和致痛),產生抗炎作用。

GCS可抑制巨噬細胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而發揮抗炎作用,因為各種細胞因子均可誘導NOS,使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出,水腫形成及組織損傷,加重炎症症状。

2.免疫抑制作用(詳見第五十章)對免疫過程的許多環節均有抑制作用。首先抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理。其次,對敏感動物由於淋巴細胞的破壞和解體,使血中淋巴細胞迅速減少;糖皮質激素對人也引起暫時性淋巴細胞減少,其原因可能與淋巴細胞移行至血液以外的組織有關,而不是淋巴細胞溶解所致。動物實驗指出,小劑量主要抑制細胞免疫;大劑量則能抑制由B細胞轉化成漿細胞的過程,使抗體生成減少,干擾體液免疫,原因可能與其選擇性地作用於T細胞亞群,特別是增強了T。抑制B細胞的作用有關。但在人體迄未證實糖皮質激素在治療劑量時能抑制抗體產生。

3.抗休克超大劑量的皮質激素類藥物已廣泛用於各種嚴重休克,特別是中毒性休克的治療,對其評價雖尚有爭論,但一般認為其作用與下列因素有關:①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮;②降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性,使微循環血流動力學恢復正常,改善休克狀態;③穩定溶酶體膜,減少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor,MDF)的形成。④提高機體對細菌內毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌大腸桿菌內毒素致死量數倍至數十倍。

4.其他作用

(1)血液與造血系統 皮質激素能刺激骨髓造血機能,使紅細胞血紅蛋白含量增加,大劑量可使血小板增多並提高纖維蛋白原濃度,縮短凝血時間;促使中性白細胞數增多,但卻降低其遊走、吞噬、消化糖酵解等功能,因而減弱對炎症區的浸潤與吞噬活動。對淋巴組織也有明顯影響,在腎上腺皮質功能減退者,淋巴組織增生,淋巴細胞增多;而在腎上腺皮質功能亢進者,淋巴細胞減少,淋巴組織萎縮。

(2)中樞神經系統 能提高中樞神經系統的興奮性,出現欣快、激動、失眠等,偶可誘發精神失常。大劑量對兒童能致驚厥

(3)消化系統 糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食慾,促進消化,但大劑量應用可誘發或加重潰瘍病

體內過程】口服、注射均可吸收。口服可的松氫化可的松後1~2小時血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續8~12小時。

氫化可的松在血漿中(濃度小於25µg%時)約有90%以上與血漿蛋白結合,其中77%與皮質激素轉運蛋白(transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)結合,CBG在血漿中含量少,雖親和力大(3×10-7mol/L),但結合容量仍小;另有15%與白蛋白結合,其血漿含量高,結合量大。CBG在肝中合成,雌激素可促進其合成,妊娠期間或雌激素治療時,血中CBG濃度增高而游離的氫化可的松減少,但通過反饋調節,可使游離型者恢復正常水平。肝、腎病時CBG合成減少,可使游離型增多。

吸收後,在肝分布較多。主要在肝中代謝,與葡萄糖醛酸硫酸結合,與未結合部分一起由尿排出。

氫化可的松的血漿t1/2為80~144分鐘,但在2~8小時後仍具有生物活性,劑量大或肝、腎功能不全者可使t1/2延長;甲狀腺功能亢進時,肝滅活皮質激素加速,使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活,t1/2可達200分鐘。

可的松和潑尼松在肝內分別轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效,故嚴重肝功能不全的病人只宜應用氫化可的松或潑尼松龍。與肝微粒體酶誘導劑如苯巴比妥苯妥英鈉等合用時需加大皮質激素的用量。

表34-1 常用糖皮質激素類藥物的比較

類別 藥物 對受體的親和力* 水鹽代謝(比值) 糖代謝(比值) 抗炎作用(比值) 等效劑量(mg) 半衰期(分) 半效期(小時) 一次口服常用量(mg)
短效 氫化可的松 1 1.0 1.0 1.0 20 90 8~12 10~20
可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 25 90 8~12 12.5~25
中效 潑尼松 0.05 0.6 3.5 3.5 5 >200 12~36 2.5~10
潑尼松龍 2.2 0.6 4.0 4.0 5 >200 12~36 2.5~10
甲潑尼龍 11.9 0.5 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8
曲安西龍(去炎松) 1.9 0 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8
長效 地塞米松 7.1 0 30 30 0.75 >300 36~54 0.75~1.5
倍他米松 5.4 0 30~35 25~35 0.60 >300 36~54 0.6~1.2
外用 氟氫可的松 3.5 125 12
氟輕鬆 1 40

【臨床應用】

1.替代療法 用於急、慢性腎上腺皮質功能減退症(包括腎上腺危象)、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術後作替代療法。

2.嚴重感染或炎症

(1)嚴重急性感染,如中毒性菌痢、暴髮型流行性腦膜炎中毒性肺炎、重症傷寒急性粟粒性肺結核猩紅熱敗血症等,在應用有效的抗菌藥物治療感染的同時,可用皮質激素作輔助治療,但對其療效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素,因用後可減低機體的防禦能力反使感染擴散而加劇。但對嚴重傳染性肝炎流行性腮腺炎麻疹乙型腦炎等,也有緩解症状的作用。

(2)防止某些炎症後遺症,如結核性腦膜炎腦炎心包炎風濕心瓣膜炎、損傷性關節炎睾丸炎以及燒傷疤痕攣縮等,早期應用皮質激素可防止後遺症發生。對虹膜炎角膜炎視網膜炎視神經炎等非特異性眼炎,應用後也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發生。

