急診醫學/肝性腦病
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肝性腦病（hepatic encephalopathy）又稱為肝昏迷或門體腦病(portal systemic encephalopathy)。它是指肝病進行性發展，肝功能嚴重減退，伴有（或）廣泛門體短路時出現的神經系統症状和體征等。
一、病因、誘因
肝性腦病的病因分①急性肝性腦病：如暴發性、重症病毒性肝炎，藥物性肝炎，化學藥品如四氯化碳或毒蕈引起的中毒性肝炎，以及急性妊娠期脂肪肝。②慢性肝性腦病：見於各種病因的晚期肝硬化、門-腔吻合術後、晚期肝癌、門靜脈血栓形成以及任何慢性肝病的終末期。
引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面：①增加氨等含氮物質及其他毒物的來源，如進過量的蛋白質、消化道大出血、氮質血症、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質排出減慢。②低鉀鹼中毒時，NH4+容易變成NH3，導致氨中毒，常由於大量利尿或放腹水引起。③加重對肝細胞的損害，使肝功能進一步減退。例如手術、麻醉、鎮靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時，大約半數病例可發現肝性腦病的誘因。
二、發病機制
迄今為止，肝性腦病的發病機制仍不甚明了。但動物和臨床研究表明肝功能衰竭時，許多有毒物質不能在肝內代謝解毒，或由於門-體短路繞開肝臟直接進入體循環，並通過通透性增高的血腦屏障，引起腦病。這些有害物質有氨、硫醇、短鏈脂肪酸、過多的芳香族胺基酸、假性神經遞質以及γ-氨基丁酸等，其中多數為含氮物質。
（一）氨、硫醇、短鏈脂肪酸 傳統的氨中毒學說為眾所周知。血氨增高後易進入腦內，先和α-酮戊二酸結合成谷氨酸，進而谷氨酸與氨生成谷氨醯胺。這不僅消耗ATP，且影響檸檬酸循環，減少ATP的形成，導致腦內能量代謝的障礙。但單純的氨中毒並不直接引起昏迷，它產生中樞神經興奮反應，表現為過度的運動和抽搐前狀態，最後才導致昏迷。臨床上，動脈血氨濃度和肝性腦病的程度並不都平行，血氨過高本身並不出現肝性腦病時的腦電圖表現。一些研究表明，由腸道細菌產生的硫醇在血內的濃度與肝性腦病的嚴重程度有關。此外，短鏈脂肪酸的增加也加重神經症狀。很可能是氨、硫醇、短鏈脂肪酸在肝性腦病的發病中起協同作用。
（二）胺基酸代謝異常和假性神經遞質形成 暴發性肝衰竭時，血漿支鏈胺基酸（BCAA，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）濃度正常或降低，其餘胺基酸濃度增加。慢性肝病時，血漿BCAA的濃度下降，而芳香族胺基酸（AAA，包括苯丙氨酸、酷氨酸、色氨酸）的濃度增高。因為肝臟為AAA代謝的主要部位，肝功能減退時，血內AAA升高。而BCAA主要在肌肉組織和脂庫內代謝，肝功不全時，其代謝增快，同時血胰島素濃度升高也促進了BCAA的降解，故血內BCAA濃度下降。AAA進入腦內後，起了真性神經遞質即去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺前體的作用，因而抑制了這些生理性神經遞質的合成。苯丙氨酸和酷氨酸作為酷氨酸羥化酶的底物互相競爭，過多的苯丙氨酸抑制了酷氨酸轉變成多巴胺和去甲腎上腺素。腦內過量的色氨酸也增加5-羥色胺的合成，產生神經抑制作用。此外，增多的酷氨酸和苯丙氨酸在腸道內、腦內均可分別變成鱆胺和β-苯乙醇胺。它們為假性神經遞質，與真性神經遞質的結構十分相似，通過競爭結合於受體部位，但假性神經遞質所起的作用僅為真性的1%。
