非甾體類抗炎藥物性腎病
| A+醫學百科 >> 非甾體類抗炎藥物性腎病 |
NSAIDs的腎臟損害有數種方式,包括由於腎臟血流動力學改變引起的急性腎衰，引起小管間質腎炎而致直接腎毒性表現，如蛋白尿和高血壓症候群。
目錄 |
非甾體類抗炎藥物性腎病的病因
(一)發病原因
1.傳統的NSAIDs對腎臟的影響 NSAIDs對腎的多種效應與其抑制環氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻斷腎內前列腺素(prostaglandins，PG)合成有關。PG是花生四烯酸的衍生物，後者是一種由膜磷脂乙醯化產生的二十碳四烯酸。腎臟所產生的PG的種類是多種多樣的，主要種類包括前列環素(prostacyclin，PGI2)、血栓素(thromboxane，TXA2)及PGE2。PG在某處合成之後即在原處發揮其生理學效應。PGE2和PGF2起初是由腎間質細胞合成，而PGI2則由皮質動脈和腎小球合成。PGE2和TXA2也可由腎皮質腎小球合成。
2.PG對腎臟血流動力學的影響 可以包括以下幾方面：
(1)在體液容量正常的情況下，PG的合成率是非常低的，因此很難證實PG在腎功能維持中有何作用。
(2)當PG合成受刺激增加時，通常此時系統循環已失平衡。此時，PG通常擔當中和或緩衝作用，以拮抗導致其合成的因素對腎臟的影響。例如，血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素(皆導致血管收縮)是PGI2和PGE2合成的潛在刺激因子，而PGI2和PGE2是腎血管舒張物質，它們可以減輕血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮效應。腎臟血管收縮劑和舒張劑之間的這種相互作用是動態存在的。PG的釋放(特別是前列環素和PGE2)在基礎腎小球疾病、腎功能不全、高鈣血症和血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素作用時釋放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰、肝硬化和經胃腸道或腎臟的鹽和水的丟失所致的容量耗竭時釋放增加。上述條件下血管擴張劑PG可以通過降低腎小球前的血管緊張性而保護腎血流，維持腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，這在有效血容量不足時十分重要。而當使用NSAIDs時，補償的血管舒張作用被阻斷，血管收縮作用佔主導地位，導致了腎血流下降和腎功能不全。而在腎小球性疾病中，當腎小球毛細血管通透性顯著下降時，PG的產生增加可維持GFR。
PG同樣可以直接或間接影響鈉的排泄，許多研究均顯示PG有利尿鈉效應，NSAIDs則可以通過其對腎血管舒縮緊張性的調節作用部分減弱某些利尿劑的利尿鈉效應。PG同樣削弱腎臟最大程度濃縮尿液的能力，抗利尿效應由加壓素和PGE2對集合管上皮細胞的拮抗作用來調節。而應用NSAIDs可能會損害腎臟的水排泄，從而導致水瀦留和低鈉血症。PGE2和PGI2可能通過增加球旁細胞的cAMP而發揮拮抗。腎素的的作用。此外，PG可能對維持控制腎素釋放的動脈壓力感受器和緻密斑的正常功能有重要作用。臨床應用NSAIDs導致的低腎素、低醛固酮血症狀態可以導致鉀瀦留和高鉀血症。因此，PG在腎臟血液循環中擔任十分重要角色，包括腎血管舒張，腎素分泌及鈉水排泄。以非甾體抗炎藥強有力地阻斷PG合成將引起血管緊張性增高、抗尿鈉排泄效應、抗腎素效應，以及抗利尿效應。
