藥理學/糖皮質激素

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腎上腺皮質激素類藥物
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- 腎上腺皮質激素類藥物製劑及用法

藥理學目錄

糖皮質激素作用廣泛而複雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程，超生理劑量的糖皮質激素則還有抗炎、抗免疫等藥理作用。

【生理效應】

1.糖代謝　糖皮質激素能增加肝糖原、肌糖原含量並升高血糖，其機製為：促進糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機體組織對葡萄糖的利用。

2.蛋白質代謝　促進淋巴和皮膚等的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏鬆、淋巴組織萎縮和傷口癒合延緩等。

3.脂肪代謝　促進脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，並激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布於面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。

4.水和電解質代謝　也有較弱的鹽皮質激素的作用，能瀦鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素，故可利尿。過多時還可引起低血鈣，長期應用可致骨質脫鈣。

【藥理作用】

1.抗炎作用　糖皮質激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等症状；在後期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止糖連及瘢痕形成，減輕後遺症。但必須注意，炎症反應是機體的一種防禦功能，炎症後期的反應更是組織修復的重要過程。因此，糖皮質激素在抑制炎症、減輕症状的同時，也降低機體的防禦功能，可致感染擴散、阻礙創口癒合。

皮質激素抗炎作用的基本機制在於糖皮質激素（GCS）與靶細胞漿內的糖皮質激素受體（G-R）相結合後影響了參與炎症的一些基因轉錄而產生抗炎效應。糖皮質激素的靶細胞廣泛分布於肝、肺、腦、骨、胃腸平滑肌、骨骼肌、淋巴組織、成纖維細胞、胸腺等處。各類細胞中受體的密度也各不相同。

G-R由約800個胺基酸構成。其C端與GCS結合；其中央有兩個鋅指（zinc finger），各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區τ1涉及與DNA結合後的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合，人的G-R的結合功能區中還有τ₂，它對受體進入核內有重要作用。（圖34-1）。

皮質激素受體功能區示意圖

圖34-1 皮質激素受體功能區示意圖

未活化的G-R與一大分子（約30kDa）蛋白質複合物相結合，該複合物含有兩個熱休克蛋白90（heat shock　protein　90，Hsp　90），其C端與受體相結合；該複合物可能還結合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS與G-R結合，Hsp 90被解離，則被活化的GCS-G-R複合物迅速進入核內，進而與靶的基因的啟動子（promoter）序列的糖皮質激素反應成分（glucocorticoid response element，GRE）或負性糖皮質激素反應成分（negativeglucocorticoid　respones　element，nGRE）相結合，相應地引起轉錄增加或減少，繼而通過mR-NA影響介質蛋白合成（圖34-2）。

皮質激素作用機制示意圖

圖34-2 皮質激素作用機制示意圖

GCS可通過增加或減少基因轉錄而抑制炎症過程的某些環節，如對細胞因子、炎症介質及一氧化氮合成酶等的影響等。

細胞因子（cytokine）在慢性炎症起到重要作用。它們能促進血管內皮細胞粘附白細胞，進而使其從血液滲出到炎性部位，並能使內皮細胞、嗜中性白細胞及區噬細胞活化，還能使血管通透性增加、刺激成纖維細胞增生以及刺激淋巴細胞增殖與分化。GCS通過與G-R結合-nGRE的相互作用而抑制了一些與慢性炎症有關的細胞因子白介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的轉錄，而強烈地抑制細胞因子介導的炎症。也有證據表明GCS可增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF減少。GCS也可通過抑制IL-2受體的合成，或通過將活化轉錄因子活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等的活化調節逆轉，或通過直接與AP-1相互作用，而對抗細胞因子的效應。

炎症介質，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有較強的白細胞趨化作用和增加血管通透性的作用，後者可引起紅、腫、熱、痛等炎症反應。GCS可通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制脂質介質白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因為脂皮素（37kDa）可抑制脂質生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮質激素還可以誘導血管緊張素轉化酶（ACE）而降解緩激肽（可引起血管舒張和致痛），產生抗炎作用。

GCS可抑制巨噬細胞中一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）而發揮抗炎作用，因為各種細胞因子均可誘導NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎症症状。