研究表明，以上進入腦內的胺基酸（又稱為神經性胺基酸）與腦內谷氨醯胺的增加有關。而谷氨醯胺是氨進入腦內後與谷氨酸結合的產物。因此，假性神經遞質學說與氨中毒有一定的關聯。
（三）抑制性胺基酸神經遞質優勢學說 研究表明，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）為腦內主要的抑制性神經遞質。正常時，GABA儲藏於突觸前神經元細胞內。只有當它釋放，並與突觸後神經元的GABA受體結合時，方起到抑制性神經遞質的作用。肝病嚴重時，腸菌叢產生大量GABA，卻不能在肝內得到進一步的代謝，進入腦內後，引起意識的改變。肝性腦病時神經抑制的病理生理基礎是抑制性胺基酸神經遞質介導的神經傳導增強，興奮性胺基酸神經遞質介導的神經傳導減弱。其中，抑制性胺基酸主要為GABA，還有甘氨酸等；而興奮性胺基酸為谷氨酸、天門冬氨酸等。
肝性腦病的發病機制錯綜複雜。很可能上述各有害因子的協同和綜合作用導致發病（圖36-1），還可能有未知因子。
圖36-1 肝性腦病的發病機制
三、病理生理
肝性腦病時，不僅中樞神經系統，而且其他臟器功能也有明顯改變。
（一）腦 暴發性肝衰竭時，81%～99%的患者有腦水腫。慢性肝功能衰竭時，也可發生腦水腫。這一方面是由於血腦屏障的通透性、滲透性增加，使細胞外液體增加多，出現血管性水腫。另一方面由於缺氧和毒素的作用，發生腦細胞水腫。深度昏迷患者，腦水腫加重。持續的時間越長，病變損害越難逆轉。
（二）心、肺 暴發性肝衰竭、慢性肝病晚期時，心率增快，心排出量增加，周圍血管阻力低，血壓可低於正常。心排出量增加以保證足夠的肝動脈血流。但由於肝內微循環的阻塞，使血流在肝內、外形成短路，肝血流量並不代償性增多。肝內微循環損害、缺氧為肝功能嚴重減退的可能機制。同時，肝功失代償時，肝臟不能代謝內源性或外源性的舒縮血管物質。腸血管活性肽（VIP）和P物質增加，使血管擴張，周圍血管阻力下降。進而反射性刺激交感神經，使血內去甲腎上腺素和腎上腺素增多，導致不合理的血流分布。
門靜脈與食管周圍、縱隔、氣管甚至肺靜脈可形成交通短路，肺內動、靜脈也形成短路，患者常有低氧血症。部分患者的肺血流異常還與高動力的周圍循環有關。
（三）腎 暴發性肝炎、肝硬化晚期，尤其有大量腹水、消化道出血或合併感染時，不少患者發生腎功能衰竭，稱為肝腎症候群（hepato-renal syndrome）或肝性腎病(hepaticnephropathy)。肝腎症候群與急性腎前性腎功能衰竭很相似，兩者都存在腎灌注下降、尿少、尿鈉排出明顯下降、氮質血症。腎臟本身無明顯組織解剖的異常。但腎前性者對擴容反應好，而肝腎症候群時血容量正常甚至高於正常，擴容無效。引起腎灌注不足可能與交感神經興奮、腎素-血管緊張素系統的參與有關，更可能由於內毒素的作用，使腎血管持續收縮，腎小球濾過率下降。
