沙利度胺
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沙利度胺為谷氨酸衍生物，對麻風病無治療作用，與抗麻風病藥同用以減少麻風反應，治療各型麻風反應，如淋巴結腫大、結節性紅斑、發熱、關節痛及神經痛等療效較好。沙利度胺作用機制推測有免疫抑制、免疫調節作用，通過穩定溶酶體膜，一直中性粒細胞趨化性，產生抗炎作用。
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藥品名稱
別名：反應停，酞胺哌啶酮
英文名稱：Thalidomide (Distaval)
性狀：淡黃色結晶性粉末，無臭無味，微溶於水
熔點：269~274℃
藥物簡介
沙利度胺（反應停、酞胺哌啶酮）是一個眾所周知、而又令人心驚膽戰、後怕無窮的藥物，該藥20世紀50年代最先在德國上市，作為鎮靜劑和止痛劑，主要用於治療妊娠噁心、嘔吐，因其療效顯著，不良反應輕且少，而迅速在全球廣泛使用。但是在短短的幾年裡，全球發生了以往極其罕見的上萬例海豹
肢畸形兒，調查研究發現，導致這些畸形兒的罪魁禍首就是當時風靡全球的沙利度胺。剎時，沙利度胺由寵兒變成了棄兒，全球幾乎禁用沙利度胺。然而，科學家並未全盤否定沙利度胺，繼續對它進行深入研究，特別是在免疫、抗炎、抗血管生成的藥理和一些疑難病症上的臨床治療研究中取得了令人欣喜和鼓舞的結果，從而使人們對沙利度胺又有了新的認識。在臨床應用效果方面也得到了較好的評價，但還是要認真監測其不良反應，以便保證患者的用藥安全。
作用機制
本品為谷氨酸衍生物，對麻風病無治療作用，與抗麻風病藥同用以減少麻風反應，治療各型麻風反應，如淋巴結腫大、結節性紅斑、發熱、關節痛及神經痛等療效較好。
沙利度胺的免疫調節作用很大程度上依實驗條件不同而不同，結果有時相互矛盾。對淋巴細胞的作用包括降低CD4+細胞和刺激CD8+細胞，從而降低CD48比率。
另外，沙利度胺似乎誘導Th1應答向Th2應答轉變。
環孢素與沙利度胺對T淋巴細胞的兩種亞型Th1和Th2作用，發現Thd能夠誘發並增強IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血單核細胞合成干擾素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而對IL-12和IFN-γmRNA的水平無影響。
劑量與用法
口服，25mg～50mg/次，4次/日，視病情可漸增至50mg～100mg/次，症状控制後減量，維持量為25mg～50mg/日，可較長期服藥。
不良反應
在已公開的臨床試驗中，最常見的不良反應有：頭暈、噁心、嗜睡、皮疹和便秘。
嚴重的副反應有：
致畸作用
全球範圍內大約曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者，與妊娠期間服用沙
利度胺密切相關，尤其是妊娠的第三周至第五周。
最具有特徵性的是手足的畸形，包括拇指畸形或發育不全、橈骨發育不全、「海豹肢」或上/下肢缺如、無耳、面癱、小眼、眼肌癱瘓等。此外，還可能發生神經管畸形、腎臟畸形、食管瘺、十二指腸狹窄或閉鎖、肛門閉鎖、陰道阻塞、中線性血管瘤等。
以上這些臨床特徵需要去其他的先天性畸形疾病以及橈骨畸形的疾病相鑒別，如Holt-Oram症候群等。 所以孕婦禁用，育齡期婦女慎用。
周圍性神經炎
最主要的劑量限制性毒性。
臨床表現：主要為感覺改變，先發生於足部，延及手部，常呈襪套狀分布，遠端較重，不延至膝、肘以上。常表現為感覺異常，包括感覺減退、感覺過敏及遲鈍、肌肉痛和觸痛、麻木、針刺感、灼痛、繃緊、手足發冷、蒼白、腿部瘙癢和紅掌等。
發生與總劑量有關，與療程及每日劑量無關，一般用藥達到40～50g時出現。
一旦出現應即停藥，約25％完全恢復，25％好轉或部分恢復，還有50％停藥4～5年後仍不恢復。
藥理作用
