培美曲塞二鈉
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通 用 名： 注射用培美曲塞
商 品 名： 英文： ALIMTA 中文：力比泰
英 文 名： Pemetrexed disodium for Injection
漢語拼音： Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na
本品主要成分為培美曲塞二鈉，其化學名稱為： l ? 谷氨酸， N -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氫 -4- 氧 -1H- 吡咯並 [2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲醯基 ]- ， 二鈉鹽， 七水合物
其結構式為：
分子式： C 20H 19N 5Na 2O 6?7H 2O
分子量： 597.49
[ 性狀 ]
本品為白色至淡黃色或綠黃色的冷凍乾燥固體。
[ 藥理毒理 ]
藥理作用： 培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸製劑， 通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長 。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制 胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉醯多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留於細胞內成為 胸苷酸合成酶和甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生長。間皮瘤細胞系 MSTO?211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯合有協同作用。
人群藥效學分析採用的指標是絕對中性粒細胞計數，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發生的嚴重程度，結果發現其與本品全身給藥劑量呈負相關關係。研究中也發現如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那麼其絕對粒細胞計數下降的會更為嚴重。葉酸和維生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥後（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒細胞下降至最低點的時間約為 8 - 9.6 天，經過最低點後，中性粒細胞計數恢復至基線水平的時間為 4.2 -7.5 天。
毒理研究
遺傳毒性： 小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（ Ames 測定， CHO 細胞測定）均未顯示致突變作用。
生殖毒性： 培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大劑量（相當於人類推薦用量的 1/1666 ）給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、 精液過少和睾丸萎縮。
致癌作用： 未進行培美曲塞致癌作用的研究。
[ 藥代動力學 ]
培美曲塞藥代動力學評價在 426 例多種腫瘤類型的患者中進行，採用單藥治療，劑量為0.2-838 mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥後的24 小時內，70%-90% 的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，對於腎功能正常的患者，體內半衰期為 3.5 小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC 和最高血漿濃度(C max)
會成比例增加。多周期治療並未改變培美曲塞的藥代動力學參數。培美曲塞呈現一穩態分布容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81% ，且不受腎功能影響。
特殊人群
培美曲塞 特殊人群中的藥代動力學研究為在總計 400 例患者的單組研究。
老年人 — 對於年齡為 26—80 歲的人群，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。
兒童 — 臨床研究中未納入兒童患者。
性別 — 男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。
種族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數規範的統計學對照報告，但仍可說明兩者的絕對劑量參數值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全 — 穀草轉氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙轉氨酶（ ALT 、 SGPT ）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。 ( 參見 [ 注意事項 ] 項下 「肝功能不全的患者」部分 ) 。
腎功能不全 — 總計 127 例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。 如果同時合併有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（ AUC ）與 100 mL/min 的肌酐清除率比較，當肌酐清除率分別為 45 、 50 和 80 mL/min 時，全身總暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 和 [ 注意事項 ] 項下「警告」部分 )
[ 臨床研究資料]
惡性胸膜間皮瘤 — 本品聯合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤的療效及安全性