（四）電解質和酸鹼平衡 常見的有低鈉、低鉀，少尿時出現高鉀。此外，還可有低鎂。低鈉常為稀釋性的，機體總的可交換鈉增加。近曲小管鈉的吸收增加，同時醛固酮增加，都造成水鈉瀦留。此外，還可能有細胞膜缺損，使鈉泵受損，細胞內鉀外流，而鈉內流，進一步使細胞外鈉濃度下降。應用強力利尿劑時，血鈉可低至110mmol/L。但一般的低鈉發展慢，機體可以慢慢適應。除利尿劑引起低血鉀外，其他的因素如鹼中毒、醛固酮增多、胃腸道丟失鉀均可引起血鉀下降。腎小管酸中毒和低鎂均可導致低鉀血症。2%的Mg2+存在於細胞外液，從腎小球濾過的Mg2+在近曲小管回吸收。肝功能衰竭時，利尿劑阻礙Mg2+再吸收，導致Mg2+丟失。肝功能衰竭時酸鹼平衡失調呼吸性鹼中毒外，低鉀時可伴有代謝性鹼中毒。出現腎功能衰竭則有代謝性酸中毒。乳酸在肝臟內代謝，肝功能嚴重減退時，血乳酸濃度增高，故乳酸性酸中毒並非少見。
（五）免疫功能 急性和慢性肝功能衰竭時容易並發感染。90%網狀內皮系統，包括枯否細胞，位於肝內。嚴重的肝臟病變使肝內網狀內皮系統功能明顯下降。門脈高壓明顯或門-腔短路術後，肝外門靜脈血內細菌旁開肝臟，直接流入體循環，導致菌血症，進而細菌可入腹水，或細菌直接透過腸壁進入腹水，引起原發性腹膜炎。腹水穿刺、內鏡檢查、靜脈輸液，導尿等都容易導致各種感染，使預後兇險。
不少肝性腦病患者如晚期肝硬化，或暴發性肝炎肝實質嚴重損害，使肝功能衰竭，臨床上不僅表現為肝性腦病，還有各臟器功能損害，這使臨床表現、診治更為複雜。
四、臨床表現
（一）腦病表現 肝性腦病主要表現為意識障礙、智能損害、神經肌肉功能障礙。根據症状、體征輕重可分為四級（表36-1）。
神經系統體征表現為肌張力增強、腱反射亢進，可出現踝陣攣、撲擊樣震顫。有的患者作怪臉、眨眼睛，可出現吸吮等初級反射。隨著病情發展，可出現錐體束征。嚴重時有陣發性驚厥。晚期神經反射消失，全身呈弛緩狀態。
表36-1 肝性腦病的臨床分級
| 級 別 | 症 狀 | 體 征 | 腦 電 圖 |
| Ⅰ | 輕度性格、行為異常，計算能力下降 | （-）或（±） | （-） |
| Ⅱ | 睡眠障礙、精神錯亂、行為異常、定向力下降 | （+） | （+） |
| Ⅲ | 昏睡、嚴重精神錯亂 | （+） | （+） |
| Ⅳ | 昏迷 | （+） | （+） |
肝性腦病如不及時治療，尤其Ⅲ、Ⅳ級重度患者，神經損害常不可逆，症状、體征則持續存在。
腦電圖上可出現異常的δ波率，兩側同時出現高電壓的慢波。腦電圖是一項較敏感的檢查方法，但並不特異。
肝性腦病的起病、病程、表現因病因、誘因和病理基礎不一而異。暴發性肝炎患者可在數日內進入昏迷，可不經過Ⅰ、Ⅱ級，預後差。肝硬化晚期消化道大出血或伴嚴重感染時，病情發展也很迅速。而門-腔吻合術後或門體側支循環廣泛形成時，可表現為慢性反覆發作性木僵。
（二）肝病表現 主要表現為肝功能減退、衰竭，伴有門脈高壓症。前者常表現有黃疸、肝臭、出血傾向等。門脈高壓症表現為門-體側支循環形成，腹水，脾大，脾功能亢進。有些患者有門—體吻合術史。
（三）其他 包括各種基礎疾病以及肝病的併發症的表現，後者如食管、胃底曲張靜脈破裂出血、原發性腹膜炎、嚴重的電解質紊亂、肝腎症候群等。它們可以成為肝性腦病的誘因，或在肝性腦病中同時出現。
五、診斷
