外源性變應性肺泡炎
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外源性變應性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)，也稱作過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)，是由反覆吸入有機粉塵或化學活性物質所引起的免疫介導的肺部疾病，臨床主要表現為發熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血症和全身肌肉及關節酸痛，其基本的病理組織學改變是早期肺間質、肺泡和終末細支氣管的瀰漫性單核細胞浸潤，其後常出現肉芽腫，晚期可發展為肺間質纖維化。此病由Campbell 1932年首次報導。
目錄 |
外源性變應性肺泡炎的病因
(一)發病原因
本病可由多種不同的抗原物質所引起，但其病理和臨床有著相同或類似的表現。已經證實有多種過敏源可引起本病，它們的來源不同，多數為職業性接觸抗原而發病。依接觸抗原條件的不同，可分別稱作農民肺、蔗塵肺、蘑菇工人肺、飼鴿者肺、化學工人肺等。近年來，一些與家庭環境有關的EAA也陸續出現如濕化器肺、空調肺、夏季型肺炎等。導致EAA的抗原大多來源於微生物(如放線菌、細菌、真菌等)、動物、植物、小分子化學物質以及某些藥物等。
(二)發病機制
吸入的抗原物質是否導致EAA的發生取決於宿主和有機物的性質。到目前為止，還沒有一種免疫機制能解釋所有的病理和臨床表現。
1.宿主因素 雖然到目前為止還沒有找到什麼樣基因背景的人群容易患EAA，但可以肯定EAA的發生與宿主有密切關係。研究發現，在一定工作環境下，總有一小部分工人會出現EAA症状，其發生率雖然與接觸粉塵有關，但經常在5%～20%之間。最近的一項問卷調查發現有8%的養鴿者會出現EAA症状，有7%的農場工人和15%的在污染的空調環境下工作的辦公室職員會發生EAA，提示EAA的發生有一定的基因背景。EAA多發生在成人，兒童僅偶然發生。過敏體質不是最重要的決定因素。雖然有些研究提示某些HLA-Ⅱ型抗原如HLA-DR3、DR7和DQW3在一定人群與某些致病原密切相關，但至今還未得到證實。
2.有機粉塵 有機物進入體內後可產生許多生物學作用，通過直接或間接途徑對肺泡上皮細胞產生毒性作用。直接的毒性物質包括具有酶活性的化合物、內毒素、能導致非特異性沉澱素的物質和組胺、某些有機物進入體內後還可以直接激活補體途徑，從而導致血管通透性的升高和化學趨化因子的釋放，使白細胞向肺內聚集。
有機物可以激活肺泡巨噬細胞，導致細胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)、脂氧酶代謝產物、過氧化物和蛋白酶的釋放，這些介質現已證實均參與了EAA的發生。Denis等研究發現，不論是試驗動物模型還是病人的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-α的表達，用放線菌抗原刺激的肺泡巨噬細胞在體外也可產生IL-1和TNF-α。
3.免疫病理機制 肥大細胞在EAA的發病機制中起著一定作用，有些學者報導在農民肺的BALF中，肥大細胞數量明顯增加，並且疾病的活動性與肺組織切片中肥大細胞數量有關。組織病理學研究發現這些肥大細胞呈脫顆粒狀態。在試驗性EAA動物模型中，肥大細胞缺陷小鼠EAA病變程度較正常小鼠明顯減輕。在人類有症状的農民肺患者肺組織中肥大細胞的數目較無症状的但也同樣接觸有機物的人明顯增加。至於肥大細胞在EAA中數目增加的原因及其在EAA發病機制中的確切作用，目前仍不十分清楚。有學者認為肥大細胞的增加可能與IL-3的刺激有關，其可能的作用是調節炎症反應。
Ⅰ型變態反應：雖然農民肺中肥大細胞數目增加，但目前尚無直接證據證明EAA的發生與IgE介導的Ⅰ型變態反應有關。因為這些病人的IgE水平大多正常，嗜酸性粒細胞也不增高，而且在過敏型體質的病人中，EAA的發生率病並不升高。至於有一部分飼鴿者肺患者，當用鴿子的抗原做皮膚過敏試驗時，可出現即刻皮膚反應，並且約有10%的病人當吸入這些抗原後可出現哮喘樣症状，Muers等認為這種Ⅰ型變態反應可能是由IgG4亞型抗體介導所致，而不是IgE。
Ⅱ型變態反應：雖然Wenzel等發現在農民肺患者肺活檢組織中的單個核細胞和支氣管壁上有Ig和補體的沉著，但到目前為止，也無足夠的證據表明EAA與Ⅱ型變態反應有關。
Ⅲ型變態反應：Ⅲ型變態反應被認為在EAA發病機制中起重要作用。免疫複合物不僅可以導致炎性細胞因子如IL-1、TNF-α的釋放，而且還可以激活肺泡巨噬細胞。但也有一些現象不支持這種假設：①沉澱性抗體與外界環境暴露有關，而與疾病無關。因為大多數已有沉澱性抗體的病人在持續接觸抗原後並不發病。②病人在給抗原吸入刺激後，血清補體水平並不下降。③肺組織病理學表現不是典型的抗原-抗體複合物介導的血管炎表現。
Ⅳ型變態反應：雖然組織病理學發現可能與活檢時疾病所處的不同時間有關，但有證據表明Ⅳ型變態反應在EAA的發病機制中起非常重要作用。從這一點來說，這就是為什麼一些能抑制細胞介導的超敏反應的藥物如醋酸可的松、抗巨噬細胞血清、抗某些致炎性細胞因子的抗體和環胞黴素可以明顯的降低或抑制試驗性肺肉芽腫的發生。除了組織學發現在肺泡和肺間質中有巨噬細胞、淋巴細胞的浸潤外，病人也表現出許多與細胞免疫(T細胞依賴)和體液免疫(B細胞依賴)相關的免疫反應如抗原誘導淋巴細胞增生、淋巴因子釋放、特異性抗體和免疫球蛋白的產生等。Keller等報導無症状的慢性EAA患者的BALF中T細胞的百分比是增加的，當這些病人接觸抗原後，其百分比更高。同時他們還發現，在飼鴿者肺病患者的BALF中T抑制細胞的活性是降低的。最近一項研究表明，在夏季型肺炎的BALF中T淋巴細胞較外周血T細胞對刺激原的反應要低，這種降低不是由於抑制性T細胞或抑制因子的存在，而是由於BALF中的T淋巴細胞產生IL-2的能力降低。這些都說明免疫調節存在著異常。
4.病理 大多數不同的EAA具有相似的病理改變，其主要依賴於抗原吸入的強度和做活檢時疾病所處的階段。在疾病的早期(一般在發病的2周之內)，病變主要累及呼吸性細支氣管及相鄰的血管和肺泡，肺泡和間質有明顯淋巴細胞、漿細胞和激活的肺泡巨噬細胞浸潤。巨噬細胞胞漿通常有特徵性的空泡樣改變，融合的巨細胞有時也可見到。有的細支氣管可發生阻塞，管壁遭到破壞，有25%～50%的病例可發生閉塞性細支氣管炎(BO)，有15%～25%的病例可伴有閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)。肺泡毛細血管可出現血管炎表現，有纖維素沉著、小血栓形成以及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單個核細胞的浸潤。上述病理表現可隨著與過敏源的脫離可完全消退而不留痕迹。在亞急性期(一般幾個月後)，病理可出現非乾酪性壞死肉芽腫，非常類似於結節病，但 EAA的肉芽腫常在細支氣管附近並單個存在，而結節病肉芽腫則常常在支氣管和胸膜下部位。在慢性病例主要病理改變為肺間質纖維化，肉芽腫病變可以存在也可以消失。各病例間肺間質纖維化的差異很大，但大多數發生在肺上葉，纖維化可以是局限性，也可以是瀰漫性，免疫熒光檢查可發現在病變支氣管壁中的漿細胞和淋巴細胞表面有 IgG、IgA和IgM沉著，而組織細胞表面C3染色呈陽性。
外源性變應性肺泡炎的症状
EAA的臨床表現取決於以下幾點：①吸入抗原的免疫性。②接觸粉塵的模式，如時間、次數、劑量等。③機體的易感性。在上述3點中接觸粉塵的強度及次數是最為重要的決定因素。雖然EAA的臨床表現較為複雜，致病的抗原多種多樣，但總體來說可分為急性、亞急性和慢性3種。
1.急性型 急性病例通常有明顯的抗原接觸史，典型的症状有發熱(有時可高達40℃)、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困難。症状往往在接觸抗原後4～6h出現，持續約18～24h。體格檢查可發現病人有發熱、呼吸困難、甚至發紺。雙肺有時可聞及濕性囉音，但哮鳴音很少見。有些病例僅有發熱，故常被誤診為病毒或細菌性肺炎。伴有急性症状的組織學反應是肺泡和肺間質的炎症，炎細胞以淋巴細胞為主，其中大多數是具有細胞毒活性的CD8 T淋巴細胞，這與結節病所見的以CD4 T淋巴細胞為主相反。除了淋巴細胞外，漿細胞和激活的肺泡巨噬細胞數量也明顯增加。肺泡腔內有時可見到炎性滲出。免疫熒光染色方法可以見到肺間質和肺泡間隔有抗原沉著，但免疫球蛋白或補體很少見到。閉塞性細支氣管炎(OB)也有報導。隨著急性症状的緩解，組織學改變可逐漸恢復正常。
2.亞急性型 臨床症状較為隱匿，可以有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困難，食慾降低、容易疲勞和體重下降也可以見到。雙肺底爆裂音通常是主要體檢發現。一般來說無發熱。
3.慢性型 可以由急性型轉變而來，也可以無急性型表現，換言之，肺纖維化可以由反覆大劑量吸入抗原引起，也可由長期小劑量吸入抗原引起，後者較常見於飼鴿者肺，空調性肺炎和另一些常年吸入室內環境和抗原相關的疾病。臨床表現通常是進行性呼吸困難、乏力、食慾降低和體重下降。這些症状常出現在疾病的晚期，通常在不可逆的肺間質纖維化發生之後。在無急性型存在的慢性病例，除了可能的慢性咳嗽外。一般無早期症状和體征。體檢可發現瀰漫性爆裂音，在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病的體征。
對急性期患者來說，由於經常有明確的抗原接觸史，故進一步的檢查是不必要的，只要病人脫離接觸抗原後，症状逐步緩解，診斷即可確立。但如果病人的生活、工作環境中沒有明確的過敏因素，吸入激發試驗可被用來確定過敏源與臨床症状之間的關係。吸入激發試驗雖然對闡明過敏源與臨床症状之間的關係有幫助，但對病人是有一定危害的，由於臨床應用時，可導致病人EAA症状，故臨床使用受到一定限制。
對於有呼吸道症状和限制型通氣功能障礙的病人，應懷疑有EAA的可能。就預防肺間質纖維化來說，重要的是早期診斷。仔細詢問病史非常重要，不僅對診斷有重要意義，而且對發現引起EAA的誘因有幫助。當從病史中得不到明確的線索，而臨床上又懷疑是EAA時，實驗室檢查對診斷有一定幫助。
臨床主要診斷標準：①有抗原接觸史或血清中有特異性抗體存在。②臨床有EAA症状。③胸片或高分辨CT符合EAA表現。
臨床次要診斷標準：①有雙肺底囉音。②肺彌散功能降低。③血氣分析示動脈低氧血症。④肺組織學有符合EAA的表現。⑤吸入激發試驗陽性。⑥BAL中淋巴細胞升高。至少4條次要標準加上3條主要標準診斷才能成立。
外源性變應性肺泡炎的診斷
外源性變應性肺泡炎的檢查化驗
1.BALF檢查 對闡明EAA的發病機制有非常重要的意義。雖然BALF分析對整體病人而言有一定意義，但對個體病人來說，其診斷意義不大。正常人BALF中以肺泡巨噬細胞為主(>90%)，其次是淋巴細胞(6%～8%)。在EAA、結節病和另一些呼吸系統疾病，BALF中淋巴細胞的數量明顯增加。但EAA的淋巴細胞以CD8 淋巴細胞為主，而結節病則以CD4 為主。CD8 淋巴細胞的數量與急性期症状有高度相關性，Marayama等發現隨著EAA病程的延長，CD8 數目逐漸下降。另外進行BALF檢查的時間與病程也密切相關，在早期BALF中性粒細胞、補體和肥大細胞的數目明顯增加，Yoshizawa等報導，在非纖維化的EAA病人的BALF中CD8 數量較已發生纖維化的EAA患者的BALF中CD8 數目要高。
