血液病學/淋巴瘤

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血液病學

淋巴瘤是原發於淋巴結或淋巴組織的惡性腫瘤。臨床以無痛性，進行性淋巴結腫大為主要表現。

【病因及發病機理】

人類淋巴瘤的發病原因尚不明確。在動物中，有多種病毒可引起淋巴瘤的發生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的淋巴瘤。但在人類只有兩種病毒很明確與淋巴瘤有關，即EB病毒和人類T細胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1）。EB病毒已發現與非洲兒童的Burkitt淋巴瘤有密切的病因關係，EB病毒DNA已從Burkitt淋巴鎦的細胞核中提取出來。但發生於非洲以外地區的同類型淋巴瘤則未發現與EB病毒有關。1980年從皮膚T細胞淋巴瘤患者的瘤細胞株中分離出一種獨特逆轉錄病毒（C型RNA病毒）命名為人類T細胞淋巴瘤／白血病病毒，與1976年日本所發現的成人T淋巴細胞白血病病毒（ATLV）是同一種病毒。以上這些說明病毒在人類淋巴瘤病因學中佔有的重要地位。

這些現象表明淋巴瘤發生的可能機理：在遺傳性或獲得性免疫障礙的情況下，淋巴細胞長期受到外源性或內源性抗原的刺激，導致增殖反應，由於T抑制細胞的缺失或功能障礙，淋巴細胞對抗原刺激的增殖反應失去正常的反饋控制，因而出現無限制的增殖，最後導致淋巴瘤的發生。

【病理及分類】

淋巴瘤的典型病理學特徵有：①淋巴結正常濾泡性結構為大量異常淋巴細胞或組織細胞所破壞，被膜及其周圍組織同樣被侵及；②異常細胞的分裂指數增高。

淋巴瘤是一組非均一性疾病，依據其病理學特點分為霍奇金病（HD）和非霍金奇淋巴瘤（NHL）。

一、霍奇金病

以細胞多樣性及腫瘤組織中找到Reed-sternberg細胞為特徵。1966年Rye會議將其分為4個亞型（表5-6-1）。以結節硬化型及混合細胞型最為常見，各型並非固定不變，尤以淋巴細胞為主型，易向其他各型轉化，結節硬化型較為固定。

表5-6-1 霍奇金病的病理亞型

Rye會議分類	預後
淋巴細胞為主型	好，平均存活9.2年
結節硬化型	較好，平均存活4.2年
混合細胞型	較差，平均存活2.5年
淋巴細胞減少型	最差

二、非霍金奇淋巴瘤

其病理分類在1940年以前簡單地分為三類，即濾泡性淋巴瘤、淋巴肉瘤和網狀細胞肉瘤。1966年Rappaport根據淋巴結病變是否有結節性，將其分為結節型與瀰漫型。又根據細胞分化程度和細胞成分進一步分類（表5-6-2）。晚近由於對淋巴細胞的成熟過程及各階段的生理功能的認識日益增多，發現從前分類中的網狀細胞或組織細胞，絕大多數是轉化中的淋巴細胞。真正的組織細胞淋巴瘤僅佔NHL的5％。混合型是淋巴細胞轉化過程中不同階段的細胞同時存在。1980年提出了國際工作分類法（Working Famulation)，是根據病理學與疾病的臨床表現分成低度、中度及高度惡性（5-6-3）。此分類法與治療反應關係密切，具有實際臨床意義。在此基礎上，1985年我國提出成都會議分類法（表5-6-4）。其與工作分類法相比，類型增加，免疫功能屬性更明確，絕大多數病例能歸入。目前我國正採用此分類法。

表5-6-2 Rappaport分類法　（1966）

結節性型	瀰漫性型
淋巴細胞分化良好性淋巴細胞分化不良性混合細胞性組織細胞性
	未分化型（包括Burkitt淋巴瘤）

表5-6-3 國際工作分類

低度惡性 A．小淋巴細胞型 B．濾泡性小裂細胞為主型 C．濾泡性小裂細胞與大細胞混合型中度惡性 D．濾泡性大細胞為主型 E．瀰漫性小裂細胞型 F．瀰漫性大、小細胞混合型 G．瀰漫性大細胞型高度惡性 H．大細胞、原免疫細胞型 I．原淋巴細胞型 J．小無裂細胞（Burkitt)型雜類複合型、蕈樣黴菌病骨髓外漿細胞瘤、不能分類