2.免疫抑制作用（詳見第五十章）對免疫過程的許多環節均有抑制作用。首先抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理。其次，對敏感動物由於淋巴細胞的破壞和解體，使血中淋巴細胞迅速減少；糖皮質激素對人也引起暫時性淋巴細胞減少，其原因可能與淋巴細胞移行至血液以外的組織有關，而不是淋巴細胞溶解所致。動物實驗指出，小劑量主要抑制細胞免疫；大劑量則能抑制由B細胞轉化成漿細胞的過程，使抗體生成減少，干擾體液免疫，原因可能與其選擇性地作用於T細胞亞群，特別是增強了T。抑制B細胞的作用有關。但在人體迄未證實糖皮質激素在治療劑量時能抑制抗體產生。

3.抗休克超大劑量的皮質激素類藥物已廣泛用於各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療，對其評價雖尚有爭論，但一般認為其作用與下列因素有關：①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態；③穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。④提高機體對細菌內毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內毒素致死量數倍至數十倍。

4.其他作用

（1）血液與造血系統　皮質激素能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多並提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數增多，但卻降低其遊走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎症區的浸潤與吞噬活動。對淋巴組織也有明顯影響，在腎上腺皮質功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。

（2）中樞神經系統　能提高中樞神經系統的興奮性，出現欣快、激動、失眠等，偶可誘發精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。

（3）消化系統　糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食慾，促進消化，但大劑量應用可誘發或加重潰瘍病。

【體內過程】口服、注射均可吸收。口服可的松或氫化可的松後1～2小時血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續8～12小時。

氫化可的松在血漿中（濃度小於25µg%時）約有90%以上與血漿蛋白結合，其中77%與皮質激素轉運蛋白（transcortin，corticosteroid　binding　globulin，CBG）結合，CBG在血漿中含量少，雖親和力大（3×10-7mol/L），但結合容量仍小；另有15%與白蛋白結合，其血漿含量高，結合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促進其合成，妊娠期間或雌激素治療時，血中CBG濃度增高而游離的氫化可的松減少，但通過反饋調節，可使游離型者恢復正常水平。肝、腎病時CBG合成減少，可使游離型增多。

吸收後，在肝分布較多。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出。

氫化可的松的血漿t1/2為80～144分鐘，但在2～8小時後仍具有生物活性，劑量大或肝、腎功能不全者可使t1/2延長；甲狀腺功能亢進時，肝滅活皮質激素加速，使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活，t1/2可達200分鐘。

可的松和潑尼松在肝內分別轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴重肝功能不全的病人只宜應用氫化可的松或潑尼松龍。與肝微粒體酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉等合用時需加大皮質激素的用量。

表34-1 常用糖皮質激素類藥物的比較

類別	藥物	對受體的親和力^*	水鹽代謝（比值）	糖代謝（比值）	抗炎作用（比值）	等效劑量（mg）	半衰期（分）	半效期（小時）	一次口服常用量（mg）
短效	氫化可的松	1	1.0	1.0	1.0	20	90	8～12	10～20
短效	可的松	0.01	0.8	0.8	0.8	25	90	8～12	12.5～25
中效	潑尼松	0.05	0.6	3.5	3.5	5	＞200	12～36	2.5～10
	潑尼松龍	2.2	0.6	4.0	4.0	5	＞200	12～36	2.5～10
	甲潑尼龍	11.9	0.5	5.0	5.0	4	＞200	12～36	2.0～8
	曲安西龍(去炎松)	1.9	0	5.0	5.0	4	＞200	12～36	2.0～8
長效	地塞米松	7.1	0	30	30	0.75	＞300	36～54	0.75～1.5
長效	倍他米松	5.4	0	30～35	25～35	0.60	＞300	36～54	0.6～1.2
外用	氟氫可的松	3.5	125		12
外用	氟輕鬆	1			40

胎兒肺細胞

【臨床應用】

1.替代療法　用於急、慢性腎上腺皮質功能減退症（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術後作替代療法。

2.嚴重感染或炎症

（1）嚴重急性感染，如中毒性菌痢、暴髮型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重症傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血症等，在應用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用皮質激素作輔助治療，但對其療效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用後可減低機體的防禦能力反使感染擴散而加劇。但對嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解症状的作用。