很難說某種臨床表現或某項實驗室檢查能確定肝性腦病。所以，肝性腦病的診斷是基於有進行性肝病，有神經系統異常的表現，又除外了其他引起神經異常的各種病因而作出的（圖36-2）。
首先要確定有無腦病存在。即患者有無意識、精神異常和神經肌肉的異常表現。腦電圖為較敏感的檢查，可顯示異常改變。
如果有腦病，則要明確是否為肝性腦病。或者說肝病患者出現有關的神經系統症状時，要進一步明確是否有腦病和肝性腦病。肝功能減退、衰竭和門脈高壓往往提示肝病為腦病的病因。有的患者腦病表現突出，但無明顯的肝病病史和表現，而目前常用的肝功能試驗與肝實質損害的嚴重性相關較差，這給診斷帶來一定的困難。在各項肝功能檢查中，SGOT、SGPT以及BSP試驗為較敏感的試驗，凝血酶原時間、血清白蛋白和膽紅素常可反映肝病的嚴重性。有人認為測血漿凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，或結合血清白蛋白為最有用的肝功能損害的指標。提示肝病而致代謝紊亂的檢查有測血氨、血清BCAA/AAA比例、腦脊液谷氨醯胺、α-酮戊二酸濃度等。其他調查是為了除外其他腦病，例如BUN、血糖、電解質等。重度低鈉或低鎂血症可出現類似於腦病的表現，應予注意。
進而要明確肝性腦病的臨床分級、急或慢性，調查了解肝性腦病的誘因和肝病的病因，估計各臟器的功能狀態，以便及時處理、指導治療和估計預後（圖36-2）。
六、治療
對肝性腦病應早期診斷、及時處理。肝性腦病的治療是綜合性、多環節的。
圖36-2 肝性腦病的診斷程序
（一）去除誘因 許多肝性腦病有明確的誘因，這些誘因可增加血氨、其他含氮物質以及毒物的水平，促使肝性腦病的發生。因此，控制這些誘因常可有效地制止肝性腦病的發展。例如食管曲張靜脈破裂大出血後可發展成肝性腦病，積極止血、糾正貧血、避免輸庫存血、清除腸道積血等可以制止肝性腦病的發生。合併感染時，肝功能惡化，可促發肝性腦病，而感染的臨床表現可很不典型，故要警惕。對躁動的患者，主要是治療肝性腦病，應避免使用鎮靜劑，尤其是苯巴比妥類藥物，以免加重病情。
（二）營養支持治療、改善肝細胞功能 肝性腦病患者往往食欲不振，或已處於昏迷狀態，不能進食，僅靠一般的靜脈輸液遠遠不能滿足機體的需要。
1．飲食 應以碳水化合物為主，禁蛋白質，至少3天。隨著病情改善，可給蛋白質20g/d，並逐漸增加至30～50g/d，以選擇牛奶、乳酪、植物蛋白為佳。每日熱量不低於6278～8371kJ。可少量多次鼻飼或經中心靜脈予腸道外營養。每日葡萄糖總量可達300～400g。
2．水、電解質和酸鹼平衡 記錄每日液體出入量，定期查血鉀、鈉、氯、二氧化碳結合力、血尿素氮、血細胞比積、尿鉀、尿鈉等。
每日入液量一般為2000ml，不宜超過2500ml。有腹水、浮腫、腦水腫者，應減少液量，並限鈉，氯化鈉量<3～5g/d。腹水多時，不給鈉或<0.25g/d。如水瀦留和低血鈉同時存在，多為稀釋性低鈉血症，應同時限制水和鈉。但如重度缺鈉時，水中毒對機體造成威脅，而影響最大、危害最重的是腦神經組織，此時可給高滲鹽水，同時嚴格限水，每日～1000ml左右。血鈉水平糾正到120mmol/L即為安全範圍。此外，腹膜透析可用於糾正嚴重的低鈉，以移去過多的水。對缺鈉性低鈉、低鉀血症，以補鉀為主，補鈉為輔。進食困難者，要靜脈補鉀，每日給氯化鉀3g，低鉀鹼中毒時，補鉀量還要增加。如伴有低鎂血症，也應予以補鎂。