隨機臨床研究 : 一項單盲、隨機、多中心的臨床研究，比較 本品 聯合順鉑與單藥順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的生存期。總計 448 例患者入組， 本品 500mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內給藥，於 本品給藥 30 分鐘後給予 順鉑 75mg/m 2 ，輸注至少2 小時 。兩藥均在每周期第一天給藥，每 21 天 1 周期。 117 例患者入組後，出現白細胞及胃腸道不良反應，遂改變方案，同時給予全部患者葉酸和維生素 B12 的補充治療。
所有隨機並且接受了治療的患者納入主要研究終點的分析，同時還分析整個研究過程中接受了葉酸和維生素 B12 補充治療（補充治療是推薦方案，見用法及用量部分）的患者。所有患者 與那些接受了全量補充治療患者的研究結果相似。全部患者的一般情況見表 1 ，
| 表 1 全部入組患者的一般情況 | |||||
| 隨機並接受治療的患者 | 接受全量補充治療的患者 | ||||
| 患者特徵 | ALIMTA/ 順鉑 | 順鉑 | ALIMTA/ 順鉑 | 順鉑 | |
| (N=226) | (N=222) | (N=168) | (N=163) | ||
| 年齡（歲） | |||||
| 中位（範圍） | 61 (29?85) | 60 (19?84) | 60 (29?85) | 60 (19?82) | |
| 性別 (%) | |||||
| 男性 | 184 (81.4) | 181 (81.5) | 136 (81.0) | 134 (82.2) | |
| 女性 | 42 (18.6) | 41 (18.5) | 32 (19.0) | 29 (17.8) | |
| 種族 (%) | |||||
| 高加索 | 204 (90.3) | 206 (92.8) | 150 (89.3) | 153 (93.9) | |
| 西班牙 | 11 (4.9) | 12 (5.4) | 10 (6.0) | 7 (4.3) | |
| 亞裔 | 10 (4.4) | 4 (1.9) | 7 (4.2) | 3 (1.8) | |
| 非洲裔 | 1 (0.4) | 0 | 1 (0.6) | 0 | |
| 進入研究時病分期 (%) | |||||
| I | 16 (7.1) | 14 (6.3) | 15 (8.9) | 12 (7.4) | |
| II | 35 (15.6) | 33 (15.0) | 27 (16.2) | 27 (16.8) | |
| III | 73 (32.4) | 68 (30.6) | 51 (30.5) | 49 (30.4) | |
| IV | 101 (44.9) | 105 (47.2) | 74 (44.3) | 73 (45.3) | |
| Unspecified | 1 (0.4) | 2 (0.9) | 1 (0.6) | 2 (1.2) | |
| 診斷 / 組織學 a （ % ） | |||||
| 上皮性 | 154 (68.1) | 152 (68.5) | 117 (69.6) | 113 (69.3) | |
| 混合性 | 37 (16.4) | 36 (16.2) | 25 (14.9) | 25 (15.3) | |
| 肉瘤病 | 18 (8.0) | 25 (11.3) | 14 (8.3) | 17 (10.4) | |
| 其 | 他 | 17 (7.5) | 9 (4.1) | 12 (7.1) | 8 (4.9) |
| 基線 KPS b (%) | |||||
| 70?80 | 109 (48.2) | 97 (43.7) | 83 (49.4) | 69 (42.3) | |
| 90?100 | 117 (51.8) | 125 (56.3) | 85 (50.6) | 94 (57.7) |
僅有 67% 的患者經獨立委員會評價後有惡性胸膜間皮瘤的組織學診斷
b 卡氏體能狀態評分
表 2 顯示了所有隨機並接受了治療患者以及從入組即接受維生素補充治療患者的生存結果。
| 表 2 惡性胸膜間皮瘤患者接受本品聯合順鉑與單藥順鉑治療的療效 | ||||
| 隨機並接受治療患者 | 接受全量補充治療患者 | |||
| 療效參數 | 本品 / 順鉑 | 順鉑 | 本品 / 順鉑 | 順鉑 |
| (N=226) | (N=222) | (N=168) | (N=163) | |
| 中位生存期 | 12.1 月 | 9.3 月 | 13.3 月 | 10.0 月 |
| (95% 置信區間 ) | (10.0?14.4) | (7.8?10.7) | (11.4?14.9) | (8.4?11.9) |
| 危險比 | 0.77 | 0.75 | ||
| Log rank p?value* | 0.020 | 0.051 |
- p 值比較的是兩個治療組。
總計 303 例患者經組織學證實為惡性胸膜間皮瘤，結果分析與上述相似。 65 歲以上年齡組與 65 歲以下組，一般情況分析無明顯差別。由於入組的非白人患者很少，研究中無法看到種族差異。女性患者聯合用藥組與單藥組中位生存期差別（ 15.7 月 vs. 7.5 月）較男性患者大（ 11 月 聯合用藥組 vs. 9.4 月 單藥組）。其他分析的差別無法斷定是真有差別還是客觀原因造成的。
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圖 1: 所有隨機並接受治療患者， 本品 聯合順鉑治療組與單藥順鉑組 的 Kaplan?Meier 生存曲線 |
評價藥物治療惡性胸膜間皮瘤的療效很困難，到目前為止還沒有一個被普遍接受的標準。但是，按照現有的評價標準，本品聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的有效率好於單藥順鉑，同時聯合治療較單藥組也能更好地改善肺功能。
進一步分析接受了全量葉酸和維生素 B12 補充治療患者對治療的耐受性。可以看到，本品聯合順鉑組（ 168 例）接受的中位治療周期為 6 個，而順鉑單藥組（ 163 例）為 4 個周期。但與未接受全量葉酸和維生素 B12 補充治療的患者相比，後者無論是聯合治療組（ 32 例）還是單藥組（ 38 例），中位治療周期均為 2 個周期。接受了全量補充治療的聯合治療組患者，本品給藥的相對劑量強度為 93% （與方案要求劑量相比），順鉑給藥的相對劑量強度為 94% ；而順鉑單藥組的劑量強度為 96% 。
