病理學/肺癌

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病理學

呼吸系統疾病
- 肺疾病

肺癌（lung　cancer）是嚴重威脅生命的惡性腫瘤，為我國常見惡性腫瘤之一。半個世紀以來，世界許多國家和地區原發性肺癌的發病率和死亡率均有增加，尤以人口密度較高的工業城市更為突出。在歐美一些已開發國家，肺癌的發病率和死亡率已升為各種癌症之首。在我國也有明顯上升和繼續上升的趨勢。肺癌死亡率較高的地區主要在上海、天津、北京、遼寧、吉林、黑龍江等地。國內肺癌死亡率最高的城市是雲南省箇舊市，死亡率為70.62/10萬。肺癌多發生於40歲以後，高峰發病年齡在70～79歲間。男性患者多於女性，在我國男、女性比例為2.13：1。據西方國家統計，肺癌約佔所有男性癌症的30％，而近年來，由於在西方國家女性吸煙者明顯增多，女性肺癌患者的比例相應上升。

【病因】

肺癌的病因較為複雜，各國的研究表明，肺癌危險與下列因素有關：

1．吸煙國內外的大量研究證明，吸煙，尤其是嗜吸捲煙是引起肺癌的重要危險因素，吸煙者比不吸煙者的肺癌發生率高25倍，80％～90％的男性肺癌與吸煙有關。日吸煙量越大，開始吸煙的年齡越輕，患肺癌的危險越大。戒煙後患肺癌的危險性隨戒煙時間的延長而逐漸降低。煙霧中含多種化學物質，如煙鹼（居古丁）、多環芳烴碳氫化合物、鎳、砷等與癌的發生有關，而細胞內的芳烴羥化酶（AHH）含量與吸煙者肺癌的發生呈正相關，肺癌患者芳烴羥化酶活性顯著高於對照人群。苯並芘等多環芳烴碳氫化合物在芳烴羥化酶的作用下，轉變為環氧化物，成為終致癌物，可與DNA共價結合，引起細胞的突變和惡性轉化。

2．大氣污染 在大城市和工業區肺癌的發病率和死亡率較高，與大氣污染有密切關係。工業和生活中能源（煤、柴油、汽油等）大量燃燒後的煙塵及產生的工業廢氣和生活廢氣是造成大氣污染的重要原因。污染的空氣中含有苯並芘、二乙基亞硝胺和胂等致癌物。許多國家的調查表明，工業城市中肺癌的死亡率與空氣中苯並芘的濃度呈正相關。

3．職業因素肺癌的發生與某些職業有關。橡膠工人、鎳業工人、石棉工人、鈾礦、錫礦、熒石礦的採礦工人以及接觸含砷粉製劑者肺癌的發生率很高，這與長期接觸某種化學致癌物和放射性物質有關。如雲南錫礦中肺癌發病率特別高，井下礦工肺癌發生率達到435.44/10萬，可能與礦井中氡、氡子體和砷等因素有關。

4．電離輻射大劑量電離輻射可引起肺癌已為許多事實證明。人群中電離輻射的來源為自然界和醫療照射。鈾礦和錫礦工人肺癌的危險是α射線造成的。日本原子彈傷害倖存者中肺癌明顯增多。而且輻射的中子和α射線引起肺癌的危險性比單獨α射線要高。還有報告指出，接受放射線治療的患者肺癌的發生率也明顯增高。

肺癌的組織發生

絕大多數肺癌均起源於各級支氣管粘膜上皮，源於支氣管腺體或肺泡上皮細胞者較少。因而肺癌實為支氣管源性癌（bronchogenic carcinoma），包括鱗癌、腺癌、小細胞癌和大細胞癌幾種主要類型。肺鱗癌主要起源於段和亞段支氣管粘膜上皮，後者在致癌因子作用下，經鱗狀化生、異型增生和原位癌等階段再演進為浸潤癌。肺腺癌來自支氣管的腺體。細支氣管肺泡細胞癌究系源於細支氣管分泌粘液的上皮或富含糖原的Clara細胞，還是來自Ⅱ型肺泡上皮細胞，尚未最後定論。小細胞肺癌來源於位於支氣管粘液腺和支氣管粘膜內的Kultschitzky細胞（嗜銀細胞）屬APUD瘤。近年來有不少的報導，認為所有類型的肺癌均來自呼吸道粘膜的幹細胞，它可向多方向分化，因而也可出現混合型癌。

