有機錫中毒

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有機錫化合物有很多種形式,在工農業生產中有重要應用。但它們大多是劇烈的神經毒物有機錫中毒是指接觸過量有機錫引起的中毒,在農業上應用最廣的主要是三烷基錫。

急性三烷基錫中毒主要損害中樞神經系統,引起腦和脊髓白質的間質性水腫,導致中毒性腦病。慢性影響常見神經衰弱症候群皮膚接觸可引起灼傷、接觸性或過敏性皮炎。二烷基錫主要損害肝臟和膽道。治療除脫離接觸外,主要為對症治療和支持療法。  

目錄

有機錫化合物

類型

有機錫化合物有4種類型:四烴基錫化合物(R4Sn)、三烴基錫化合物(R3SnX)、二烴基錫化合物(R2SnX2)和一烴基錫化合物(RSnX3),以上通式中R為烴基,可為烷基或芳基等;X為無機或有機酸根、氧、鹵族元素等。

根據國內外病例報導,引起急性中毒腦病的主要有機錫化合物有三甲基錫(trimethyltin)、三甲基氯化錫(trimethyltin chloride)、三乙基錫(triethyltin)、三乙基氯化錫(triethyltin chloride)、三乙基溴化錫(triethyltin bromide)、三乙基碘化錫(triethyltin iodide)、三乙基氫氧化錫(triethyltin hydroxide)、三乙基硫酸錫(triethyltin sulfate)、雙三乙基硫酸錫(bis(triethyltin) sulfate)、三丁基氯化錫(tributyltin chloride)、三苯基氯化錫(triphenyltin chloride)、三苯基乙酸錫(triphenyltin acetate)、四乙基錫(tetraethyltin)、四丁基錫(tetrabutyltin)、四苯基錫(tetraphenyltin)、三乙基溴化錫(烏米散)、硫酸三乙基錫等。  

理化性質

有機錫化合物多為固體或油狀液體,具有腐草氣味。常溫下易揮發,不溶或難溶於水,易溶於有機溶劑。性質不太穩定。部分此類化合物可被漂白粉高錳酸鉀分解成無害的無機錫。  

接觸機會

有機錫化合物主要用作聚氯乙烯塑料穩定劑,也可用作農業殺菌劑、油漆等的防霉劑、水下防污劑、防鼠劑等。四烴基錫為製備其他有機錫化合物的中間體。在應用有機錫防污塗料的艦艇等附近的水域可受污染。在作業時可因防護不當,設備故障或違章操作而致作業者大量接觸有機錫。  

侵入途徑

有機錫一般可經呼吸道吸收,經皮膚和消化道吸收的程度因其品種而異。例如輕鏈烷基錫經胃腸道吸收較快,三環己基氫氧化錫(tricyclohexyltin hydroxide)極少經胃腸道吸收。三烴基錫一般經皮膚吸收,但三苯基氯化錫、三苯基乙酸錫不易透過無損皮膚。  

毒理學簡介

有機錫化合物種類繁多,其毒性及毒作用靶器官不一。三烴基錫化合物多為神經毒物,靶器官是中樞神經系統,主要引起急性中毒性腦病,並可有遲發性毒作用,其中三甲基錫的靶器官是邊緣系統小腦,主要引起神經元壞死;三乙基錫主要是髓鞘毒,引起髓鞘水腫,而致腦白質水腫;三苯基錫除神經毒性外,尚有肝臟毒性。四烴基錫的毒作用與三烴基錫相似。二烷基錫具有膽管和肝臟毒性。某些有機錫如二丁基錫和三丁基錫等為皮膚或粘膜的強刺激劑

有機錫進入血液後,如三乙基錫可部分與大鼠血紅蛋白結合,分布到全身各主要臟器的濃度可因不同品種而異。局部組織中有機錫濃度與毒作用靶器官並不完全一致。

有機錫主要經肝微粒體酶的作用脫烷基和芳基而代謝降解,如四乙基錫在大鼠體內可迅速轉化為三乙基錫和二乙基錫,再形成一乙基錫。不同品種的代謝產物亦不相同。各品種的生物半減期不同,多數在器官內消失緩慢,通常在腦中更慢。豚鼠經口給三乙基錫,在腦內的半減期為數天。主要隨尿和糞排出。一乙基和三乙基錫可隨尿排出,二乙基錫尚可經膽汁後隨糞排出,四乙基錫可經呼氣排出,有的也可存在於唾液和乳液中。