（2）防止某些炎症後遺症，如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節炎、睾丸炎以及燒傷後疤痕攣縮等，早期應用皮質激素可防止後遺症發生。對虹膜炎、角膜炎、視網膜炎和視神經炎等非特異性眼炎，應用後也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發生。

3.自身免疫性疾病及過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、結節性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病症候群等應用皮質激素後可緩解症状。一般採用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。異體器官移植手術後所產生的排異反應也可應用皮質激素。

（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療，病情嚴重或無效時，也可應用皮質激素輔助治療，使能抑制原-杭體反應反致的組織損害和炎症過程。

4.抗休克治療　感染中毒性休克時，在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量皮質激素，見效後即停藥；對過敏性休克，皮質激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；對心原性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克，在補液補電解質或輸血後效果不佳者，可合用超大劑量的皮質激素。

5.血液病　可用於急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少症、血小板減少症和過敏性紫癜等的治療，但停藥後易複發。

6.局部應用　對接觸性皮炎、濕疹、肛門搔癢、牛皮癬等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕鬆。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。

【不良反應】

1.長期大量應用引起的不良反應

（1）類腎上腺皮質功能亢進症候群　因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等（圖34-3）。停藥後可自行消退，必要時採取對症治療，如應用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。

長期服用糖皮質激素後的不良反應示意圖

還有：負氮平衡、骨質疏鬆、食慾增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍

圖34-3 長期服用糖皮質激素後的不良反應示意圖

（2）誘發或加重感染　因皮質激素抑制機體防禦功能所致。長期應用常可誘發感染或使體內潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病症候群者更易產生。還可使原來靜止的結核病灶擴散、惡化。故結核病患者必要時應並用抗結核藥。

（3）消化系統併發症　使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數患者可誘發胰腺炎或脂肪肝。

（4）心血管系統併發症　長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。

（5）骨質疏鬆、肌肉萎縮、傷口癒合遲緩等與激素促進蛋白質分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。骨質疏鬆多見於兒童、老人和絕經婦女，嚴重者可有自發性骨折。因抑制生長素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發育。對孕婦偶可引起畸胎。

（6）其他　精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。

2.停藥反應

（1）長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由於皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。多數病人可無表現。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。停用激素後垂體分泌ACTH的功能需經3～5個月才恢復；腎上腺皮質對ACTH起反應機能的恢復約需6～9個月或更久。因此不可驟然停藥。停藥後也有少數患者遇到嚴重應激情況如感染、創傷、手術時可發生腎上腺危象，如噁心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。這種皮質功能不全需半年甚至1～2年才能恢復。

（2）反跳現象　因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病複發或惡化。常需加大劑量再行治療，待症状緩解後再逐漸減量、停藥。

【禁忌證】曾患或現患嚴重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術，骨折，創傷修復期，角膜潰瘍，腎上腺皮質功能亢進症，嚴重高血壓，糖尿病、孕婦，抗菌藥不能控制的感染如水痘、黴菌感染等都是皮質激素的禁忌證。當適應證與禁忌證同時並存時，應全面分析，權衡利弊，慎重決定。一般說，病情危重的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去後，儘早停藥或減量。

【用法及療程】宜根據病人、病情、藥物的作用和不良反應特點確定製劑、劑量、用藥方法及療程：

1.大劑量突擊療法　用於嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達1g以上，療程不超過3天。對於休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日～6次。

2.一般劑量長期療法　用於結締組織病、腎病症候群、頑固性支氣管哮喘、中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼鬆口服10～20mg或相應劑量的其他皮質激素製劑，每日3次，產生臨床療效後，逐漸減量至最小維持量，持續數月。

3.小劑量替代療法　用於垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質次全切除術後。一般維持量，可的松每日～25mg，或氫化可的松每日～20mg。

4.隔日療法　皮質激素的分泌具有晝夜節律性，每日上午8～10時為分泌高潮（約450nmol/L），隨後逐漸下降（下午4時約110nmol/L），午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節律所引起。臨床用藥可隨這種節律進行，即長期療法中對某些慢性病採用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質功能的抑制較小。實踐證明，外源性皮質激素類藥物對垂體-腎上腺皮質軸的抑制性影響，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效製劑較好。