3.自身免疫性疾病過敏性疾病

(1)自身免疫性疾病風濕熱風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡結節性動脈周圍炎皮肌炎自身免疫貧血腎病症候群等應用皮質激素後可緩解症状。一般採用綜合療法,不宜單用,以免引起不良反應。異體器官移植手術後所產生的排異反應也可應用皮質激素。

(2)過敏性疾病蕁麻疹枯草熱血清熱、血管神經性水腫過敏性鼻炎支氣管哮喘過敏性休克等,應以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療,病情嚴重或無效時,也可應用皮質激素輔助治療,使能抑制原-杭體反應反致的組織損害和炎症過程。

4.抗休克治療 感染中毒性休克時,在有效的抗菌藥物治療下,可及早、短時間突擊使用大劑量皮質激素,見效後即停藥;對過敏性休克,皮質激素為次選藥,可與首選藥腎上腺素合用;對心原性休克,須結合病因治療;對低血容量性休克,在補液補電解質或輸血後效果不佳者,可合用超大劑量的皮質激素。

5.血液病 可用於急性淋巴細胞性白血病再生障礙性貧血粒細胞減少症血小板減少症過敏性紫癜等的治療,但停藥後易複發。

6.局部應用 對接觸性皮炎濕疹肛門搔癢、牛皮癬等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕鬆。對天皰瘡剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。

【不良反應】

1.長期大量應用引起的不良反應

(1)類腎上腺皮質功能亢進症候群 因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致,如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀高血壓、糖尿等(圖34-3)。停藥後可自行消退,必要時採取對症治療,如應用降壓藥、降糖藥氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。

長期服用糖皮質激素後的不良反應示意圖


還有:負氮平衡、骨質疏鬆、食慾增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍

圖34-3 長期服用糖皮質激素後的不良反應示意圖

(2)誘發或加重感染 因皮質激素抑制機體防禦功能所致。長期應用常可誘發感染或使體內潛在病灶擴散,特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病症候群者更易產生。還可使原來靜止的結核病灶擴散、惡化。故結核病患者必要時應並用抗結核藥。

(3)消化系統併發症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃腸粘膜的抵抗力,故可誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血穿孔。對少數患者可誘發胰腺炎脂肪肝

(4)心血管系統併發症 長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化

(5)骨質疏鬆、肌肉萎縮、傷口癒合遲緩等與激素促進蛋白質分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。骨質疏鬆多見於兒童、老人和絕經婦女,嚴重者可有自發性骨折。因抑制生長素分泌和造成負氮平衡,還可影響生長發育。對孕婦偶可引起畸胎。

(6)其他 精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。

2.停藥反應

(1)長期應用尤其是連日給藥的病人,減量過快或突然停藥時,由於皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌,可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。多數病人可無表現。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。停用激素後垂體分泌ACTH的功能需經3~5個月才恢復;腎上腺皮質對ACTH起反應機能的恢復約需6~9個月或更久。因此不可驟然停藥。停藥後也有少數患者遇到嚴重應激情況如感染、創傷、手術時可發生腎上腺危象,如噁心嘔吐乏力低血壓、休克等,需及時搶救。這種皮質功能不全需半年甚至1~2年才能恢復。

(2)反跳現象 因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制,突然停藥或減量過快而致原病複發或惡化。常需加大劑量再行治療,待症状緩解後再逐漸減量、停藥。

【禁忌證】曾患或現患嚴重精神病和癲癇,活動性消化性潰瘍病,新近胃腸吻合術,骨折,創傷修復期,角膜潰瘍,腎上腺皮質功能亢進症,嚴重高血壓,糖尿病、孕婦,抗菌藥不能控制的感染如水痘、黴菌感染等都是皮質激素的禁忌證。當適應證與禁忌證同時並存時,應全面分析,權衡利弊,慎重決定。一般說,病情危重的適應證,雖有禁忌證存在,仍不得不用,待危急情況過去後,儘早停藥或減量。

【用法及療程】宜根據病人、病情、藥物的作用和不良反應特點確定製劑、劑量、用藥方法及療程:

1.大劑量突擊療法 用於嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200~300mg,一日量可達1g以上,療程不超過3天。對於休克有人主張用超大劑量,每次靜脈注射1g,一日~6次。

2.一般劑量長期療法 用於結締組織病、腎病症候群、頑固性支氣管哮喘、中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼鬆口服10~20mg或相應劑量的其他皮質激素製劑,每日3次,產生臨床療效後,逐漸減量至最小維持量,持續數月。

3.小劑量替代療法 用於垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質次全切除術後。一般維持量,可的松每日~25mg,或氫化可的松每日~20mg。

4.隔日療法 皮質激素的分泌具有晝夜節律性,每日上午8~10時為分泌高潮(約450nmol/L),隨後逐漸下降(下午4時約110nmol/L),午夜12時為低潮,這是由ACTH晝夜節律所引起。臨床用藥可隨這種節律進行,即長期療法中對某些慢性病採用隔日一次給藥法,將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予,此時正值激素正常分泌高峰,對腎上腺皮質功能的抑制較小。實踐證明,外源性皮質激素類藥物對垂體-腎上腺皮質軸的抑制性影響,在早晨最小,午夜抑制最大,隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效製劑較好。

參看

32 腎上腺皮質激素類藥物 | 促皮質素及皮質激素抑製藥 32
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