表5-6-4 成都會議工作分類（1985）

低度惡性	中度惡性	高度惡性
小淋巴細胞性	瀰漫型裂細胞性	無裂細胞性
淋巴漿細胞性	瀰漫型裂－無裂	Burkitt淋巴瘤
濾泡型裂細胞性	細胞性	免疫母細胞性
濾泡型裂－無裂	濾泡型無裂	透明細胞性
細胞性	細胞性	多形細胞性
分化好髓外漿	分化差髓外漿	淋巴母細胞性
細胞瘤	細胞瘤	（曲核與非曲核）
蕈樣黴菌病	不能分類	組織細胞性

【臨床表現】

本病可發生於任何年齡，但發病年齡高峰在31_～40歲，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比為：2_～3:1。

一、淋巴結和淋巴組織起病

淺表淋巴結起病占多數，而HD又多於NHL。受累淋巴結以頸部為最多，其次是腋下、腹股溝。一般為無痛性，進行性腫大，中等硬度。早期可活動，晚期多發生粘連及多個腫大淋巴結融合成塊。有些HD患者淋巴結腫大在某一時間可暫時停頓，甚至縮小，以致於誤診為淋巴結炎或淋巴結核。

深部淋巴結起病，以縱隔淋巴結為多見，腫大之淋巴結可壓迫上腔靜脈，引起上腔靜脈症候群。也可壓迫氣管、食管、喉返神經而相應發生呼吸困難、吞咽困難和聲音嘶啞等症状。縱隔NHL並發淋巴肉瘤細胞白血病者較多見。而青年婦女縱隔首發之HD多為結節硬化型，對治療反應常不滿意。

原發於腹膜後淋巴結的惡性淋巴瘤，以NHL為多見，可引起長期，不明原因的發熱，給臨床診斷造成困難。

首發於咽淋巴環的淋巴瘤，多見於NHL，且常伴隨膈下侵犯。症状有咽痛、異物感、呼吸不暢和聲音嘶啞等。

原發於脾和肝的淋巴瘤較少見，但在病程中侵犯脾和肝則常見，尤以脾受累更為多見。肝的病變系由脾臟通過靜脈播散而來的。肝脾腫大和黃疸為常見症状。少數病人發生門脈高壓，酷似肝硬化。

二、結外起病

除淋巴組織以外，身體任何部位都可發病，其中以原發於胃腸最為常見，胃及高位小腸淋巴瘤可有上腹痛、嘔吐等症状。小腸淋巴瘤好發於回盲部，常有慢性腹瀉，也可發生脂肪瀉，還可引起腸梗阻。

原發於皮膚較少見（稱為蕈樣黴菌病），但淋巴瘤的皮膚徵象則較常見，有特異性和非特異性兩種表現。特異性表現有腫塊、結節、浸潤斑塊、潰瘍、丘疹等。非特異性表現有搔癢、帶狀皰疹、獲得性魚鱗癬、干皮症、剝脫性紅皮病、結節性紅斑、皮膚異色病等。

此外尚有少數病例原發於肺、骨骼、泌尿道及中樞神經系統，引起各類症状。

三、全身症状

常有全身無力、消瘦、食欲不振、盜汗及不規則發熱。少數HD可有周期性發熱（稱為Pel-Ebstein熱）。

【實驗室檢查】

一、血象

早期一般無特別。貧血見於晚期或合併溶血性貧血者。白細胞除骨髓受累之外一般正常，嗜酸性粒細胞增多，以HD常見。約有1／3HD患者淋巴細胞絕對值減少。漿細胞和Reed-sternberg細胞偶可見於周圍血。血小板下降提示有骨髓受累，或繼發於脾功亢進。

二、骨髓象

骨髓未受淋巴瘤侵犯之前，一般無異常。在HD的骨髓塗片中找支Reed-sternberg細胞地診斷有價值。這種細胞體積大、直徑為15～20μ，胞核大，可為分葉狀、雙核（鏡影細胞）或多核。染色質分布不均、濃集成塊。核膜厚而深染。核仁大而園，可達8μ，核仁周圍有空暈區。

三、生化檢查

血沉加快提示病情處於活動；乳酸脫氫酶升高反映瘤細胞增殖速度快，＞500單位／L提示NHL的預後不良。病情進展時血清銅及鐵蛋白升高，緩解期則下降；鋅與之相反。鹼性磷酸酶升高可能有肝或骨骼受累。肝受累者同時可伴有5-核苷酸酶升高。高鈣血症提示有骨侵犯，此種變化可出現於X線改變之前。腦脊液β₂微球蛋白升高提示有中樞神經系統受累。