急性間質性腎炎和腎病症候群最常見發生於非諾洛芬(fenoprofen)，但也可以出現於其他的NSAIDs，發生機制並不清楚。對NSAIDs的遲發性過敏反應看來是一個比較合理的假設。但是為何沒有腎小球損害卻可以引起腎病症候群卻不清楚。另一個可能的原因是，COX途徑被NSAIDs抑制，導致花生四烯酸的代謝物分流至脂氧化酶旁路併產生白三烯，後者可以調節炎症並增加血管通透性，趨化T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞，活化T細胞，使之釋放毒性淋巴因子，而引起微小病變所致的腎病症候群。
長期服用NSAIDs可以引起泌尿系腫瘤，原因尚不清楚。有人認為腎內N-羥基化非那西丁代謝產物的積聚具有潛在的烷化作用，導致惡性腫瘤的發生。由於尿液的濃縮，這些代謝產物在腎臟髓質、輸尿管、膀胱達到最高濃度，可能是這些部位發生腫瘤的原因。
止痛藥腎病的患者為何更容易發生動脈粥樣硬化性血管疾病的機制尚不清楚。
3.特異性COX-2抑制劑對腎臟的影響 近年的研究發現COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。為了特異地阻斷病理條件下PG的合成，減少嚴重的胃腸道副反應，已研製出特異性COX-2抑制劑。既往研究認為腎內生理性PG的產生主要是由COX-1同工酶調節;然而新的研究結果顯示COX-1和COX-2均參與腎內PG的合成，COX-1主要表達於腎臟的血管，腎小球系膜細胞，皮質和髓質的集合管部分。儘管COX-2的表達較COX-1的少些，但其表達位在對於維持腎功能來說十分重要的部位。例如齧齒類動物的COX-2主要表達於緻密斑和皮質升支粗段和髓質間質細胞，表明其在腎血管緊張性調節和腎素的釋放、調節小管吸收和調節髓質血流方面擔當重要角色。人的腎臟皮質中，COX-2在緻密斑有低水平的表達，主要表達於腎小球內的足細胞，因此COX-2的作用可能也包括通過足細胞的收縮調節腎小球的血流動力學改變。目前尚不清楚這些來自動物模型的數據是否可以適用於人。在鈉吸收減少、容量耗竭、腎動脈狹窄、活動性狼瘡性腎炎、部分腎切除和使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療等情況下，腎皮質COX-2、而不是COX-1的表達上調。此外，COX-2在腎臟的表達隨體內鈉的衰竭而減少，隨高鈉飲食而增加。
COX-2在腎臟的表達表明這一同工酶在廣泛的生理和病理條件下對維持體內水和電解質平衡有重要作用。與之相反，由於主要表達於血管內皮，COX-1主要對腎臟血流動力學調節有重要作用。應注意的是，在正常的生理條件下，2種COX同工酶的功能是互相交叉重疊的;如前所述，在某些腎功能更為依賴PG的生理條件下，COX-2在腎臟的表達及其作用亦增加，特異性COX-2抑制劑抑制腎內PG的合成同樣可導致腎臟副作用。因此特異性COX-2抑制劑的腎臟副作用也可能和傳統的NSAID相同。但用於健康成人，受COX-1調節的腎臟的血流動力學卻不受影響。目前尚無COX-2抑制劑引起急性間質性腎炎和腎病症候群的報導。
(二)發病機制