肝性腦病患者如出現肝腎症候群時，預後很差。要注意有無引起急性腎前性腎功能衰竭的各種因素。可試給低分子右旋糖酐、白蛋白擴容，並在此基礎上，再給多巴胺以增加腎小球灌注，然後靜注100～200mg速尿。應嚴格限制入液量，1000～1500ml/d，或以前一日尿量加上1000ml為當日輸液總量。也有主張應用血透或腹膜透析，但療效較差。
對肝功能衰竭時各類酸鹼失衡，主要針對原發病因處理。
3．維生素和能量合劑 宜給予各種維生素，如維生素B、C、K，此外還有維生素A、D、葉酸。有人認為不宜給維生素B6，因為它使周圍神經的多巴轉變成多巴胺，影響多巴進入腦部，因而減少中樞神經系統內神經遞質的形成。此外，可給ATP20mg，1～2/d，肌注或靜滴；輔酶A 50u，1～2/d，肌注或靜滴。
4．血漿白蛋白 胃腸道大出血或放腹水引起肝性腦病時，可靜滴血漿白蛋白，25～50g/次，可維持膠滲壓。補充白蛋白對肝細胞的修復也有利。
（三）減少或拮抗氨及其他有害物質，改善腦細胞功能
1．減少腸道內氨及其他有害物質的生成和吸收
（1）導瀉或灌腸：清除腸道內積食或積血，減少氨、含氮物質及其他有害物質的來源，是一重要的輔助治療。如無上消化道出血，可口服50%硫酸鎂40ml導瀉。肝硬化患者上消化道大出血後合併肝性腦病時，口服20%甘露醇100～200ml效果稱好，能使血NH3和胺基酸濃度迅速下降。
（2）改變腸道的pH，減少NH3的形成：乳果糖和乳糖均為不能在小腸內消化吸收的雙糖，在結腸內被細菌分解成乳酸、甲酸、乙酸，酸化腸內容物，使NH3變成NH+4。同時還增加腸內滲透性，起到滲透性通便的作用，加速腸內有害物質的排出。如用食醋加鹽水，使pH<5，也可促進NH3變成NH+4。
（3）抗生素：可抑制腸內細菌繁殖，進而抑制毒素的形成。常用新黴素，也可口服卡那黴素、巴龍黴素或滅滴靈。不能口服時可選氨苄青黴素靜滴。
（4）其他：乳酶生含乳酶桿菌，可干擾大腸桿菌生長。乙醯氧肟酸或辛醯氧肟酸抑制細菌尿素酶的作用，因而減少有毒物質產生。陽離子交換樹脂可減少腸道腦毒素的形成和吸收。
2．降低血氨、減少和拮抗假性神經遞質
（1）降血氨藥物：如谷氨酸及其鹽類能和NH3結合成谷氨醯胺，從而降低腦內NH3的氨水平。精氨酸和天門冬氨酸鉀鎂參與肝內鳥氨酸循環，降低血氨。可根據病情選擇用藥。有腹水、低血鉀鹼中毒時可選用精氨酸鉀。還可給大劑量的維生素C，以使血略呈酸性，使血氨下降。
（2）左旋多巴：能透過血腦屏障，在腦內轉化為大量的多巴胺和去甲腎上腺素，對抗假性神經遞質的作用。類似的藥物還有溴隱亭。
（3）BCAA：抑制並減少AAA進入腦內，減少假性神經遞質產生。慢性肝病時，患者常有低蛋白血症，同時表現對蛋白質的不耐受。限制蛋白質攝取常使體內儲存的蛋白質進一步消耗，而補充BCAA可減少體內蛋白分解，有可能使負氮平衡變為正氮平衡，使疾病預後改觀。
3．其他 有腦水腫時，應予以脫水治療。此外，肝性腦病患者有低氧血症，應予以吸氧，有報導，高壓氧療法可取得較好的效果。
（柯美雲）
參考文獻
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參看
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