本品作用機制推測可能有：
鎮靜止癢
沙利度胺具有誘導睡眠的哌啶環結構，故具有鎮靜止癢的作用。可能通過位於前腦的睡眠中心來起作用。
免疫調節及抗炎
腫瘤壞死因子（TNF）-α是一種在多種免疫性及炎症疾病中有重要作用的細胞因子，研究表明，
沙利度胺可調節由（TNF）-α誘導的其他細胞因子的分泌，從而調節機體免疫的狀態。沙利度胺通過下調細胞黏附因子的水平來減少白細胞的外滲，降低白細胞表面整合素亞基的合成，抑制白細胞的移行和黏附，從而減輕炎症反應①。
抑制血管生成及抗腫瘤
一些細胞因子如血管內皮生長因子和成纖維細胞因子，均是血管生成的刺激劑，他們和特異性受體結合刺激信號轉導，引起內皮細胞的增殖。沙利度胺能夠減少他們的分泌，從而抑制血管生成。腫瘤的轉移和細胞的惡變與腫瘤細胞和血管內皮細胞的粘連、血管的生成有關。研究發現，沙利度胺不僅抑制血管生成，而且能減少整合素亞基的合成，這也是其抗腫瘤的機制之一①。最新研究還表明，沙利度胺可通過環氧化物酶2途徑，而非抑制血管生成的途徑來降低瘤內微血管的密度，從而抗腫瘤增生②。
①Bohle AS，Kalthoff H.Molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis.Langenbecks Arch Surg,1996,384:133-140
②Du GJ,LinHH,Xu QT,et al.Thalidomide inhibits growth of tumors through COX-2 degradation independent of antiangiogenesis.Vasul Pharmacol,2005,43;112-119
不良反應
本品有強烈致畸作用，妊娠婦女禁忌。非麻風病病人不應使用此藥。不良反應有口乾、頭昏、倦怠、噁心、腹痛、面部浮腫等。近年發現本品有免疫抑制作用，可用於骨髓移植。
反應停事件
沙利度胺在世界藥品發展中曾經臭名昭著！只要學過藥的人都知道「海豹胎事件」，同時海豹胎事件也促成了世界藥品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士諾華製藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯邦德國藥廠Chemie Grünenthal開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經系統的作用，並且發現該化合物具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應），1957年10月反應停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應就停了，所以叫做反應停）正式投放歐洲市場，不久進入市場，在此後的不到一年內，反應停風靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種「沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物」，成為「孕婦的理想選擇」。
1959年12月，西德兒科醫生Weidenbach首先報告了一例女嬰的罕見畸形。1961年10月，在原西德婦科學術會議上，有三名醫生分別報告發現很嬰兒有類似的畸形。這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為"海豹肢畸形兒"及"海豹胎"。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的發生。醫學研究表明，"海豹胎"的病因，是婦女在懷孕初期服用"反應停" (酞胺哌啶酮)所致。反應停於1953年首先由西德一家製藥公司合成，1956年進入臨床並在市場試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在51個國家獲准銷售。從