腎臟對任何危及生命的缺血性損傷基本反應是促進前列腺素的分泌，以至血管收縮改善，腎小球血流量減少得以恢復。當使用NSAIDs這類抑制前列腺素合成藥物時，就可阻斷自身調節的補償機制。這種由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭特點是快速發生(有時在用藥24h內發生)，一旦停藥腎功能迅速回到基礎水平。
由於前列腺素為體內重要的生物活性物質，其合成減少必然會出現一些不良反應。髓質和間質細胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素對水的通透性作用和維持局部血流。當出現有效血容量減少和低血鈉時，由於腎素-血管緊張素(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系統、腎交感神經的激活和抗利尿激素釋放增加，機體對具擴血管作用的前列腺素的依賴性增加，此時如使用NSAIDs，則由於其抑制了前列腺素的合成，使腎臟的這一局部調節機制受損，腎灌注不能得以維持，可出現水鈉瀦留、高鉀血症等水電解質紊亂，甚至發生急性腎功能不全、間質性腎炎和腎乳頭壞死。因此，只有在某些病理情況下或合併有其他腎臟危險因素時，腎臟的血流動力學依賴於前列腺素的調節，NSAIDs才可能對其產生不良影響，出現上述不良反應。這些情況包括：
1.充血性心力衰竭、肝硬化、低鈉、低血容量或有效血容量減少等所致腎低灌注壓。
2.年齡大於60歲。
3.明顯動脈硬化或已有腎功能下降者。
4.同時合用利尿劑者。
非甾體類抗炎藥物性腎病的症状
症状:
非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以引起兩種不同類型的急性腎功能衰竭，即血流動力學調節的腎功能衰竭和急性間質性腎炎(常伴有腎病症候群)。兩者與NSAIDs誘導的PG的合成減少直接相關。
1.急性腎功能衰竭 某些患者使用NSAIDs後發生腎功能障礙的可能性較其他大，這些患者包括那些充血性心力衰竭、高齡患者(年齡>65歲)、低血容量或休克、敗血症、高血壓、同時使用利尿劑治療、有基礎腎臟疾病患者。通常大部分患者在發生急性腎功能惡化時尿改變都不顯著。此外，部分發生此類腎衰的患者尿鈉排出可以很低(<1%)。血漿肌酐水平的升高通常見於開始治療後的3～7天，此時，NSAIDs在體內達到穩定的血藥濃度並最大程度阻斷PG的合成。如早期診斷，此種腎衰在停用NSAIDs後是可逆的。另外，高血鉀的發生率為75%，也是最為顯著的臨床表現。他們共同的特點是高腎素、高血管緊張素狀態。
關於NSAIDs所引起的急性腎功能衰竭，還有一點需注意，不同的NSAIDs的腎毒性可能不相同。低劑量的阿司匹林(aspirin)、低劑量的非處方用藥布洛芬(ibuprofen)和舒林酸(sulindac)可能更安全，因為它們對腎臟PG的合成影響較小。酮咯酸氨丁三醇(ketorolac)是非胃腸道給予的止痛藥，過去認為其腎毒性較大，最近研究表明使用酮咯酸少於5天導致腎衰的危險性與對照組無差異。
NSAIDs誘導的第二種形式的急性腎功能衰竭，患者可以表現為急性間質性腎炎和微小病變所致的腎病症候群。誘導該類腎損害的最常見藥物是非諾洛芬(fenoprofen)，但其他止痛藥亦可引起該類損害。這類症候群的特徵是，發展至嚴重腎損害的時間變化很大，平均為5.4個月;只有19%的患者有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多，83%的患者有腎病症候群的表現。患者常常表現為血尿、膿尿、白細胞管型、大量蛋白尿和急性血肌酐濃度升高。雖然有報導所有NSAIDs誘導的腎病症候群，經活檢均證實為微小病變，但最近的研究表明也可以是膜性腎病。許多發生膜性腎病的患者曾使用雙氯芬酸鈉(diclofenac)治療，但其他NSAIDs也可引起。最近的研究提示NSAIDs誘導的膜性腎病較以前常見。