非小細胞肺癌 - 培美曲塞單一藥物治療經化療後的局限晚期或轉移（ III 期或 IV 期）性的非小細胞肺癌的安全性和有效性。
隨機臨床研究 : 一項國際多中心、隨機、開放的三期臨床研究比較培美曲塞與多烯紫杉醇治療後的總生存期。培美曲塞的給藥劑量為 500mg /m 2, 10 分鐘內靜脈輸注；多烯紫杉醇劑量為 75mg/m 2 ， 1 小時內靜脈輸注。兩種藥物均在 21 天一個療程的第 1 天給藥。所有接受培美曲塞治療的患者均接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療。試驗旨在獲得培美曲塞組的總生存期優於或非劣於多烯紫杉醇組。入組患者的一般情況數據見下表 3 。
表 3 非小細胞肺癌臨床研究中患者的特徵摘要
| 患者特徵 | 培美曲塞（ N=283 ） | 多烯紫杉醇（ N=288 ） |
| 年齡 ( 歲 ) | ||
| 中位數（範圍） | 59 （ 2- 81 ） | 57 （ 28-87 ） |
| 性別（ % ） | ||
| 男性 / 女性 | 68.6/31.4 | 75.3/24.7 |
| 進入研究時疾病分期 (%) | ||
| iii/ iv | 25.1/74.9 | 25.3/74.7 |
| 診斷 / 組織學 | ||
| 腺癌 | 154 （ 54.4 ） | 142 （ 49.3 ） |
| 鱗狀 | 78 （ 27.6 ） | 93 （ 32.3 ） |
| 支氣管肺泡 | 4 （ 1.4 ） | 1 （ 0.3 ） |
| 其它 | 51 （ 18.1 ） | 53 （ 18.5 ） |
| 體能狀態評分（ % ） | ||
| 0-1 | 234(88.6) | 240(87.6) |
| 2 | 30(11.4) | 34(12.4) |
主要終點指標為總生存期。培美曲塞治療組的中位生存期是 8.3 個月，多烯紫杉醇為 7.9 個月，風險比（ HR ）為 0.99 （見表 4 ）。研究未顯示出培美曲塞治療組獲得更高的總生存期。培美曲塞組療效不劣於多烯紫杉醇組也未予以證實，因為無法用既往研究的數據來進行非劣性評估多烯紫杉醇治療的可靠、持續的生存影響，而且在疾病進展中採取的交叉治療也可能影響到患者的生存期。根據腫瘤治療的緩解率（已經證實的替代終點指標）得出結論，培美曲塞對生存期的影響與多烯紫杉醇是一致的。
對入組病人的疾病特點進行分析，結果顯示培美曲塞對 65 歲或以上年齡患者的生存期的影響與多烯紫杉醇無顯著差異。僅有非常少的非白色人種患者參與評估可能存在的人種差異。經預兆因子校正後，發現不同性別間培美曲塞組的生存期與多烯紫杉醇組無差異。
研究中第二終點指標包括客觀緩解率、無進展生存期（ PFS ）和疾病進展時間（ TTPD ）。研究顯示培美曲塞與多烯紫杉醇在客觀緩解率、無進展生存期和疾病進展時間上無統計學差異。
表 4: 比較培美曲塞與多烯紫杉醇對非小細胞肺癌 - ITT 人群的治療作用
| 培美曲塞（ N=283 ） | 多烯紫杉醇（ N=288 ） | |
| 中位總體生存期（ 95%CI ） | 8.3 個月（ 7.0-9.4 ） | 7.9 個月（ 6.3-9.2 ） |
| 風險率（ HR ）（ 95% ） | 0.99 a(0.82-1.20) | |
| P 值 | 0.93 | |
| 1 年生存期（ 95%ci ） | 29.7%(23.7-35.6) | 29.7%(23.9-35.5) |
| 中位無進展生存期 | 2.9 個月 | 2.9 個月 |
| 風險率（ HR ）（ 95%ci ） | 0.97 a (0.82-1.16) | |
| 疾病進展時間 | 3.4 個月 | 3.5 個月 |
| 風險率（ hr ） (95%ci) | 0.97 a (0.80-1.17) | |
| 總體有效率 a.b (95 ％ ci) | 9.1% （ 5.9-13.2 ） | 8.8% （ 5.7-12.8 ） |
a 無顯著統計學差異 b 合格病例數，培美曲塞組（ N=264 ），多烯紫杉醇組（ N=274 ）
[ 適應症 ]
本品聯合順鉑用於治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。
[ 用法用量 ]
本品 應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。 本品只能用於靜脈滴注，其溶液的配製必須按照「 靜脈滴注準備」的說明進行。
惡性胸膜間皮瘤：
本品 聯合順鉑用於治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每 21 天500mg/m 2 滴注 本品 超過 10 分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m 2 滴注超過2 小時，應在 本品 給藥結束 30 分鐘後再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。
預服藥物：
皮質類固醇 — 未預服皮質類固醇藥物的患者，應用本品皮疹發生率較高。
預服地塞米松 ( 或相似藥物 ) 可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法 ：地塞米松 4mg 口服 每日 2 次，本品給藥前 1 天、給藥當天和給藥後 1 天連服 3 天。
維生素補充 — 為了減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的複合維生素製劑。
服用時間：第一次給予本品治療開始前 7 天至少服用 5 次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最後 1 次本品給藥後 21 天可停服。患者還需在第一次本品給藥前 7 天內肌肉注射維生素 B 12 一次，以後每 3 個周期肌注一次，以後的維生素 B 12 給藥可與 本品用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量： 350-1000 m g, 常用劑量是 400 m g ；維生素 B 12 劑量 1000 m g. 。 ( 參見 [ 注意事項 ] 項下的「警告」 部分 ) 。
目錄 |
實驗室檢查監測和推薦的劑量調整方法：