【病理變化】

肉眼類型肺癌的肉眼形態多種多樣，根據其部位和形態可分為3種主要類型：中央型、周圍型和瀰漫型。從屍檢例看，中央型多於周圍型，約為3：1。但從肺癌手術切除標本看，周圍型則多於中央型，這是由於受手術指征限制的緣故。

（1）中央型：癌塊位於肺門部，右肺多於左肺，上葉比中、下葉多見。癌由段支氣管以上至總支氣管發生，浸潤管壁使管壁增厚、管腔狹窄甚或閉塞；進一步發展時，癌瘤沿支氣管縱深方向浸潤擴展，除浸潤管壁外還累及周圍肺組織，並經淋巴道蔓延至支氣管肺淋巴結，在肺門部融合成環繞癌變支氣管的巨大癌塊（圖9-29），形狀不規則或呈分葉狀，與肺組織的界限不清，有時比較清晰。癌塊周圍可有衛星灶。有時癌塊內也可見壞死空腔。

右主支氣管中央型肺癌

圖9-29 右主支氣管中央型肺癌

主支氣管管壁增厚，埋沒於巨大分葉狀癌塊中

（2）周圍型：癌發生在段以下的支氣管，往往在近臟層胸膜的肺組織內形成直徑2～8cm呈球形或結節狀無包膜的癌塊，與周圍肺組織的界限較清晰，而與支氣管的關系不明顯（圖9-30）。本型發生肺門淋巴結轉移較中央型為遲，但可侵犯胸膜。Pancoast瘤是位於肺上葉頂部的肺癌，可由胸膜長入胸壁。

右上葉周圍型肺癌

圖9-30 右上葉周圍型肺癌

腫塊位於肺葉周邊部，呈結節狀，其境界較清晰，但與支氣管的關係不明顯

（3）瀰漫型：此型罕見，癌組織沿肺泡管、肺泡瀰漫性浸潤生長，很快侵犯部分大葉或全肺葉，呈肺炎樣外觀，或呈大小不等的結節散佈於多個肺葉內（圖9-31）。此時須與肺轉移癌和肺炎加以鑒別。

瀰漫型肺癌

圖9-31 瀰漫型肺癌

肺內滿布無數灰白色小癌結節

近年來，國內外對早期肺癌和隱性肺癌問題進行了不少研究，因為這對於肺癌的早期發現和早期診斷具有重要意義。有人主張，早期肺癌可分為管內型、管壁浸潤型和管壁周圍型三型，但無淋巴結轉移。日本肺癌學會將癌塊直徑＜2cm並局限於肺內的管內型和管壁浸潤型列為早期肺癌。痰細胞學檢查癌細胞陽性，而臨床及X線檢查陰性，手術切除標本經病理檢查證實為原位癌或早期浸潤癌而無淋巴結轉移者為隱性肺癌。

組織學類型肺癌的組織結構多種多樣，根據1976年世界衛生組織所定，肺癌的組織學類型可分為鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌4種基本類型。據統計，僅 40％～50％病例呈一致性組織構型，其餘則在腫瘤的不同部位表現不同分化狀態的組織構型，其轉移癌的組織學類型也可與原發癌不同。

（1）鱗狀細胞癌：為肺癌中最常見的類型，約佔50％～70％，屍檢統計佔35％～45％。患者以老年男性占絕大多數，多有吸煙史。腫塊生長較慢，轉移較遲。因其多來自段以上或總支氣管，故較易被纖支鏡檢查發現，痰脫落細胞學檢查陽性率最高，達88.25％。組織學上分為高分化、低分化和未分化三型。高分化鱗癌癌巢中多有角化珠形成，低分化鱗癌癌巢中僅有少量或無角化現象（圖9-32），未分化型癌細胞多瀰漫排列，癌巢不明顯，核分裂像較多。三型中以低分化型居多。

肺低分化鱗狀細胞癌

圖9-32 肺低分化鱗狀細胞癌

癌巢主由具有間橋的癌細胞構成，無角化珠

（2）小細胞癌：發生率在肺癌中居第二位（臨床統計在40％以上，屍檢統計佔15％～25％）。患者男多於女（20：1），發病年齡約在35～60歲。小細胞肺癌亦多發生於肺中央部，生長迅速，轉移較早，惡生度高，5年存活率僅1％～2％。小細胞癌的癌細胞很小，呈短梭形或淋巴細胞樣，有些細胞呈梭形或多角型，胞漿甚少，形似裸核。癌細胞常密集成群，由結締組織加工分隔（圖9-33）。有時癌細胞圍繞小血管排列成假菊形團或管狀結構。小細胞肺癌起源於支氣管粘膜和粘液腺內Kultschitzky細胞，是一種具有異源性內分泌功能的腫瘤。

小細胞肺癌

圖9-33 小細胞肺癌

短梭形癌細胞平行排列，群集成團（燕麥細胞型）

（3）腺癌：發生率在肺癌中占第三位。臨床統計佔15％～20％，屍檢統計佔7％。患者女多於男（5：1），最常見於被動吸煙者。周圍型肺癌中近60％為腺癌。腫塊直徑多在4cm以上，常累及胸膜，並常有肺門淋巴結轉移。高分化腺癌癌巢呈腺管樣結構（圖9-34），可伴有粘液分泌；低分化腺癌的癌巢呈篩狀或實體狀；未分化腺癌的癌細胞呈高度異型性，可呈肉瘤樣結構。

肺高分化腺癌

圖9-34 肺高分化腺癌

腺癌自葉支氣管粘膜發生，突入管腔內，癌組織主由腺樣癌巢構成

肺腺癌的特殊類型還有腺樣囊性癌、粘液癌、瘢痕癌和細支氣管肺泡細胞癌等。瘢痕癌來自肺瘢痕組織，其中40％為腺癌，發展緩慢。細支氣管肺泡細胞癌肉眼上呈瀰漫型或多結節型。鏡下，可見肺泡管和肺泡異常擴張，內壁襯以單層或多層柱狀癌細胞，形成腺樣結構，並常見乳頭形成。而肺泡間隔大多保存完整。

（4）大細胞癌：癌細胞形成實體性癌巢或較大團塊，主由胞漿豐富的大細胞組成，癌細胞高度異型。有時也可出現數量不等的多核癌巨細胞或胞漿空亮的透明細胞。此型惡性程度頗高，生長快，容易侵入血管形成廣泛轉移。

肺神經內分泌腫瘤（neuroendocrine　tumors of lung）是指起源於APUD細胞，含有神經內分泌顆粒，能產生肽類激素的肺腫瘤，曾稱為類癌。近20年來，隨著電子顯微鏡和免疫組織化學技術的進展，雖然認識了肺神經內分泌腫瘤更多的形態和功能特徵，但也帶來了對該腫瘤診斷標準和分型的意見分歧，目前尚無統一意見。

1981年世界衛生組織將小細胞肺癌分為3個亞型：①燕麥細胞型：細胞呈短梭形或淋巴細胞樣，②中間細胞型：細胞呈梭形或多角形，③混合型：小細胞癌伴有少量不典型鱗癌和分化不良的腺癌結構。1985年Palagudu將起源於Kultschitzky細胞的肺癌稱為K細胞癌，並按其分化程度分為3個亞型：Ⅰ型：典型類癌，約有 5.6％患者發生淋巴結轉移，術後5年生存率高達95％；Ⅱ型：不典型類型，約有70％患者發生淋巴結轉移或遠處轉移，術後5年生存率為65％；Ⅲ型：小細胞肺癌，是分化程度最低，惡性程度最高的一型，具有倍增時間（指腫瘤體積增大一倍所需的時間）短，浸潤生長和廣泛轉移等特點，術後5年生存率＜5％。各型肺神經內分泌腫瘤都具有表達神經肽類激素標誌物的能力，表達的標誌物可有蛙皮素、內皮素、胃泌素、促胃泌素釋放肽、降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽等肽類激素和5-羥色胺、兒茶酚胺、乙醯膽鹼等神經遞質。此外，還含有神經元烯醇化酶和左旋多巴脫羧酶等物質。不同類型的腫瘤表達標誌物的種類和數量雖有不同，但在同一種腫瘤中可有多種異源性肽類激素共存和肽類激素與神經遞質共存的特點。鑒於肺神經內份泌腫瘤具有極其複雜的細胞表型和功能方面的異質性，而且應用電鏡和免疫組化方法觀察發現，肺神經內分泌腫瘤具有向APUD細胞和上皮細胞雙向分化現象，特別是在小細胞肺癌中混雜的鱗癌和腺癌也可呈現上述各種標誌物抗體免疫反應表達。提示不同組織學類型的肺癌可能有著共同的細胞起源。在同一腫瘤的細胞群體中出現形態和功能的異質性，可歸因於體細胞異常轉化的後代細胞所具有的多向性分化潛能。

【擴散途徑】

1．直接蔓延中央型肺癌常直接侵及縱隔、心包及周圍血管，或沿支氣管向同側甚至對側肺組織蔓延。周圍型肺癌可直接侵犯胸膜，長入胸壁。

2．轉移肺癌發生轉移較快、較多見。沿淋巴道轉移時，首先至支氣管肺淋巴結，再擴散至縱隔、鎖骨上、腋窩、頸部淋巴結。血道轉移常見於腦、腎上腺、骨以及肝、腎、胰、甲狀腺和皮膚等處。

【臨床病理聯繫】

肺癌的症状及其輕重與癌瘤的部位、大小和蔓延轉移情況有關。肺癌一般發病隱匿，早期症状常不明顯易被忽視。患者可有咳嗽、痰中帶血、氣急或胸痛。有時咯血，是最易引起注意而就醫的症状。癌組織阻塞或壓迫支氣管時，可引起局限性肺萎陷或肺氣腫。癌組織侵及胸膜可引起癌性胸腔積液；侵蝕食管可引起支氣管食管瘺；侵犯縱隔內、氣管旁淋巴結，壓迫上腔靜脈可引起上腔靜脈症候群，表現為面頸部浮腫及頸、胸部靜脈曲張。位於肺尖部的肺癌易侵犯交感神經鏈，引起病側眼瞼下垂，瞳孔縮小和胸壁皮膚無汗等交感神經麻痹症候群（Horner症候群）；侵犯臂叢神經可出現上肢疼痛及手部肌肉萎縮。

肺癌，尤其是小細胞肺癌可有異位內分泌作用，可引起肺外症状。小細胞肺癌和腺癌可因5-羥色胺分泌過多而引起類癌症候群，表現為哮鳴樣支氣管痙攣，陣發性心動過速，水樣腹瀉，皮膚潮紅等。肺性骨關節病（pulmonal osteoarthropathia）也是肺癌最常見的肺外症状，表現為伴有疼痛的骨、關節肥大和杵狀指。此外，還可發生神經肌肉病變（肌無力症候群）、高血鈣、低血糖和低鈉血症、Cushing症候群及男性乳房發育症。這些肺外症状可在腫瘤切除後消失。所謂副腫瘤症候群（paraneoplastic　 syndrome）就是指除腫瘤及其轉移灶直接引起的症状之外，伴隨發生的由腫瘤引起的一系列異位激素性和代謝性症状症候群。肺癌、APUD瘤、胸腺瘤、腎透明細胞癌等都可引起副腫瘤症候群。

肺癌患者預後大多不良，早期發現、早期診斷和早期治療至關重要。對於40歲以上的成人，特別有長期吸煙史並伴有咳嗽、痰中帶血、氣急、胸痛等症状者，或無痰乾咳及與體位有關的刺激性嗆咳的患者，必須提高警惕，及時進行X線、痰塗片細胞學（圖9-35）和纖維支氣管鏡等檢查，以及取活檢組織作病理學檢查，對肺癌的早期診斷具有重要價值。

痰塗片中的肺腺癌細胞