2.慢性腎損害 除上述提及的急性腎臟損害作用，有人提出每天使用NSAIDs大於1年，可以使慢性腎損害發生的危險性增加，可能是由於腎乳頭壞死所致。最近一份統計資料表明長期使用NSAIDs (單獨或聯合使用其他藥物)將引起腎乳頭壞死，而與傳統的止痛藥腎病相比，這一併發症的發生率男性較女性高(1.9∶1)。
3.水電解質平衡紊亂和血壓增高 鈉瀦留是使用NSAIDs的常見併發症，約發生於25%的患者。這一正鈉平衡一般非常短暫而且常無臨床意義，但也可以發生顯著的鈉瀦留，對於易於發生肺水腫的患者應嚴密觀察。使用NSAIDs可以引起利尿劑耐藥，特別是在重症監護的患者，大劑量非胃腸道應用利尿劑的作用常因共同使用NSAIDs而削弱。同樣，使用NSAIDs可以引起高鉀血症，這可以發生於腎功能正常和不正常的患者;對血鉀處於較高水平，又必須使用NSAIDs的患者應監測血鉀水平。
此外，NSAIDs還可以引起血壓增高。從理論來說，由於NSAIDs可以降低腎素和醛固酮水平，其應該降低血壓，而NSAIDs同樣有減少水和鈉排出的作用，故可以導致細胞外液容積增加和高血壓;NSAIDs能消除血管舒張劑PG對血管緊張性可能在其中起了一定作用。
4.動脈粥樣硬化性疾病 止痛藥腎病的患者更容易發生動脈粥樣硬化性血管疾病，如心肌梗死和突發性血栓形成等。如30～49歲的婦女長期服用非那西丁，20年後其心肌梗死的危險性增加2倍，而發生心血管疾病的危險性增加3倍。
5.惡性腫瘤 長時間使用止痛藥，還可以導致泌尿系惡性腫瘤，此時，腎盂、輸尿管和膀胱(可以是多發性和雙側的)移行細胞癌和腎細胞癌的發生率增加。50歲以下的婦女，濫用止痛藥物是引起膀胱癌的最常見原因，而對於年輕婦女這一疾病並不常見。濫用止痛藥15～25年，泌尿系腫瘤的發生率明顯增加，並常發生於臨床證實為止痛藥腎病的患者。止痛藥腎病相關的泌尿系惡性腫瘤的主要表現為顯微鏡下血尿和肉眼血尿。因此，對止痛藥腎病患者進行長期監測是必要的，如新出現血尿必須進行尿液細胞學分析，必要時還可以進行膀胱鏡和逆行腎盂造影術檢查。較為謹慎的作法是對停止用藥數年內及持續用藥的患者每年進行細胞學檢查。止痛藥腎病患者進行腎移植後膀胱上皮癌的發生率與止痛藥腎病所致的終末期腎衰患者的發生率相似，可達10%。因此，有人建議腎移植前切除原腎，但這一方案的有效性尚未被證實。
NSAIDs所致的急性腎功能不全表現為血尿素氮、肌酐的顯著升高，嚴重的水鈉瀦留、高血鉀可與急性腎衰不相平行，多為可逆性，通常無需透析;長期使用NSAIDs(4～5年以上)可發生慢性腎功能不全，形成永久性腎損害。劇烈腰痛和血尿可以和所用NSAIDs的劑量和療程無關，有時單次使用NSAIDs即可出現這些症状。
根據病史、臨床表現和靜脈腎盂造影及其他檢查可做出本病診斷。本病仔細詢問病史常有慢性頭痛或腰背痛而使用止痛藥的病史，同樣還有其他主訴，如疲倦不適或由於長期服用阿司匹林引起的消化道潰瘍性疾病。