監測 — 所有準備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥後需監測 血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項目。患者必須在中性粒細胞 3 1500 /mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 mL/min 時，才能開始本品治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。
推薦劑量調整方法 — 根據既往周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。患者如果 21 天周期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。等待患者恢復後，按照表 1, 表 2 ，表 3 的要求進行治療。
| 表 1: 血液學毒性所致本品 ( 單藥或聯合用藥 ) 和順鉑的劑量調整 | |
| 中性粒細胞最低值 <500/mm 3 和 血小板最低值 3 50,000/mm 3. | 原劑量的 75% ( 兩藥 ). |
| 血小板最低值 ￡ 50,000/mm 3 無論中性粒細胞 最低值如何 . | 原劑量的 50% ( 兩藥 ). |
如果患者發生 3 3 度的非血液學毒性（不包括神經毒性）時（不包括 3 度轉氨酶上升），應停止本品治療，直至恢復到療前水平或稍低於療前水平。再次開始治 療，按照表 2 的要求進行治療。
| 表 2: 非血液學毒性所致 本品 ( 單藥或聯合用藥 ) 和順鉑的劑量調整 a,b | ||
| 本品劑量 | 順鉑劑量 | |
| (mg/m 2) | (mg/m 2) | |
| 除粘膜炎之外的任何 3 度 c 或 4 度非血液學毒性 | 原劑量的 75% | 原劑量的 75% |
| 需要住院的腹瀉 ( 不分級別 ) 或 3 度、 4 度腹瀉 | 原劑量的75% | 原劑量的75% |
| 3 度或 4 度粘膜炎 | 原劑量的50% | 原劑量的100% |
a NCI 的 CTC 標準.
b 不包括神經毒性
c 不包括 3 度轉氨酶升高
出現神經毒性，本品和順鉑的劑量調整見表 3 。如果出現 3 度或 4 度神經毒性，應停止治療。
| 表 3: 神經毒性所致本品 ( 單藥或聯合用藥 ) 和順鉑的劑量調整 | ||
| 本品劑量 | 順鉑劑量 | |
| CTC 分級 | (mg/m 2) | (mg/m 2) |
| 0-1 | 原劑量的100% | 原劑量的100% |
| 2 | 原劑量的100% | 原劑量的50% |
如果患者經歷 2 次劑量調整後，再次出現 3/4 度血液學或非血液學毒性（不包括 3 度轉氨酶升高 ) ，應停止本品治療，如果出現 3 度或 4 度神經毒性，應立即停止治療。
老年患者 — 年齡 3 65 歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。
兒童 — 本品不推薦兒童應用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
腎功能不全患者 — 只要患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低於 45 mL/min 的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照 Cockcroft - Gault 公式計算或用 Tc99m?DPTA 血清清除方法計算腎小球濾過率後算得的肌酐清除率 <45 mL/min ，不應給予本品治療。
| 男性 : | [140 – 年齡 ] ′ 實際體重 (kg) | = mL/min |
| 72 ′ 血清肌酐 (mg/dL) | ||
| 女性: | 男性肌酐清除率 ′ 0.85 |
肌酐清除率 <80 mL/min 的患者，如果本品同時合併非甾體類抗炎藥應用應提高警惕密切監測。 ( 參見 [ 藥物相互作用 ] ) 。
肝功能不全患者 — 本品不經肝臟代謝。肝功能不全的劑量調整參見表 2 。 ( 參見 [ 注意事項 ] 項下 「肝功能不全的患者」部分 ) 。
配藥及給藥注意事項：
本品是一種抗腫瘤藥物，與其他有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置本品時要特別小心。建議使用手套。如果 本品注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果 本品注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統一的推薦標準。
本品不是糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例本品注射液外滲的報告，但研究者均認為並不嚴重。本品外滲處理可按照當地對非糜爛劑處理的常規方法進行。
靜脈滴注準備：
1. 配置過程應無菌操作。
2. 計算本品用藥劑量及用藥支數。每支藥含有 500mg 本品培美曲塞。每支瓶中實際所含本品大於 500mg 以保證靜脈滴注時能達到標示量。
3. 每支 500mg 藥品用 20 mL 0.9% 的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解成濃度為 25 mg/mL 的本品溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解後的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶液的 pH 值為 6.6-7.8 。 且溶液 需要進一步稀釋。
靜脈滴注前觀察藥液有無沉澱及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 本品溶液配好後應用 0.9% 氯化鈉注射液（不含防腐劑）稀釋至 100mL ，靜脈滴注超過 10 分鐘 。 配好的本品溶液，置於冰箱冷藏或置於室溫（ 15-30 ° ） ，無需避光，其物理及化學特性 24 小時內保持穩定。按照上述方法配製的本品溶液，不含抗菌防腐劑。不用部分丟棄。本品只建議用 0.9% 的氯化鈉注射液 ( 不含防腐劑 ) 溶解稀釋。本品不能溶於含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定，因此不推薦使用。