1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(包括台灣)共報告了"海豹胎1萬餘例，各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000餘例，台灣省也至少有69例畸胎出生。只有美國，由於官方採取了謹慎態度，沒有引進這種藥，因此，除自己從國外帶入服用者造成數例畸胎外，基本沒有發生這樣病例。反應停所造成的胎兒畸形，成為20世紀最大的藥物導致先天畸形的災難性事件，至今仍有法律糾紛。反應停是第一個被明確為人類致畸的藥物。此後全世界進行了大規模的藥物致畸的研究，結果發現了不少藥物有不同程度的致畸作用。
反應停對人與動物的一般毒性極低，如服用14克並不使人死亡。但其可選擇性地作用於胚胎，對胚胎的毒性明顯大於母體，其對胎兒的致畸作用可高達50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其後代畸形發生率可高達100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。
通過對數十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明，反應停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，並且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，並可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期給母猴一次劑量反應停，可使其胎兒100%發生海豹肢畸形兒。
有關研究表明，反應停對胚胎的毒性，有明顯的時間性，即敏感期。在不同的孕期服用反應停，可引起不同的畸形。如停經後 34一38天(受孕第20一24天)服藥，可引起無耳畸形與顱神經的畸形；如停經後36一45天服藥，可引起心臟與血管的畸形；而缺臂、短腳則是在停經後38一47天服藥所致；但在停經50天後服藥，一般不會引起畸形。研究結果表明，反應停造成的胎兒畸形，主要不是藥物的毒性，而是藥物的強烈致畸作用。
最近經研究證實，反應停的致畸作用僅限於其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是安全的。
反應停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應停而導致的畸形嬰兒據保守估計大約有8000人，還導致大約5000到7000個嬰兒在出生前就已經因畸形死亡。而美國，因為FDA尤其是負責對反應停審評的凱爾西醫生的堅持，美國免受其害。甘迺迪總統給凱爾西頒發了「傑出聯邦公民服務獎章」。因為反應停，公眾要求國會加強立法。1962年10月10日，國會通過了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權威的機構。
後來發現
後來因發現沙利度胺對麻風結節性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結論也隨之被證實對90%麻風結節性紅斑患者有效。在1998年沙利度胺通過了美國FDA審查並推薦應用於麻風結節性紅斑。在2006年，美國FDA又審查並且通過了沙利度胺可以治療Multiple myeloma（簡稱MM，又叫多發性骨髓瘤或骨髓瘤）。
在中國沙利度胺也通過了中華醫學會的認可：除了可以治療麻風結節性紅斑以外，在臨床診療指南血液學分冊中沙利度胺可以治療Multiple myeloma；在臨床診療指南風濕學分冊中沙利度胺可以治療強直性脊柱炎和白塞氏症。