止痛藥腎病的腎臟表現是非特異性的，在仔細詢問病史的同時，如臨床上出現腎病症候群、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭以及高血壓、貧血、腰痛或血尿，尿液分析正常或有無菌性膿尿、血尿、蛋白尿，(臨床表現可為輕度蛋白尿，也可為腎病症候群範圍蛋白尿，可超過3.5g/d);CT掃描或靜脈腎盂造影可見患者出現部分和全部的腎乳頭壞死、腎臟縮小、腎盞變鈍等與慢性腎盂腎炎相似的改變，既可考慮本病診斷。
非甾體類抗炎藥物性腎病的診斷
非甾體類抗炎藥物性腎病的檢查化驗
1.血液檢查 血嗜酸性細胞增多、高鉀血症。急性腎功能不全表現為血尿素氮、肌酐的顯著升高。
2.尿液檢查 尿液分析可以正常或無菌性膿尿和(或)輕度的蛋白尿(<1.5g/d=;尿嗜酸性細胞增多，個別可有較多蛋白尿，甚至達腎病症候群範圍，大量蛋白尿可能系敏感的淋巴細胞釋放、合成淋巴因子激活素，使腎小球基底膜通透性增加，而小管損害不明顯;尿鈉下降。
3.腎活檢組織病理學檢查 通常同其他藥物引起的急性間質性腎炎的病理改變類似，短期用藥以小管間質病理改變為主，可有間質水腫和瀰漫性炎症細胞浸潤，一般無嗜酸性細胞。急性間質性腎炎伴腎病症候群者腎小球病變常輕微，活檢證實為微小病變，也可以是膜性腎病。間質主要有T淋巴細胞浸潤，局灶性間質纖維化。免疫熒光檢查常無特異性，但某些病例在間質可見IgG、IgA、IgM和C3染色弱陽性。長期用藥所致腎病症候群者光鏡、免疫熒光和電鏡顯示形態學上類似微小病變型腎小球病變，最突出的組織學改變仍然限於間質及小管。
4.放射學檢查 主要是用靜脈腎盂造影和CT掃描來診斷或排除止痛藥腎病，25%～40%的患者可以出現部分和全部的腎乳頭壞死;其餘的大多數患者則表現為腎臟縮小、腎盞變鈍、與慢性腎盂腎炎相似。靜脈腎盂造影對缺血性腎病診斷有一定的限制性(敏感性低，並對腎功能受損的患者有潛在的腎毒性)。
非甾體類抗炎藥物性腎病的鑒別診斷
需注意與其他原因的腎乳頭壞死鑒別，如糖尿病(特別是急性腎盂腎炎)、尿道梗阻、鐮狀細胞貧血、腎結核等。患者病史和恰當的實驗室檢查常能夠幫助鑒別。鑒別診斷還包括尿道梗阻、多囊腎(可通過超聲排除)、腎硬化和其他引起慢性間質性疾病的較少見原因如高鈣血症、肉瘤樣腎病、髓質囊性腎病、海綿腎、中草藥相關的腎損害等。此外，骨髓瘤腎病可通過簡單的血清蛋白電泳排除。另外，還應與嗜酸性粒細胞增多症及其他原因所致腎病症候群鑒別。
非甾體類抗炎藥物性腎病的併發症
非甾體類抗炎藥物性腎病的預防和治療方法
由於NSAIDs的廣泛使用，如何才能預防止痛藥腎病已經引起人們的重視。大部分專家贊成使用NSAIDs藥物時應密切觀察腎功能的變化。此外，在長期使用止痛藥物時應避免使用多種成分混合的止痛藥物，但與激素或細胞毒類藥(如環磷醯胺等)使用可減少腎損害。考慮到目前處方和非處方止痛藥的濫用，對所有使用NSAIDs藥物患者均應仔細詢問有無基礎腎臟病病史，如原有腎臟病，尤其是腎病症候群伴腎功能不全者禁用。另外，使用NSAIDs時應充分了解其作用機制和有關的不良反應，特別是對腎臟的不良反應，劑量應個體化，不宜過大劑量，用藥過程中可用內生肌酐清除率(Ccr)監測腎功能，如發現Ccr下降則立即停藥。對高危患者尤其年齡在60歲以上者、高血壓、糖尿病、動脈硬化、心力衰竭、脫水、嚴重感染或敗血症、應用氨基苷類藥物或鎮痛劑時、高血鉀、高血鈉等慎用或不用NSAIDs。
非甾體類抗炎藥物性腎病的西醫治療
(一)治療