[ 不良反應 ]
下表列出了在臨床研究中隨機接受培美曲塞和順鉑聯合治療的 168 名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163 名惡性胸膜間皮瘤患者中大於5 ％的不良反應的發生頻率和嚴重程度的統計結果，在這兩個試驗組中之前未經化療的患者均補充了充足的葉酸和維生素B 12 。
| 系統 器官 | 發生頻率 | 事件 * | 培美曲塞 / 順鉑 | 順鉑 | ||
| (N=168) | (N=163) | |||||
| 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | |||
| 血液和淋巴系統異常 | 非常常見 | 中性粒細胞 | 56.0 | 23.2 | 13.5 | 3.1 |
| 白細胞 | 53.0 | 14.9 | 16.6 | 0.6 | ||
| 血紅蛋白 | 26.2 | 4.2 | 10.4 | 0.0 | ||
| 血小板 | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0.0 | ||
| 眼睛異常 | 常見 | 結膜炎 | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
| 胃腸道異常 | 非常常見 | 噁心 | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5.5 |
| 嘔吐 | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 | ||
| 口炎 / 咽炎 | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 | ||
| 厭食 | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 | ||
| 腹瀉 | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 | ||
| 便秘 | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 | ||
| 常見 | 消化不良 | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 | |
| 一般異常 | 非常常見 | 疲勞 | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
| 新陳代謝營養異常 | 常見 | 脫水 | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
| 神經系統異常 | 非常常見 | 神經 / 感覺 | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
| 常見 | 味覺障礙 | 7.7 | 0.0 | 6.1 | 0.0 | |
| 腎臟異常 | 非常常見 | 肌酐清除率降低 | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
| 腎臟 / 泌尿系統障礙 | 16.7 | 0.6 | 18.4 | 2.5 | ||
| 皮膚及皮下組織異常 | 非常常見 | 皮疹 | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
| 脫髮 | 11.3 | 0.0 | 5.5 | 0.0 |
- 不良反應分級參見NCI CTC 2.0 版。
「非常常見」指 3 10 ％；「常見」指 > 5 ％ 和 < 10 ％。（本表中列出的所有不良反應發生率均被減少5 ％以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞和順鉑相關）。
隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發生率在 1 ％和5 ％之間（包括5 ％）的臨床相關的毒性反應包括：AST ， ALT 和GGT 升高，感染，發熱，中性粒細胞減少性發熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發生率 ￡ 1 ％的臨床相關的毒性反應包括心率失常和運動神經元病。
下表列出了在臨床研究中隨機接受培美曲塞單藥治療並且補充葉酸和維生素 B 12 的265 名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276 名患者中大於5 ％的不良反應的發生頻率和嚴重程度的統計結果，在這兩個試驗組中患者均被診斷為 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，並已經過前期化療 。
| 系統 器官 | 發生頻率 | 事件 * | 培美曲塞 | 多烯紫杉醇 | ||
| N=265 | N=276 | |||||
| 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | 所有 ％ | 3 －4 度 ％ | |||
| 血液和淋巴系統異常 | 非常常見 | 血紅蛋白 | 19.2 | 4.2 | 22.1 | 4.3 |
| 白細胞 | 12.1 | 4.2 | 34.1 | 27.2 | ||
| 中性粒細胞 / 粒細胞 | 10.9 | 5.3 | 45.3 | 40.2 | ||
| 常見 | 血小板 | 8.3 | 1.9 | 1.1 | 0.4 | |
| 胃腸道異常 | 非常常見 | 噁心 | 30.9 | 2.6 | 16.7 | 1.8 |
| 厭食 | 21.9 | 1.9 | 23.9 | 2.5 | ||
| 嘔吐 | 16.2 | 1.5 | 12.0 | 1.1 | ||
| 口炎 / 咽炎 | 14.7 | 1.1 | 17.4 | 1.1 | ||
| 腹瀉 | 12.8 | 0.4 | 24.3 | 2.5 | ||
| 常見 | 便秘 | 5.7 | 0.0 | 4.0 | 0.0 | |
| 一般異常 | 非常常見 | 疲勞 | 34.0 | 5.3 | 35.9 | 5.4 |
| 常見 | 發熱 | 8.3 | 0.0 | 7.6 | 0.0 | |