藥代動力學
1.健康人口服200mg以後血漿峰濃度0.8~1.4ug/ml。
2.平均達峰濃度為4.4小時
3.吸收半衰期為1.7小時左右。
4.排除半衰期為4---28,平均8.7小時左右
歷史回顧
■ 1954年首先在前聯邦德國合成。1956年在德國上市，被廣泛使用為鎮靜劑及預防妊娠性嘔吐
■ 1960年歐洲的醫生們開始發現，本地區畸形嬰兒的出生率明顯上升。
■ 1961年全世界市場召回及禁止上市，當時全世界約有15000名左右嬰兒已經受害
■ 1963年正式退市。導致新藥的試驗的法規誕生！
■ 1965年意外地發現反應停可以有效地減輕麻風性皮膚結節紅斑的患者的皮膚症状。
■ 1991年發現它有抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)作用¡ª——抗炎作用
■ 1994年發現它有抗血管新生作用¡ª¡ª——抗腫瘤作用
臨床應用
藥理作用
1．抗血管新生作用：用於抗腫瘤、血液系統疾病的治療
2．免疫調節作用(抗炎作用)：用於風濕免疫性疾病、皮膚疾病的治療
3．中樞神經抑制作用(鎮靜作用)：催眠、鎮痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁不安。
治療手段
1．局部治療：手術、放療
2．全身治療：化療、免疫治療、分子靶向治療(EGFR/VEGF)
抑制腫瘤血管形成已經成為腫瘤治療的一個途徑：
抗腫瘤血管生成藥物的機制
直接抗腫瘤血管生成藥物特點：
1． 毒性低
2．腫瘤內血管不成熟，對藥物敏感
3．放大效應
4．內皮細胞遺傳性狀穩定,耐藥機會少
5．與放療和化療具有協同作用
沙利度胺用於抗腫瘤的治療：
神經膠質瘤 腎細胞癌 腸癌 肝癌 肺癌 惡性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤
腫瘤和AIDS相關的惡病質的臨終治療
腎細胞癌：腎癌對化療、放療不敏感，一些臨床試驗證明沙利度胺對腎癌有一定效果。
轉移性結腸癌
沙利度胺與依立替康和5-FU合用有一定效果，還減輕了後者最常見的胃腸道不良反應
肝癌是富血管癌，國外報導沙利度胺(抑制內皮細胞增生和遷移)多用於治療進展期的患者。
前列腺癌
Figg等隨機對照試驗，單用泰素帝和泰素帝聯合沙利度胺治療此類患者的療效，結果PSA下降達50%者，單用組為35%，聯合組53%。兩組間有顯著的統計學差異。
惡性黑色素瘤
Hwu等聯合應用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例達部分緩解(PR)，另4例為微效。
用法用量： 劑量從100mg/d開始到病人最大承受為好，據臨床觀察100mg/d---500md/d
沙利度胺用於血液腫瘤的治療：
多發性骨髓瘤 骨髓異常增生症候群 骨髓纖維化 白血病（難治複發） 急性髓樣白血病 慢性粒細胞白血病 漿細胞白血病 巨球蛋白血症 淋巴瘤（難治複發） 澱粉樣變性病 慢性移植物抗宿主疾病
沙利度胺用於治療血液系統疾病的合理性
血液系統腫瘤：存在血管增生
前期資料：MM、CML、AML、MDS、骨纖、淋巴瘤等疾病有一定療效
thalidomide ：Thalomid，Celgene May 26 2006 ，FDA Multiple myeloma
1。沙利度胺單藥治療晚期多發性骨髓瘤(MM)
1999年Singhal等人首次證明了沙利度胺對傳統或高劑量化療耐藥的MM有效。
2．沙利度胺與地塞米松及化療聯合治療晚期多發性骨髓瘤(MM)
多項研究已證實沙利度胺與地塞米松有協同作用，兩者聯用有效率超過41%。
3．初治多發性骨髓瘤的應用
報導了沙利度胺和地塞米松聯用於初治晚期MM患者207例，4個月後，緩解率63%
劑量：
