氯沙坦鉀
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【通用名】氯沙坦鉀
【英文名】Losartan Potassium
【商品名】科素亞
【作用類別】血管緊張素II受體拮抗劑 (Angiotensin II Antagonists)
【劑型規格】50mg的片
【用法用量】
本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。本品可與或不與食物同時服用。
成人 ：對大多數病人，通常起始和維持劑量為每天1次 mg。治療3-6周後達到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天1次 mg，可產生進一步的降壓作用。
對血容量不足的病人 (例如應用大量利尿劑治療的病人) ：可考慮採用每天1次 mg的起始劑量（見注意事項）。
對老年病人或有腎損害病人 ：包括做血液透析的病人，不必調整起始劑量。
對有肝功能損害病史的病人 ：應該考慮使用較低劑量（見注意事項）。
【藥理作用】
血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要活動物質，為強效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內與AT1受體結合（如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟），產生包括血管收縮和醛固酮釋放在內的多種重要的生物學效應。同時，它還能夠刺激平滑肌細胞增殖。已證實另一種血管緊張素II受體亞型為AT2，但它對於心血管系統功能穩態的作用尚不明確。
氯沙坦是為合成的、強效口服活性藥物。結合試驗和藥理學生物檢測證明它能與AT1受體選擇性結合。體內外研究表明 ：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產物（E-3174）可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產生的相應的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。
氯沙坦可選擇性地作用於AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶（激肽酶II）。所以，與阻斷AT1受體無直接關係的作用如緩激肽介導的效應或水腫（氯沙坦1.7%，安慰劑1.9%）與氯沙坦無關。
【藥代動力學】
吸收 ：本品口服吸收良好，經首過代謝後形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物。生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產物的血藥濃度分別在1小時及3-4小時達到峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。
分布 ：氯沙坦及其活性代謝產物的血漿蛋白結合率≥99%，主要是與白蛋白結合。氯沙坦的分布容積為34升。在大鼠體內進行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。
代謝 ：靜脈注射或口服氯沙坦後，約14%的劑量會轉化為活性代謝產物。經靜脈注射或口服14C標記的氯沙坦鉀，循環血漿中的放射活性主要來自於氯沙坦及其活性代謝產物。試驗中，約1%的個體僅有很少量的氯沙坦轉化為活性代謝產物。除活性代謝產物外，也有非活性代謝產物產生，包括丁基側鏈的羥化產生的2種主要代謝產物和少量的N-2葡萄糖苷酸四唑。消除 ：氯沙坦及其活性代謝產物的血漿清除率分別為600 mL/分鐘和50 mL/分鐘。腎清除率分別為74 mL/分鐘和26 mL/分鐘。口服氯沙坦鉀時，約4%的劑量以原形經尿液排泄，6%的劑量以活性代謝產物的形式經尿液排泄。口服氯沙坦鉀達200 mg時，氯沙坦及其活性代謝產物的藥代動力學為線性。口服給藥後，氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度呈多級指數下降，終末半衰期分別為2小時和6-9小時。每日1次給藥100 mg時，氯沙坦及其活性代謝產物在血漿中均無明顯蓄積。氯沙坦及其代謝產物經膽汁和尿液排泄。人口服14C標記的氯沙坦時，35%的放射活性出現在尿中，58%出現在糞便中。對人靜脈注射14C標記的氯沙坦時，尿和糞便中的放射活性分別為43%和50%。
【毒理】
雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248 mg/kg（6744 mg/m2，是推薦的成人每天最大劑量的1124倍）。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000 mg/kg(3000 mg/m2）和2000 mg/kg(11800 mg/m2)，分別是推薦成人（按50 kg體重計算）每天最大劑量的500倍和1000倍。通過對猴子進行3個月，大鼠和狗進行1年的多次口服給藥的一系列毒性試驗來評價氯沙坦鉀的潛在毒性，未發現會阻礙在治療劑量水平上服藥。給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時間分別達105周和92周時，未發現氯沙坦鉀有致癌作用。體外鹼洗脫試驗和染色體畸變試驗表明，使用相當於人用推薦治療劑量所能達到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300 mg/kg，未發現本品對生殖能力有影響。氯沙坦鉀對大鼠胚胎和新生兒會產生不良反應，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產物的濃度較高。
【不良反應】
臨床實驗發現本藥耐受性良好，不良反應輕微且短暫，一般不需終止治療。應用本品總的不良反應發生率與安慰劑類似。
在對原發性高血壓的臨床對照研究中，發生率≥1%，與藥物有關、發生率比安慰劑高的唯一不良反應是頭暈。另外，不足1%的病人發生與劑量有關的體位性低血壓。儘管皮疹在對照臨床試驗中的發生率較安慰劑低，但也有個別報導。在這些原發性高血壓的雙盲對照臨床研究中，應用本品後，不論是否與藥物有關，發生率≥1%的不良反應有 ：（科素亞n=2085，安慰劑n=535）
全身反應 ：腹痛1.7%（安慰劑1.7%）、虛弱/疲勞3.8%（安慰劑3.9%）、胸痛1.1%（安慰劑2.6%) 、水腫/腫脹1.7%（安慰劑1.9%）。
心血管系統 ：心悸1.0%（安慰劑0.4%）、心動過速1.0%（安慰劑1.7%）。
消化系統 ：腹瀉1.9%（安慰劑1.9%）、消化不良1.1%（安慰劑1.5%）、噁心1.8%（安慰劑2.8%）。
肌肉骨骼系統 ：背痛1.6%（安慰劑1.1%）、肌肉痙攣1.0%（安慰劑1.1%）。
神經/精神系統 ：頭暈4.1%（安慰劑2.4%）、頭痛14.1%（安慰劑17.2%）、失眠1.1%（安慰劑0.7%）。
呼吸系統 ：咳嗽3.1%（安慰劑2.6%）、鼻充血1.3%（安慰劑1.1%）、咽炎1.5%（安慰劑2.6%）、鼻竇疾患1.0%（安慰劑1.3%）、上呼吸道感染6.5%（安慰劑5.6%）。
除上述不良反應外，至少2個病人/受試者使用氯沙坦後發生嚴重不良反應或發生率<1%的其他不良反應如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關係。
心血管系統 ：心絞痛，II度房室傳導阻滯，心血管意外，低血壓，心肌梗塞，心律不齊包括心房顫動，心悸，竇性心動過緩，心動過速，室性心動過速，心室顫動。
消化系統 ：食慾減退，便秘，牙痛，口乾，胃腸脹氣，胃炎，嘔吐。
代謝 ：痛風。
骨骼肌肉系統 ：臂痛，髖部疼痛，關節腫脹，膝痛，骨骼肌肉痛，肩痛，僵硬，關節痛，關節炎，纖維肌痛，肌無力。
神經/精神系統 ：焦慮，焦慮症，共濟失調，意識模糊，抑鬱，夢異常，感覺遲鈍，性慾降低，記憶力減退，偏頭痛，神經過敏，感覺異常，外周神經病，恐慌症，睡眠異常，嗜睡，震顫，眩暈。
呼吸系統 ：呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統出血。
皮膚 ：脫髮，皮炎，皮膚乾燥，瘀癍，紅斑，潮紅，光敏感，瘙癢，皮疹，出汗，蕁麻疹。
特殊感覺 ：視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結膜炎，味覺錯倒，耳鳴，視敏度下降。
在高血壓伴左心室肥厚患者中進行的一項對照臨床試驗中，本品通常可很好耐受。最常見與藥物有關的不良反應是頭暈、乏力/疲乏和眩暈。
在LIFE研究中，在基線時無糖尿病的病人中，氯沙坦鉀組新發生糖尿病的發生率較阿替洛爾組低（分別為242位比320位，P<0.001）。因為本研究中無安慰劑組，還不清楚此結果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應。
在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進行的一項對照臨床試驗中，本品通常可很好耐受。最常見的與藥物有關的不良反應是 ：乏力/疲勞，頭暈，低血壓和高鉀血症（見注意事項，低血壓和電解質 體液平衡失調）。
本品上市後已報告的其他不良反應包括 ：
過敏反應 ：血管性水腫（包括導致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及／或面、唇、咽和／或舌腫脹）在極少數服用氯沙坦治療的病人中有報導。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制劑在內的其他藥物而發生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克-舍恩萊因（亨-舍二氏）紫癜已有極少報導。
血液系統 ：貧血，血小板減少（少有報導）。
肌肉骨骼系統 ：肌痛，關節痛。
神經/精神系統 ：偏頭痛，癲癇大發作，味覺障礙。
呼吸系統 ：咳嗽。
皮膚 ：蕁麻疹，瘙癢，紅皮病。
高鉀血症和低鈉血症已有報導。
國內有1例與藥物有關的不明原因死亡的自發報告。
實驗室檢查結果 ：在原發性高血壓臨床對照試驗中，很少有應用本品的病人在實驗室參數方面出現臨床上有重要意義的變化。
1.5%的病人出現高血鉀症（血清鉀>5.5 mEq/L）。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中進行的一項臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9％和3.4％的病人出現高鉀血症（見注意事項，低血壓及電解質/體液平衡失調）。
ALT的升高較罕見，並在停藥後恢復正常。
肌酐，血尿素氮∶在原發性高血壓病人中，單獨使用本品有不到0.1%的病人觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。
血紅蛋白和血細胞壓積 ：在單獨用本品治療的病人中經常出現血紅蛋白和血細胞壓積的輕度下降（分別平均下降約0.11％ g和0.09%體積），但很少有臨床重要性，沒有病人因為貧血而中止服藥。
肝功能檢查 ：偶爾有肝臟酶和/或血清膽紅素升高。在單獨用本品治療的原發性高血壓病人中，1個病人（<0.1%）由於這些實驗室檢查結果而停止服藥。
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