總體來說，BALF細胞成分分析對區別正常人、未接觸過敏源者和患者之間有非常大的幫助，但對區別有症状者和無症状的抗原接觸者來說無診斷意義。
2.血清免疫球蛋白G 雖然EAA病人體循環中有高水平的針對特異性抗原的IgG抗體，但多數接觸抗原但無症状的人群也有高水平特異性IgG存在，因此特異性IgG的升高僅說明病人有慢性抗原接觸史，對診斷意義不大。
3.皮膚抗原試驗 由於皮膚試驗反應的形式有多種如立刻的、遲發的和雙相的，因此皮膚抗原試驗對EAA診斷幫助不大。
1.胸部X線檢查 急性期，典型的表現是雙側肺出現斑片狀浸潤影，陰影呈間質性或肺泡結節型改變。這些陰影通常是雙側和對稱性分布，有些可表現為肺門模糊，經常易與急性肺水腫混淆。有些發病早期的病例胸部X線表現可以完全正常。亞急性期表現為線樣和小結節陰影，呈網狀結節樣改變，無縱隔或肺門淋巴結腫大，一般不伴有胸腔積液或胸膜增厚。慢性期主要表現為瀰漫性肺間質纖維化，晚期可發展為「蜂窩肺」。
2.肺功能檢查 大部分病例呈限制性通氣功能障礙，表現在VC和其他肺容量的降低，肺彌散功能和肺順應性降低，但氣道阻力通常正常。
血氣分析表現為動脈血氧飽和度下降，運動後加重和輕度動脈二氧化碳的降低。部分病例隨著急性期症状的緩解，肺功能可恢復正常。有少數病例在接觸抗原早期可表現為阻塞性通氣功能障礙。
3.吸入激發試驗 此激發試驗需在特殊的實驗室進行。試驗開始前，先測定病人的基礎肺功能，然後通過機械霧化吸入器給病人吸入懷疑過敏源的提取物，隨後記錄病人症状、體征、肺功能和血白細胞計數，直到24h。最常見的陽性反應發生在吸入抗原後4～6h，病人可出現畏寒、發熱、咳嗽、呼吸困難。體檢肺部可聞及細濕性囉音。肺功能出現限制性通氣功能障礙，表現為FVC降低和DLCO下降。少數病例可出現支氣管痙攣的情況。此激發試驗不僅可用來鑒定過敏源，而且是一種能直接證明過敏源和發病之間關係的方法，但在解釋激發試驗的結果時需格外小心，因為一部分病人，在吸入抗原提取物中的內毒素和其他一些成分可引起發熱反應。另一個潛在的危險因素是可能導致嚴重的肺炎症状並可能導致永久性的肺功能損害。
用於激發試驗所提取的樣本通常於工作環境和家庭中收集，激發試驗需在嚴密監護下進行，病人至少需要監測幾個小時，典型的方法是在吸入抗原後15min開始接受連續12～24h監測。
外源性變應性肺泡炎的鑒別診斷
EAA需與吸入熱、其他肉芽腫疾病、免疫系統疾病、感染性疾病以及其他致纖維化性肺病相鑒別，具體見表2。
外源性變應性肺泡炎的併發症
外源性變應性肺泡炎的預防和治療方法
避免抗原的吸入是最好的預防措施。農民收割穀物需待晒乾後入庫，以防發霉。飼養家禽、鳥類要保持飼棚清潔衛生防止發霉或其他污染。
外源性變應性肺泡炎的西醫治療
(一)治療
最有效和可靠的治療手段是避免抗原接觸，如調換工作環境、使用呼吸防護設備、清潔空氣溫度調節器和空氣濕度調節器等。對嚴重發作的病例可以給予腎上腺皮質激素治療，具體的劑量和治療時間目前尚無結論，但大多數學者給予潑尼松(強的松)口服，開始劑量為40～60mg/d，2周後逐漸減量，總療程為4～6個月。潑尼松(強的松)能降低急性期持續時間和死亡率，但不能預防慢性EAA的發生。對慢性EAA病人也可給予小劑量激素治療，但臨床效果差異很大。其他的非皮質激素類抗炎藥物或系統性免疫調節劑對EAA治療無效。
(二)預後
如果病人在出現永久性的放射學或生理學異常之前，脫離接觸過敏源，病人的預後良好，如果病人此時不能脫離過敏源，使用面罩預防急性EAA的發生，則病人的預後仍然良好。如果病人持續接觸過敏源，有10%～30%的病人將發展為肺間質纖維化。據報導農民肺發病後5年死亡率可達20%。總體而言，長期小劑量接觸要較短期間斷接觸過敏源的預後差。
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