| 肝膽異常 | 常見 | SGPT （ALT ） | 7.9 | 1.9 | 1.4 | 0.0 |
| SGOT （AST ） | 6.8 | 1.1 | 0.7 | 0.0 | ||
| 皮膚及皮下組織異常 | 非常常見 | 皮疹 / 脫屑 | 14.0 | 0.0 | 6.2 | 0.0 |
| 常見 | 瘙癢 | 6.8 | 0.4 | 1.8 | 0.0 | |
| 脫髮 | 6.4 | 0.4 | 37.7 | 2.2 |
- 不良反應分級參見NCI CTC 2.0 版。
「非常常見」指 3 10 ％；「常見」指 > 5 ％ 和 < 10 ％。（本表中列出的所有不良反應發生率均被減少5 ％以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞相關）。
隨機接受培美曲塞治療的患者，發生率在 1 ％和5 ％之間（包括5 ％）的臨床相關的毒性反應包括： 神經障礙、運動神經元病、腹痛、肌酐升高、中性粒細胞減少性發熱、無中性粒細胞減少性感染、變態反應/ 過敏和多型紅斑；發生率 ￡ 1 ％的臨床相關的毒性反應包括室上性心率失常。
三個經整合的培美曲塞單獨給藥的 2 期臨床研究（n=164 ）中3 度和4 度試驗室毒性反應的發生率與上面所列出的培美曲塞單獨給藥的3 期臨床研究基本相似，除了中性粒細胞減少的發生率（分別為12.8% 和5.3% ）和丙氨酸轉氨酶升高的發生率（分別為15.2% 和1.9% ）不同，主要是由受試人群不同造成的，因為在2 期研究中包含那些有肝臟轉移和/ 或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經過化療而有些已經過多次化療。
上市後臨床應用中，罕見有結腸炎的報告。
[ 禁忌 ]
本品 禁用於對培美曲塞或藥品其他成分有嚴重過敏史的患者。
[ 注意事項 ]
警告
腎功能減低的患者
本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 無需劑量調整。對於肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對於肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不應給予本品治療。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的「推薦劑量調整方法」 ) 。
臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受葉酸和維生素 B 12 補充治療，接受單藥本品治療後，死於藥物相關毒性。
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、 血小板減少、貧血（或各類血細胞減少）（參見 [ 不良反應 ] ）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性。應根據既往治療周期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的「推薦劑量調整方法」 ) 。
葉酸及維生素 B 12 的補充治療
接受本品治療同時應接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。 ( 參加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。臨床研究顯示， 給予葉酸和維生素 B 12 補充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應發生率降低，包括 3/4 度的血液學毒性以及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和 3/4 度粒細胞減少性感染。
注意事項
一般注意事項
本品應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行本品治療，這也可以保證併發症的及時處理。臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。 ( 參見 [ 用法用量 ] 部分 )
本品是否導致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對於臨床有明顯症状的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。
實驗室檢查
所有準備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥後需監測 血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項目。患者需在中性粒細胞 3 1500
/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 時，才能開始本品治療。
肝功能不全的患者
膽紅素 > 1.5 倍正常上限的患者不納入本品臨床研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶 >3.0 倍正常上限，不納入本品臨床研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之間，納入本品臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調整見表 2 。 ( 參見 [ 藥代動力學 ] 項下 的「特殊人群」部分 ) 。
腎功能不全患者
本品主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降， AUC 增加。 有中度腎功能不全患者，順鉑與本品聯合用藥的安全性尚未確定 ( 參見 [ 藥代動力學 ] 項下 的「特殊人群」部分 ) 。
藥物與實驗室檢查的相互作用 尚未確定。
尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明本品可能導致疲勞，如果有這種情況發生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。
[ 孕婦及哺乳期婦女用藥 ]
妊娠： 妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠 6 天 —15 天的小鼠，靜脈予以 0.2 mg/kg (0.6 mg/m 2) 或 5 mg/kg (15 mg/m 2) 培美曲塞，有胎兒毒性並能致畸。給予小鼠 0.2 mg/kg 劑量 ( 大約為人類推薦劑量的 1/833) 培美曲塞即可引起胎兒畸形 ( 距骨和頭顱骨的不完全骨化 ) ， 5 mg/kg 時可導致齶裂 ( 相當於人類推薦劑量的 1/33) 。 胚胎毒性主要表現於胚胎死亡率增加，同時胚胎髮育遲緩。沒有有關妊娠婦女接受 本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了 本品或患者在使用本品期間懷孕，應告之可能對胎兒的潛在危險。
哺乳： 本品或其代謝產物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是本品可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴重危害，接受本品治療的母親應停止哺乳。
[ 兒童用藥 ]
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
[ 老年患者用藥 ]
按照所有患者的劑量調整方法進行，無需特殊方案 ( 參見 [ 藥代動力學 ] 中特殊人群部分 ) 。
[ 藥物相互作用 ]
化療藥物 — 順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學， 培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。
維生素 — 同時給予口服葉酸和肌注維生素 B 12 不改變培美曲塞的藥代動力學。
細胞色素 P450 酶對藥物代謝 — 體外肝臟微球蛋白預測研究結果顯示，培美曲塞未導致通過 CYP3A 酶 , CYP2D6 酶 , CYP2C9 酶 和 CYP1A2 酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素 P450 同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每 21 天 1 次）， 本品對任何酶均無明顯誘導作用。
阿司匹林 — 給予低到中等劑量 ( 每 6 小時 325 mg ) 的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。 高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
布洛芬 — 腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為 400mg ， 4 次 / 日時，可使培美曲塞的清除率降低 20% （ AUC 增加 20% ）。更高劑量的布洛芬對 培美曲塞 藥代動力學影響目前還不清楚。
本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
對於腎臟功能正常（肌酐清除率的患者 3 80 ml/min ）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥 (400mg,4 次 / 日 ) ，但是對於有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在 45 到 79 ml/min 之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前 2 天、用藥當天和用藥後 2 天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應用本品治療前 5 天、用藥當天和用藥後 2 天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。
[ 藥物過量 ]
僅有幾例本品藥物過量的報告。報告的主要不良反應為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。可預料到的藥物過量併發症主要有骨髓抑制，表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現伴隨或不伴隨發熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發生藥物過量，應立即在醫生指導下採取合適醫療措施。
臨床研究中，如果出現 3 天以上 4 度白細胞減少或 3 天以上 4 度中性粒細胞減少，可以使用甲醯四氫葉酸，如果出現 4 度血小板減少或 3 度血小板減少相關的出血或 3/4 度粘膜炎，應立即使用甲醯四氫葉酸。甲醯四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第 1 次劑量 100 mg/m 2, 以後 50 mg/m 2, 每 6 小時 1 次，連用 8 天。
通過透析解除本品過量的作用尚未確定。
[ 規格 ]
500 毫克/ 瓶 100毫克/瓶
[ 貯藏 ]
本品應室溫保存（ 15-30 ° C ） 。
按照上述方法配製的本品溶液，不含抗菌防腐劑，從微生物的角度應該立即使用，不用部分丟棄。如果沒有一次用完，配好的本品溶液可置於冰箱冷藏（ 2 － 8 ° C ）或室溫保存（ 15-30 ° C ） ，無需避光，其物理、化學特性在 24 小時內保持穩定。
本品沒有光敏性。
[ 包裝 ] 玻璃瓶裝， 1 瓶 / 盒
[ 有效期 ] 24 個月。
相關信息
（一）有關於該品的相關信息和介紹：
1、2004年2月5日----FDA宣布批准Alimta((pemetrexed disodium)與順鉑聯用治療一種罕見的癌症----惡性胸膜間皮瘤。Alimta早先已被FDA指定為治療此適應症的罕見病用藥，它也是得到FDA批准的第一種治療此症的藥物。
2、Alimta是一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，它能在葉酸鹽通道中，阻斷癌細胞在分開和生長過程中所需要的多種酶，當一種或一種以上的酶被阻斷時，癌細胞就不能生長繁殖。在當前已被批准的葉酸拮抗劑中，還不能達到以三種不同的酶作為靶，如此前批准治療晚期直腸癌的雷替曲塞，僅作用二氫葉酸還原酶一個靶點，影響胸腺嘧啶的合成。而Alimta可以作用於三個靶點酶，影響胸腺嘧啶和腺嘌呤的合成，因此Alimta 較其他葉酸拮抗劑作用時間長。