四、免疫學異常

HD患者對結核菌素和其他刺激原反應性降低，體外淋巴細胞轉化率減低，其程度與疾病的進展有關。體液免疫一般正常，免疫球蛋白通常正常或增高，晚期可減少。NHL的部分患者有體液免疫異常，表現為自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少等。Coombs試驗陽性，少數患者有單克隆高球蛋白血症。治療取得緩解的病人，免疫功能可恢復正常。

【診斷】

淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現，病理學檢查及必要的輔助性檢查。診斷應包括病理類型及病變範圍（分期）。對只有深部病變而無淺表淋巴結腫大者，診斷往往較困難，需要藉助於輔助檢查，介紹如下：

一、活體組織檢查

為肯定診斷所不可少的檢查方法。一般應選擇下頸部或腋部的淋巴結，因頜下及腹股溝部淋巴結常有慢性炎症，影響診斷的準確性。

斜角肌脂肪墊活檢，對縱隔或肺部病變有一定診斷意義。

二、縱隔鏡檢查

縱隔鏡可經胸膜外進入縱隔作活檢，比較簡便安全。

三、下肢淋巴管造影

對腹膜後淋巴瘤的診斷、分期、判斷療效和觀察複發方面是一項準確性較高、安全簡單和併發症少的檢查技術，且在某些方面優於CT和聲象圖，它能發現正常大小的病變淋巴結內部結構變化。

四、CT、核磁共振和聲象圖檢查

可發現胸內、腹膜後、腸系膜之淋巴結病變及肝脾病變。

五、剖腹檢查

可明確脾、肝及腹腔內淋巴結是否受累，為採用放射治療，確定照射野所必不可少的（病理分期）。如同時作脾切除，還可以避免因脾區放療對鄰近組織器官的損傷。

六、骨髓活檢

對診斷和查明病期比骨髓塗片陽性率高。凡血清鹼性磷酸酶升高，不能解釋的貧血、血小板減少、X片疑有骨侵犯以及Ⅲ期以上病人均應作骨髓活檢。

【鑒別診斷】

臨床上惡性淋巴瘤易被誤診。以表淺淋巴結腫大者，需要和慢性淋巴結炎、淋巴結結核、轉移瘤、淋巴細胞性白血病、免疫母細胞淋巴結病、嗜酸性淋巴細胞肉芽腫等鑒別。以深部縱隔淋巴結起病者，須與肺癌、結節病、巨大淋巴結增生等病相鑒別。以發熱為主要表現者，須與結核病、惡性組織細胞病，敗血症、風濕熱、結締組織症等鑒別。

淋巴瘤的播散規律及分期

一、霍奇金病認為是單中心起源，主要沿淋巴管播散，並有下列特點

（一）淋巴結播散呈連續性，並非跳躍性播散。

（二）左下頸部病變易侵犯膈下。有雙側頸或左頸部病變者，50％同時有膈下病變。而單獨右頸部病變者僅2％有膈下病變。

（三）局限性上頸部病變很少同時累及腹部。

（四）臨床診斷為膈上病變者約有25_～35％發生膈下侵犯。

（五）有脾受累者，25％有肝侵犯。有肝侵犯者幾乎必先有脾受累。

二、非霍奇金淋巴瘤的播散規律不明顯

但其原發於腹腔者比HD為多，且滑車上、膕窩、耳前、腹股溝、腸系膜淋巴結及咽淋巴環的侵犯遠比HD多見，因此，認為是呈離心性或跳躍性播散。

【分期】

臨床分期的目的是為了了解疾病的播散程度，以便選擇相應治療方案。現均採用AnnArbor會議分期法（表5-6-5）。主要根據臨床表現和體格檢查結果，而B型超聲波、CT掃描、下肢淋巴管造影，下腔靜脈造影等技術對準確分期有重要幫助。

表5-6-5 臨床分期（Ann Arbor 1970)

病期	病變範圍
Ⅰ期	單個淋巴結區受累（Ⅰ）或單個結外器官組織受累（ⅠE）。
Ⅱ期	膈的同側兩個或更多淋巴結區受累（Ⅱ）；或結外器官或組織和一個或更多淋巴結區受累（ⅡE）。
Ⅲ期	膈兩側淋巴結受累（Ⅲ），同時有結外器官或組織的局限性受累（ⅢE）或脾受累（ⅢS）或兩者均有（ⅢSE）。
Ⅵ期	一個以上結外器官或組織（有或無淋巴結腫大）瀰漫性或播散性受累