常規50mg起步，每周增加50mg，直到200-300mg/天，也有小劑量治療100-200mg/天，都取得相同療效.。臨床治療劑量個體化，2006ASCO年會發表IFM01-02研究的最終分析結果：可以使用100mg/天治療複發/難治性多發性骨髓瘤。
小結
沙利度胺在MM特別是難治性或複發性MM方面的臨床療效是確切的，副作用相對於大劑量化療、骨髓移植小，且使用方便、費用小，無嚴重的毒副作用。
可以單藥使用，更常見====聯合用藥 可以用於初治患者，更可用於===複發、難治患者
可用於誘導緩解，更重要的是用於=====減少複發、維持緩解、鞏固療效
骨髓增生異常症候群(MDS)
單藥治療MDS的幾個臨床實驗中，分別取得了25%-62%的緩解率。實驗表明反應停主要作用於紅系，對其他兩系也有一定作用。
骨髓纖維化
包括慢性特發性骨髓纖維化CIMF和繼發性骨髓纖維化。研究纖維化與細胞因子關係，TNF-a抑制ECM合成並促進分解
複發難治性淋巴瘤
Hannea等聯合美羅華16例複發難治性套細胞淋巴瘤，13例(81%)達到緩解，其中5例CR，中位無進展生存為20.6個月，達完全緩解
沙利度胺用於風濕免疫性疾病的治療
系統性紅斑狼瘡(尤其對盤狀或亞急性紅斑狼瘡） 類風濕關節炎 強直性脊柱炎 白塞氏病 複發性口腔潰瘍 系統性血管炎 系統性硬化症 乾燥症候群 成人Still『s病 多發性皮肌炎/皮肌炎(DM) 結節紅斑 脂膜炎
反應停可治療的免疫相關病：移植物抗宿主病 (GvHD) AIDS相關的 Kaposi』s 肉瘤 炎性腸病（Crohn』s 病和潰瘍性結腸炎）
抗炎作用：
(1)通過體內外實驗，證明此藥可穩定大鼠和人的肝臟溶酶體膜，拮抗PGF一2 α 、乙醯膽鹼、組胺以及5一羥色胺等炎症介質。
(2)抑制致炎細胞因子的產生（IL-1、6、TNF-ɑ)
刺激抗炎細胞因子的產生(IL-4，IL-10）
反應停可以通過抑制以上細胞因子作用來降低白細胞的吞噬功能.抑制白細胞對炎症部位的趨化作用，從而達到抗炎作用。
在紅斑狼瘡中的應用
1975年Barba Rubio等首先報告反應停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效。本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用於局部使用皮質類固醇激素和口服氯喹無效的嚴重病例。
類風濕關節炎(RA)
反應停和MTX在聯合治療RA時，兩藥間存在著正相加作用。
Wdnsbrough報導採用反應停和MTX聯合治療RA，能有效地改善患關節腫脹和觸痛，劑量在50-100mg/d,如有效，劑量降至50mg/d，用藥為6個月，通常在1、2個月內就可見到效果。
在強直性脊柱炎中的應用
黃峰等用thalidomide治療30例AS，在6個月時顯示最大療效。
白塞氏病
Mascaro(1979)首先報告用反應停治療18例白塞氏病的嚴重複發性潰瘍有效,特別對難治性患者。此藥對各種複發性口腔潰瘍幾乎均有良效，其用量為100～300mg／d，為防止複發可用25---50/d維持治療一段時間，複發後再用沙利度胺乃有效且用量減少。
複發性口腔潰瘍性
反應停治癒和明顯改善率可達75-100%。一般輕型者在一周內損傷消失，嚴重者1個月內痊癒。反應停不僅能迅速控制病情，而且還能控制複發。
劑量：輕型用50--100毫克/日；嚴重型開始用100--300毫克/日，連用1-3個月。
皮肌炎(DM)
沙利度胺特別對皮肌炎的皮損局限者更為有效，改善臨床症状。用量100---200mg/d.
結節紅斑
對糖皮質激素治療無效的患者可採用本藥治療，並有獲得較好療效的臨床報導。
沙利度胺用於皮膚科疾病及相關病的治療
1麻風性結節性紅斑
2慢性光敏性疾病：
3.光線性痒疹
4多形日光疹
5.光線性唇炎
7白塞氏 (Beheet)病
9紅斑狼瘡 10.瘙癢症
11.扁平苔蘚(OLP)
12Jessner—Kanof皮膚淋巴細胞浸潤
14.紅皮病型銀屑病
15.克羅恩病(crohn`s disease)
16.結節病
17.皮肌炎
19.壞疽性膿皮病
20.多形紅斑
21.其它：特應性皮炎、日光性蕁麻疹、天皰瘡、著色干皮病、種痘樣水皰病
不良反應
1．毒性作用：本藥為強致畸藥，故孕婦禁用，育齡婦女需採取有效避孕措施方可應用。停藥6個月以上方可懷孕。一般發生在妊娠前3個月，尤其是第45～55天。但並非在服藥期間均發生畸形。無骨髓抑制，無肝腎、心肺、大腦等毒性報導。至今半死量沒有測出，不引起慢性中毒。
此藥不影響服藥者的生殖器官，而是通過胎盤直接作用于敏感期的胚胎，小劑量即可致畸。因此，育齡婦女要禁用。
長期大劑量使用本品(40g以上)可出現多發性神經炎，感覺異常等現象。一旦出現應即停藥，約25％完全恢復，25％好轉或部分恢復，還有50％停藥4～5年後仍不恢復。
2．其他不良反應：常見鎮靜作用，嗜睡、睏倦、頭暈、頭痛，便秘、口乾、皮疹、皮膚乾燥、四肢水腫等;食慾亢進、噁心、深靜脈血栓、低血壓、心律過慢(<60次/分)等少見。大部分均輕微並可以耐受，停藥後可以消退。
新用途
沙利度胺(反應停Thalidomide)
• 化學結構：谷氨酸衍生物，在生理ph條件下有二種旋光異構體——R（右旋）和S（左旋）
• R構型——有鎮靜作用
• S構型——致畸有關
應用研究
治療麻風性結節紅斑：以色列皮膚病學，沙利度胺作為鎮靜藥給麻風性結節紅斑病人使用，症状迅速改善。以後許多例麻風性結節紅斑病人使用反應均獲得很好的治療效果，最近美國和英國批准本品用於治療嚴重性或複發性麻風性結節病的皮膚症状。
治療皮膚性血管紅斑狼瘡：國外多位學者報導沙利度胺對傳統治療無效的狼瘡皮膚病變，可以獲得滿意的療效。另一組研究結果稱，沙利度胺用於對糖皮質激素治療無效的皮膚性紅斑狼瘡者，結果在90%（18/20）完成研究的病人中出現完全緩解，另2例出現部分緩解，沙利度胺有替代激素的作用。
治療重症肝炎：用沙利度胺治療11例重症肝炎，並且對外周血中單個核細胞分離，體外培養，觀察沙利度胺對單個核細胞TNF-α和其他細胞因子的影響，結果表明沙利度胺可以抑制單個核細胞TNF-α和其他
細胞因子的產生，這些因子共同參與肝細胞的損害，其水平與肝損害的程度密切相關。結果顯示，沙利度胺通過抑制上述有害因子的產生，而在治療重症肝炎中有積極的意義。
治療複發性口瘡病：複發性口瘡是最常見的口腔黏膜病，以往治療方法極少有滿意的根治效果，姜軍松等報導了採用雙盲法研究用反應停、己酮可可鹼治療複發性口瘡患者，結果完全緩解，對照組僅有6.0%完全緩解，各研究組的治療結果以反應停聯合己酮可可鹼組療效最佳。國外還有許多人報導用反應停治療複發性口腔、生殖器潰瘍獲得了良好效果。
治療風濕病：用反應停治療7例種抗炎藥和免疫抑制無效的類風濕性病患者，結果多數在數周內緩解，劑量在400～600mg/d，所有病人的血沉和類風濕因子滴度都正常化或明顯下降，其中1例的類風濕結節在12周時消失。有人用反應停和甲氨蝶呤聯合治療7例難治性類風濕病人，5例堅持治療者中，4例在3～9個月關節壓痛改善和關節腫脹減輕。
治療腫瘤複發性骨髓瘤：是一種難治性頑症，此病傳統化療5年存活率較低（29.0%）。國外有人用沙利度胺治療84例頑固性多發性骨髓瘤，治療評估以血清骨髓瘤蛋白和尿中瓊斯蛋白的比基線降低值為依據，結果有效率32.0%。目前用沙利度胺治療骨髓的研究越來越多，均獲得了較好的效果，這主要是由於其抗血管生成的作用所致。沙利度胺在殺傷腫瘤細胞時，絕不像放、化療那樣同時殺傷正常的細胞，這是最大的特點和優點。
其他研究沙利度胺除了上述的臨床治療作用外，還有人用其治療HIV感染、壞疽性膿皮病、結節病、皮膚扁平苔蘚、難治性潰瘍性結腸炎等，均獲得較好的效果，但病例數較少，仍需擴大研究範圍，進一步確定療效。
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