3、美國的一個醫學專家認為，禮來公司的抗癌藥Alimta比Aventis SA公司的泰索帝（紫杉萜）更安全，因此應得到政府的批准來治療某種常見肺癌 .FDA的專家組以13-0的投票結果一致向FDA建議，它們應批准這種注射型藥物用於化療後的非小細胞肺癌病人。但這些專家也指出，禮來公司的資料沒有證明Alimta（已被批准治療石棉有關的胸膜間皮瘤）能比泰索帝更有效地幫助肺癌病人存活更長時間，因此他們建議FDA要求禮來公司進行更多研究，在該公司收集這些資料時病人仍可購買此藥。FDA通常會採納該小組的提議。
4、繼2004年2月份美國食品藥品管理局(FDA)批准了Alimta(PemetrexedDisodium，培美曲塞二鈉)與順鉑(Cisplatin)聯用治療惡性胸膜間皮瘤之後，10月FDA又以快速審批途徑批准將Alimta作為局部晚期肺癌或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物，FDA的專家組投票結果為13-0的投票。
FDA快速批准Alimta用於肺癌治療，是基於一項到目前為止國際上最大規模的肺癌二線治療的Ⅲ期臨床研究--「Alimta二線肺癌治療III期臨床實驗」的結果。 該研究是於2001年3月~2002年2月間在美國、加拿大、澳大利亞、日本等20個國家和地區的臨床中心共同完成的。此項研究將Alimta與泰素帝(Taxotere)進行療效比較，結果顯示，Alimta在縮小腫瘤方面與泰素帝效果相當，而Alimta所導致的粒細胞減少(白細胞異常下降)、粒細胞缺少性發熱需住院治療病例以及脫髮等副作用的發生率明顯低於泰素帝。
5、培美曲塞（pemetrexet alimta）是一個新的多靶點葉酸拮抗劑,可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨醯胺核苷酸轉甲醯酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA複製、細胞分裂所需的酶,抑制了腫瘤的生長,在Ⅱ期臨床試驗中顯示對複發性NSCLC有較好療效。Hanna等報告一組多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗,571例患者隨機分組接受pemetrexet 500mg/m2靜脈輸注,第1天伴B12、葉酸、地塞米松注射,另一組為泰索帝75mg/m2,靜脈輸注,第1天,每21天為一療程,有效率均為7.9％,SD43％,中位疾病無進展期為3個月。另57例臨床試驗證明,在含鉑或TAX方案治療失敗後的患者中應用pemetrexet或泰索帝,RR分別為9.1％及8.8％,中位生存期達8.3月及7.9月。Pemetrexet雖有一定的副反應,但臨床耐受性較好,故有可能替代泰索帝成為晚期NSCLC的二線治療藥物。
6、ALIMTA VL SD 500MG PEMETREXED DISODIUM FOR IV SOL 1EA 2995$。也有網站介紹為800英鎊/瓶。
（二）抗腫瘤藥物分類：
參考《2005國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》抗腫瘤藥物分類如下：
1、細胞毒藥物
1.1作用於DNA化學結構的藥物：
1.2影響核酸合成的藥物
代表藥為：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱等，正在做臨床試驗的雷替曲塞以及培美曲塞均屬該類
1.3作用於核酸轉錄的藥物
1.4作用於DNA複製的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑
代表藥為：美法侖、拓撲替康等，新近上市的該類藥有治療晚期結腸癌的伊立替康（艾力）。
1.5作用於微管蛋白合成的藥物
1.6其他細胞毒藥物
代表藥有：他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬 、依西美坦等
3、其他及輔助用藥
（三）抗腫瘤藥的臨床應用原則
臨床抗腫瘤藥物的應用，並不是機械的按照說明書使用，往往是根據腫瘤細胞的增殖動力學判斷病人的情況參照抗腫瘤藥的作用機制，來合理設計腫瘤的治療方案。因而新腫瘤藥上市後，在臨床應用時不一定只應用於說明書上的適應症，有時還依據其作用機理將其應用於其它腫瘤。例如鉑類抗腫瘤藥屬細胞周期非特異性藥物，開始上市用於睾丸癌，但隨後廣泛用於多種腫瘤的治療。再如抗代謝腫瘤藥吉西他濱，現的在臨床也不僅僅是限用於其所批的非小細胞肺癌及腺腺癌兩項適應症。培美曲塞作用靶點多，決定了其在臨床抗腫瘤應用上有很大的潛力。
輔助用藥並無抗腫瘤活性，只是用來降低抗腫瘤藥物的毒副作用或具有增敏作用，必須配合抗腫瘤藥用於腫瘤治療。
（四）抗腫瘤藥市場資料
1、我國腫瘤譜情況
排名 男性 女性
腫瘤名稱 死亡人數 新發人數 腫瘤名稱 死亡人數 新發人數
1 肺癌 124,122 131,128 肺癌 61,379 64,351
2 胃癌 52,380 85,636 乳腺癌 18,095 60,626
3 肝癌 69,967 64,381 胃癌 25,856 39,205
4 直腸癌 25,563 39,244 直腸癌 21,443 36,500
5 食道癌 27,220 32,332 肝癌 26,233 22,840
6 白血病 8,923 9,166 白血病 6,874 6,753
註：非小細胞肺癌占肺癌總數的80％以上。
1、常用治療非小細胞肺癌的抗腫瘤藥情況
名稱 劑型 規格 零售價 生產廠家 日均治療費
多西他賽 粉針 20mg/支 1993元/支 安萬特醫藥 約664元/日
長春瑞賓 注射液 10mg/1ml 340.2 /支 連雲港豪森製藥有限公司 約260元/日
紫杉醇 注射液 30mg/5ml 980元/支 四川太極製藥有限公司 約373元/日
吉西他濱 粉針 1g/瓶 2464/瓶 法國禮萊 約704元/日
吉西他濱 粉針 1g/瓶 1606/瓶 江蘇豪森藥業股份有限公司 約460元/日
順鉑 凍乾粉針 10mg/支 26元/支 齊魯製藥廠 約20元/日
卡鉑 注射液 150mg/15ml 158.8 /支 上海華聯製藥有限公司 約30元/日
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