每期又分A和B。A為無症状；B有①不明原因半年內體重下降10％；②發熱38°C以上；③盜汗。

此分期法主要適用於HD，也可作為NHL分期之參考。

【治療】

淋巴瘤的治療，近年來取得了重大進展，HD大部分都可治癒。NHL療效雖不如HD，但也有部分病例得以治癒。

一、放射治療

（一）HD的ⅠA和ⅡA可單獨採用次全淋巴野照射即病變在膈以上應用斗蓬野（包括縱隔、肺門、雙側頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結（見圖5-6-1）；病變在膈以下採用倒Y野（包括脾，脾蒂、腹主動脈旁、髂部、腹股溝部和股部淋巴結）。根治劑量45Gy／5-6周；預防劑量40Gy／4-5周。ⅠB、ⅡB和ⅢA可採用全淋巴野照射（即斗蓬野＋倒Y野）。

（二）NHL低度ⅠA和ⅡA採用擴大野，ⅠB，ⅡB和中度的Ⅰ、Ⅱ期原則上同ⅠA和ⅡA，但放療後（1月）宜加化療。根治劑量50_～55Gy／5_～6擊；預防劑量45－55Gy／5-6周。

斗逢野及倒丫野

圖5-6-1 斗逢野及倒丫野

二、化療

（一）HDⅢB_～V期病例宜用化療，聯合化療方案MOPP（表5-6-6）6個療程，完全緩解率可達60_～80％，有1／2_～1／3病例保持長期緩解，有的長達15年。複發的病人再用MOPP仍有90％患者達到第2次緩解。其他聯合方案並不比MOPP優越。但ABVD方案與MOPP無交叉抗藥性。如MOPP失敗可改用ABVD，此二方案交替治療12個療程，可取得較滿意效果。而將兩方案綜合起來形成MOPP／ABV新方案，治療6個療程也取得同樣療效。

表5-6-6 霍奇金病化療方案

方案	藥物組成及劑量	用法
MOPP	氮芥6mg/m² 長春新鹼 1.4mg/m² 甲基苄肼100mg/m² 強的松40mg/m²	Ⅳ　第1和第8 天 Ⅳ　第1和第8 天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重複療程
ABVD	阿黴素　25mg/m² 平陽黴素　10mg/m² 長春花鹼　10mg/m² 氮烯咪胺　375mg/m²	均為Ⅳ於第1和第15天給藥，每28天重複療程
MOPP／ABV	氮芥　6mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 強的松　40mg/m² 阿黴素　35mg/m² 平陽黴素　10mg/m² 長春花鹼　6mg/m²	Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～7天口服　1_～14天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天	28天重複療程共6個療程

（二）NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度惡性的Ⅰ_～Ⅳ期病例均宜於化療，待腫瘤獲得緩解後再酌情進行區域性放療。化療方案見表5-6-7。

表5-6-7　非霍奇金淋巴瘤化療方案

方案	藥物組成及劑量	用法
COP	環磷醯胺　400mg/m² 長春新鹼 1.4mg/m² 強的松 100mg/m²	Ⅳ　第1_～5天 Ⅳ　第1天口服　第1_～5天	每3周重複
CHOP	環磷醯胺　750mg/m² 阿黴素 50mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 強的松　100mg/m²	Ⅳ 第1天 Ⅳ 第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天	每2_～3周重複
COPP	環磷醯胺　600mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 強的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和第8天 Ⅳ　第1和第8天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重複
Ⅲ	A．長春新鹼　1mg/m² 平陽黴素　4～7mg/m² 阿黴素　35mg/m² 環磷醯胺　350mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 強的松　40mg/m² B．長春新鹼　1mg/m² 阿黴素　35mg/m² 環磷醯胺　350mg/m² 甲基苄肼　100mg/m² 強的松　40mg/m²	持續靜滴第1天_～第2天 Ⅳ　第1天，隨後持續VD2_～6天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 A22天接B22天再接B…… 共6周期（34周）
COEAP	環磷醯胺　600mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² VP₁₆200mg/m² 阿黴素　30mg/m² 強的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第8天口服　1_～14天	28天重複