1.對症治療 首先應停止使用該類藥物，包括停止局部使用該類藥物。止痛藥腎病的病程取決於發生臨床表現時腎臟受損的嚴重程度和藥物治療是否繼續，如繼續用藥腎功能惡化可持續進展。例如阿司匹林，其單獨使用常無腎毒性，然而此時繼續使用也可以加重腎損害。停止使用止痛藥後，腎功能可以穩定或輕度改善。據報導急性間質性腎炎在治療停止數周至數月後可以自發緩解。然而，如果腎臟疾病已經進展，那麼停止用藥後也可能出現進展，這可能是由於繼發性的血流動力學和與腎單位丟失相關的代謝改變。另外對症處理包括降壓、糾正水電、酸鹼失衡等。
2.糖皮質激素治療 一旦明確由NSAIDs引起的腎損害，應立即停藥並使用糖皮質激素治療，每天給予潑尼松30～60mg口服，療程3個月左右。目前沒有明確的證據證實糖皮質激素治療可以獲益。然而，在停用NSAIDs後腎功能衰竭持續1～2周的患者應考慮一個療程的潑尼松(強的松)治療。NSAIDs引起微小病變和腎病症候群，使用皮質激素可否緩解病情目前還不清楚，但有非對照研究證實激素治療有效。
3.血管緊張素轉換酶抑制劑治療 使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)如依那普利2.5～5mg/d，口服，多數患者在停藥後尿蛋白很快減少;但也有報導認為ACEI類同NSAIDs聯合使用，會加重NSAIDs的腎毒性。理由是NSAIDs抑制了前列腺素的擴血管效應，導致腎小球入、出球小動脈收縮，使用ACEI後，出球小動脈的收縮效應被抑制使GFR進一步下降。
4.血透或腹透 如出現腎功能不全應即使進行替代治療如血透或腹透。
(二)預後
使用NSAIDs均易引起的止痛藥腎病，而且預後不良的高危患者如肝硬化、心衰等;原有腎臟疾病特別是腎病症候群及腎功能不全時;任何有RAA激活的因素如應急狀態、嚴重感染、麻醉等;高腎素狀態和惡性高血壓;利尿劑、鎮痛劑、氨基糖苷類抗生素等應用時;老年人、高血鈉、高血鉀等，使用NSAIDs均應慎重，對這些高危患者最好不用NSAIDs。
非甾體類抗炎藥物性腎病吃什麼好？
飲食治療:
非甾體類抗炎藥物性腎病的食療(以下資料僅供參考，詳細需諮詢醫生)
1、冬瓜豬腰湯
主要原料：冬瓜250克，豬腰一副，薏米9克，黃芪9克，懷山藥9克，香菇5個，雞湯、蔥段、薑片、味精各適量。
製作方法：把冬瓜去皮去瓤後切成塊，豬腰子去膜後切成片後洗淨,用開水燙;把雞湯倒入鍋內燒開，放入蔥、姜、薏米、黃芪、冬瓜用中火煮;40分鐘後放入豬腰子、香菇、懷山藥，改用小火;煮熟後加味精調勻出鍋。
食用方法：佐餐用，每日一次。
2、扁豆炖鴨肉
主要原料：鴨肉1200克，白扁豆90克，芡實60克，鹽、蔥段、薑片、黃酒、味精各適量
製作方法：將老母鴨剁成塊，用旺火將油燒至七成熱後將其放入，炒3分鐘後烹入黃酒，加適量水燒開;加入蔥段、薑片和少許鹽用穩火炖，約兩小時後放入扁豆、芡實繼續炖一小時，待鴨肉爛了加味精出鍋。
食用方法：佐餐食，兩至三天食用完。
黃芪60克、党參30克、大棗10枚、糯米100克 黃芪、党參同煮去渣取汁，糯米、大棗共同下鍋煮粥後，兌入藥汁煮片刻，加入白糖適量。
5、黃芪、西洋參羹
黃芪100克，西洋參30克，糯米粉50克，白糖適量，水1000毫升 將黃芪切片用紗布鬆鬆包住，西洋參切片，加水用文火煮至500毫升左右，除去黃芪藥渣，再加入糯米粉、白糖、煮片刻即成。
非甾體類抗炎藥物性腎病患者吃什麼對身體好?
2、 宜食清淡易消化食物。
非甾體類抗炎藥物性腎病患者吃什麼對身體不好?
2、 忌食寒涼食物。
參看
| 關於「非甾體類抗炎藥物性腎病」的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |