格列美脲
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通用名： 格列美脲
原料藥生產廠家：濟南中科一通化工有限公司
製劑為格列美脲片
英文名： GLIMEPIRIDE TABLETS
拼音名： GELIEMEINIAO PIAN
本品主要成份為：格列美脲。其化學名稱為：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯胺基)-乙基]-苯磺醯]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲。
性狀： 本品為白色片。
生產廠家：濟南中科一通化工有限公司
規格： 片劑：1.0、2.0mg
目錄 |
藥理毒理
本品為第三代磺醯脲類長效抗糖尿病藥，其作用機制是通過與胰腺β-細胞表面的磺醯脲受體(相對分子質量為6.5×104的蛋白質）結合，此受體與ATP敏感的K+（KATP）通道相耦連，促使KATP通道關閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ga2+內流而促使胰島素的釋放，並抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺醯脲煤藥物與KATP的親和力不同。其順序為：優降糖=格列美脲＞甲苯磺丁脲＞氯磺丙脲.此外,格列美脲還可以通過非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取,這可能是葡萄糖轉運因子1,4兩種蛋白質表達作用增加所致.由於格列美脲對心血管KATP通道的作用弱於格列波脲、格列齊特及格列吡嗪。故心血管的不良反應亦很少。
臨床評價
在一項為期14周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，給予患者（n=304）安慰劑及本品1，4或8mg，qd，結果1，4及8mg格列美脲組分別降低空腹血糖（FPG）2.4，3.9和4.1mmol.L-1，糖化血紅蛋白A1c（HbA1C）分別降低1.2%，1.8%和1.9%；餐後2h血糖（PPG）分別降低3.5，5.1和5.2mmol.L-1。本品最小有效劑量1mg，對FPG，HbA1C和PPG作用呈現劑量依賴性。
Rosenstock等[1]給予416例型糖尿病患者服用格列美脲（8mg qd，4mg bid,16mg qd,8mg bid）治療。結果表明，劑量8與16mg或服藥次數qd與bid之間，血糖變化無明顯差異。服用格列美脲8mg qd，即可達到最大療效。
在另一項有249例單純節食無法控制症状的2型糖尿病患者參與的劑量調整試驗中，前10周，給予格列美脲1～8mg.d-1，以後的12周以各自的最佳劑量維持治療。結果表明，格列美脲使FPG降低460mg.L-1，HbA1C降低1.4%，PPG降低720mg.L-1，優於安慰劑。
在Dill等[2]所作的一項1230例型糖尿病患者參加的比較試驗中，格列美脲組的受試者用藥1～16mg.d-1，格列波脲組用藥1.25～20mg.d-1。經過調整後，格列美脲維持平均為（12.4±3.5)mg.d-1，格列波脲組為(15.0±4.1)mg.d-1.結果表明,格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA1C的作用是相似的.但格列美脲引起的低血糖比格列波脲少.服用格列美脲1～8mg qd即可產生與服用較高劑量格列波脲(2.5～20mg)相等的代謝控制作用。
另一頂試驗對格列美脲及格列劑特進行了比較，對229名患者持續進行14周的治療。結果格列美脲組平均HbA1C變化為從基線起降低0.02%，格列齊特組則為0.03%。此項試驗還表明，1mg格列美脲可產生與80mg格列齊特相當的療效。
藥代動力學
12名健康成年男子單次口服1mg格列美脲，可完全吸收，T max 為（2.7±1.4)h，C max 為（88±21）ng.mL-1。AUC在劑量1～8mg範圍呈線性增長。多次服用4或8mg本品未發現蓄積。本品蛋白結合率大於99.5%，分布容積為8.8L。
本品主要由肝代謝，主要代謝產物為羥甲基乙羧衍生物。其羥化物由CYP2C9形成，並具有藥理活性。主要從尿排匯，單次口服1～8mg後，總清除率（CL/F）為2.7～3.2L.h-1。
適應症
單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。
用法用量
初始劑量為1mg,qd，早餐含服最好，根據血糖監測結果，每1～2周按1，2，3，4，6mg遞增，個別患者最大劑量可用至8mg。
用量一般應視血糖水平而定，應使用獲得血糖滿意控制的最小劑量。根據定期血糖、尿糖監測結果確定初始劑量及維持劑量，監測血糖、尿糖還有助確定該藥是否出現原發或繼發失效。
初始劑量及劑量調整 ：初始劑量為1 mg，一天一次。若需要，可以增加每天的劑量。建議根據血糖監測結果，逐漸增加劑量，如：每1－2個星期按以下步驟增加劑量：1 mg－2 mg－3 mg－4 mg－6 mg，僅個別病人需用至8 mg。糖尿病得到良好控制的病人，一般每天劑量為1－4 mg，僅少數病人每天劑量大於6 mg。
服藥時間 ：根據病人的生活方式確定其服藥時間。一般一天一次頓服即可，建議於早餐之前服用，若不吃早餐，則於第一次正餐之前服用。尤其注意，服藥後不要忘記進餐。
後續劑量調整 ：隨著糖尿病症狀的改善，胰島素敏感性的增加，本藥的需要量也應逐漸減少，為避免低血糖發生，應及時減少藥量，甚至停用。本藥的治療一般需長期進行。
從其他口服降糖藥改為本藥 ：本藥與其他口服降糖藥沒有確切的劑量關係。當用本藥代替其它口服降糖藥時，建議起始劑量為每天1 mg，即使正在使用最大劑量的其它口服降糖藥時也應如此。本藥劑量的增加應該遵照上述「初始劑量及劑量調整方法」的要求去做。考慮到以前降糖藥的效力及持續作用時間，需要中斷一下治療，以避免藥物累加作用而引起低血糖。
格列美脲的雙重作用機制
磺脲類藥物通過作用於胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立於胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內源性葡萄糖的產生等。
糖尿病與心腦血管疾病有密切聯繫已成為不爭的事實。著名的UKPDS研究表明：HbA1c每降低1％，可使心肌梗死發生的危險性降低14％、發生心衰的幾率降低16％、發生腦卒中的幾率降低12％、發生微血管病變的幾率降低37％、外周血管病相關的截肢或死亡危險性降低43％，因此，嚴格控制血糖對於糖尿病患者十分重要。
磺脲類藥物通過作用於胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲(亞莫利)是新型第三代磺脲類降糖藥，該藥除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立於胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內源性葡萄糖的產生等。
促進胰島素二個時相的分泌
許多研究表明，格列美脲能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。一些動物實驗也證實其胰外作用，後者包括增強葡萄糖轉運蛋白的作用，還有2項研究提示，格列美脲能刺激餐後胰島素分泌。
美國一項研究評價了格列美脲對新診斷為2型糖尿病患者的胰島素分泌和胰島素敏感性的影響，對格列美脲的確切作用機制進行了分析。研究表明，格列美脲通過改善胰島素分泌和敏感性，能使新診斷的糖尿病患者的血糖得到理想控制，對第一時相和第二時相胰島素分泌均有刺激作用。其作用機制主要為，通過改善外周組織胰島素抵抗，恢復B細胞胰島素的含量，可以降低基礎胰島素水平；另一方面，促進B細胞對高血糖的識別，增強葡萄糖轉運蛋白的功能，從而改善糖負荷後胰島素水平。
研究表明，對第一時相和第二時相胰島素分泌均有刺激作用是格列美脲的一大優勢，其他許多磺脲類藥物並不具備此優勢。格列本脲僅能刺激胰島素的第二時相分泌增加，對第一時相分泌則沒有影響；靜脈甲磺苯丁脲雖能增加高血糖狀態時第一時相胰島素分泌，但當血糖低至8．0mmoI／L時，該作用消失；有研究顯示，格列吡嗪能改善胰島素第一時相分泌，但在這些研究中，口服糖耐量後不同時間點的胰島素水平並不能準確代表胰島素第一時相和第二時相分泌。
增加胰島素敏感性
我們知道，格列美脲作為第三代磺脲類降糖藥物，能夠通過刺激胰島素分泌而發揮降糖作用，其作用機制包括促進胰島素介導的糖原合成、抑制肝糖產生以及促進組織對葡萄糖的攝取等。但近年臨床研究發現，2型糖尿病患者應用格列美脲代替第二代磺脲類藥物(格列本脲或格列齊特)治療，能夠改善機體的胰島素抵抗。因此認為，格列美脲具有多重降糖效應。
脂聯素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，能夠增強機體對胰島素的敏感性。臨床研究發現，2型糖尿病患者應用格列美脲治療後，脂聯素水平明顯升高，因此推測格列美脲可促進脂聯素的分泌，從而改善胰島素抵抗。
由此可見，格列美脲是磺脲類藥物中比較理想的降糖藥物，其不僅僅適用於胰島B細胞分泌功能受損的非肥胖的2型糖尿病患者，而且同樣適用於胰島素抵抗比較明顯的肥胖的2型糖尿病患者。
大量研究表明，同其他磺脲類降糖藥相比，格列美脲能促進胰島素第一時相和第二時相的分泌，改善高胰島素血症患者的胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果，又不增加體重．對於超重和有胰島素抵抗的2型糖尿病患者，應用格列美脲更有效。
不良反應
對4200例患者觀察表明，本品耐受性良好。低血糖發生率為0.9%～1.7%，其他可能發生的不良反應有眩暈（1.7%）、無力（1.6%）、頭痛（1.5%）及噁心（1.1%）。罕見的如嘔吐、腹痛、腹瀉和皮膚過敏瓜發生率＜1%.
低血糖
由於本藥具有降低血糖的作用，可以引起低血糖（有時可致低血糖持續時間延長）。低血糖可能引起的症状有：頭疼、極度飢餓感、噁心、嘔吐無力、嗜睡、睡眠障礙、煩躁不安、攻擊行為、注意力不集中、反應性和警覺性受到損害、抑鬱、意識模糊、講話語無倫次、失語症、視力障礙、震顫、輕癱、感覺紊亂、頭暈、無助感、失去自我控制、譫妄、腦性驚厥、嗜睡及喪失知覺，甚至出現昏迷、呼吸淺及心動過緩。另外，還可出現腎上腺素能反向調節的體征，如：大汗、皮膚潮濕、焦慮、心動過速、高血壓、心悸、心絞痛和心律不齊，嚴重的低血糖症狀可表現為中風發作。當低血糖控制以後，上述低血糖症状幾乎全部消失。
眼：
尤其是在治療開始階段，由於血糖的改變，可能對視力產生暫時性影響。
消化系統：
偶見胃腸道症状：噁心、嘔吐、壓迫感或上腹部漲滿感、腹痛、腹瀉。極個別病例可出現肝酶升高、肝功能損害（如膽汁鬱積和黃疸）及肝炎，可能導致肝功衰竭。
血液：
可能出現嚴重的血象改變：罕見有血小板減少症、極個別病例可發展為白細胞減少、溶血性貧血或紅細胞減少，粒細胞缺乏症和全血細胞減少（由於骨髓抑制引起的）。
其他不良反應：
偶見有過敏或假性過敏反應，如瘙癢、蕁麻疹或皮疹，這些輕微的反應嚴重時可導致呼吸困難、血壓降低，有時發展為休克。極個別病例可出現下列症状：過敏性脈管炎、皮膚光過敏和血鈉降低。一些嚴重的不良反應如嚴重的低血糖、血象的某些改變、嚴重的過敏或假性過敏反應、肝功衰竭，在某些情況下，可能危及生命。
注意事項
對本品過敏者,1型糖尿病患者,糖尿病酮症酸中毒及高滲症候群患者,嚴重肝腎功能損害和透析患者，妊娠和哺乳期婦女禁用。治療最初幾周內，出現低血糖的危險性可能增大，需仔細觀察，定期監測血糖及尿糖。妊娠期病人應換成使用胰島素。對計劃懷孕的病人，建議換用胰島素治療。
若發生服藥差錯，如漏服一次藥量，不可於下次服藥時以大劑量來糾正。當病人的體重或病人的生活方式發生改變或出現其它情況，導致病人易出現低血糖或高血糖時應考慮調整劑量。
為了達到治療目的－最佳的血糖控制，堅持正確飲食、規律而有效的體育鍛煉、必要時，實施減肥，與規律服用本藥治療同樣重要。
血糖未能有效控制（高血糖）的臨床徵象是：尿頻加劇、口渴加重、口乾和皮膚乾燥。在治療的最初幾周內，出現低血糖的危險性可能增加，需要給予特別觀察。
導致低血糖的因素包括：
- 不願或者無能力合作(多見於老年患者)
- 營養不良， 飲食無規律或未及時進餐
- 體力消耗和碳水化合物攝入的不平衡
- 飲食改變
- 飲用酒精，特別是在未及時進餐的情況下
- 腎功能損害
- 肝功嚴重受損
- 過量服用
- 某些影響碳水化合物代謝的內分泌系統出現失代償性的紊亂或低血糖的反向調節 (例如一些甲狀腺功能紊亂和垂體前葉或腎上腺皮質功能不全)
- 與其它某些藥物合用。如果病人有這些導致低血糖的危險因素存在，就應調整本藥的劑量或整個治療方案，病人在治療中患了其它疾病或者改變了生活方式時，也應調整治療。這些反映機體腎上腺素能反向調節作用的低血糖症状在以下情況時會減弱或缺乏，如：低血糖緩慢發生時（尤其老年病人），以及有自主神經病變或同時服用 b -阻滯劑、氯壓定、利血平、胍乙啶或其他抗交感神經藥物的病人。
治療低血糖的方法是立即攝入碳水化合物而獲迅速控制（葡萄糖或蔗糖，如糖塊、含糖的果汁或加糖的茶），為此，病人應該隨身攜帶至少20克葡萄糖。人工甜味劑對治療低血糖無效。從其他的磺脲類藥物獲知，儘管開始能成功地控制低血糖，但低血糖仍會再次出現，所以仍需對病人密切觀察。嚴重的低血糖需要緊急治療及醫生的隨訪，某些情況下，病人需要住院治療。在一些特殊的緊急情況下（如創傷、手術、發熱感染），血糖的控制惡化，此時，需要臨時改用胰島素治療。
應用本藥治療期間，必須定期監測血糖及尿糖。另外，建議定期檢查糖化血紅蛋白。由於低血糖或高血糖的發生，可能導致警覺性和反應性下降，特別是在更改治療方法的前後或沒有按時服用亞莫利的時候，很可能會影響駕車或操縱機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】：妊娠和哺乳的影響 妊娠期不能服用本藥應換成使用胰島素為了防止本藥可能自乳汁吸收傷害嬰兒哺乳婦女不要服用本藥需改為胰島素治療或停止哺乳
藥物相互作用
本品與其他高蛋白結合率的藥物同服時，由於與血清蛋白競爭性結合而使本品的AUC和C max 分別降低34%和4%，但不改變血漿中葡萄糖和C肽的濃度。普萘洛爾可使本品的C max ，AUC和T 1/2 分別顯著增加23%，22%和15%，並使CL/F減少18%。與ACE抑制劑同服時，可能增強本品的降糖效果。
當與下列具有增強降血糖作用的某個藥物合用時，可能會導致低血糖發生，例如：胰島素、其他降糖藥、ACE抑制劑、別嘌呤醇、具合成代謝的類固醇及男性性激素、氯黴素、香豆素衍生物、環磷醯胺、雙異丙吡胺、氟苯丙胺、苯吡胺醇、纖維素衍生物、氟苯氧丙胺、胍乙啶、異環磷醯胺、MAO抑制劑、環氯苯咪唑、對氨水楊酸、己酮可可鹼（胃腸外高劑量）、保泰松、炎爽痛、羥基保泰松、丙磺舒、喹諾酮類、水楊酸、苯磺唑酮、磺胺類、四環素族、三乙氯喹、氯乙環磷醯胺。
當與下列具有減弱降血糖作用的某個藥物合用時，可能會引起高血糖，例如：乙醯唑胺、巴比妥類、皮質類固醇、氯甲苯噻嗪、利尿藥、腎上腺素和其他擬交感神經藥物、高血糖素、輕瀉藥（長期使用時）、煙酸（高劑量）、雌激素和孕激素，吩噻嗪、苯妥英、利福平、甲狀腺激素。H2受體拮抗劑、氯壓定和利血平可能會增強或減弱降血糖作用。b-阻滯劑可降低糖耐量，可導致糖尿病病人代謝控制惡化。另外，b-阻滯劑還可使病人容易出現低血糖（由於使反向調節作用受損）。在抗交感神經藥物如b-阻滯劑、氯壓定、胍乙啶和利血平的作用下，對低血糖的腎上腺素反向調節作用可能會減弱或缺乏。無法預料急性和慢性飲酒對亞莫利的降血糖作用是增強還是減弱。香豆素衍生物的作用可能是增強或減弱。
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