動物經口實驗表明:多種有機錫化合物具有高度或中等毒性。

影響毒性的因素:

(1)化學結構不同,毒性差異甚大。烷基錫的毒性順序為:三烷基錫 > 二烷基錫 > 一烷基錫 ;四烷基錫與三烷基錫的毒性相似;同類化合物中,毒性以乙基為最高,隨烷基碳原子數增加而毒性遞減;異烷基錫毒性一般大於正烷基錫;通式中被鹵族元素取代後毒性增高(以含氯的毒性最高)。故三乙基氯化錫的毒性為最高(屬於劇毒物質);同類化合物中,烷基錫的毒性大於芳基錫;

(2)毒性可隨侵入途徑而異。

(3)實驗動物的種類和性別不同,對毒作用的敏感性不同。

實驗動物三烴基錫中毒表現與人中毒相似。另外,四甲基錫(tetramethyltin)可引起動物震顫和興奮性增高。雙三丁基氧化錫(bis(tributyltin)oxide)可引起T兔的反射抑制、衰竭強直抽搐等。三苯基錫未引起中毒動物腦水腫

有機錫的皮膚毒性是低碳烷基錫比高碳烷基錫為強,6碳和8碳烷基錫的刺激作用消失。二丁基錫、三丁基錫和三苯基錫對粘膜和皮膚有強刺激作用。  

發病機制

尚未闡明,可因不同品種而異。

(1)三甲基錫主要引起神經元壞死。動物實驗表現三甲基錫影響五羥色胺能系統,與行為改變有關;可引起神經遞質水平改變及作用於多巴胺能和毒蕈鹼受體結合;抑制三磷酸腺苷酶,干擾腦鈣泵功能及其他由環磷腺苷介導的過程;可抑制谷氨酸γ-氨基丁酸的受體結合。經口實驗表明三甲基錫所致海馬壞死早期血漿糖皮質激素水平暫時性增高,是因下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸暫時性激活,可部分歸因於小神經膠質細胞所致的神經內分泌效應。

(2)三乙基錫與腦磷脂粒線體結合,可抑制大鼠腦內氧化磷酸化過程的磷酸化環節,作用於三磷酸腺苷形成前階段,此作用不能被含硫基的藥物所阻斷。由於抑制腦內葡萄糖氧化,影響谷胱甘肽轉移酶活性,抑制三磷酸腺苷酶活性,改變鉀-鈉泵功能,引起細胞通透性改變,致星形膠質細胞軸突水腫。三乙基錫對腦內髓磷脂尚有直接毒作用,且局部水腫恢復較慢。某些毒作用如引起血糖升高、血壓改變等可能與組胺釋放有關。

(3)四乙基錫在肝內轉化為三乙基錫而起毒作用,故中毒機制與三乙基錫相似,但發病可較慢。除神經毒性外,許多有機錫化合物又為免疫抑制劑,可引起實驗動物的細胞免疫體液免疫和非特異性宿主防禦缺陷,部分原因可能是抑制胸腺細胞能量代謝,導致胸腺破壞。  

病理變化

各種有機錫化合物急性中毒,神經病變可呈現不相同情況:

(1)三甲基錫中毒的神經病理特徵是神經元壞死。急性中毒屍體解剖,在光學顯微鏡電子顯微鏡下顯示神經細胞核周體腫脹、核離心或(和)固縮、尼氏體消失。細胞內有許多胞漿板層小體和空泡等,在杏仁核最明顯,也見於顳葉皮質、基底節及腦橋核。顳葉皮質有灶性神經細胞壞死。小腦皮質的普肯野細胞嚴重消失。三甲基錫不引起腦水腫。經口中毒屍體的血液心和肝組織中含有三甲基氯化錫。

(2)三乙基錫主要引起中樞神經系統廣泛性髓鞘內水腫和空泡形成,以腦白質水腫為明顯。急性職業性中毒(以三乙基氯化錫為主)病例死亡後10小時的主要神經病理變化為中樞神經系統瀰漫性重度水腫,切面見腦白質增寬;光學顯微鏡示腦實質呈海綿狀結構,軸突粗細不均,髓鞘重度擴張、水腫明顯,有脫髓鞘和神經無變性、壞死,白質病變明顯較灰質為嚴重。有的病例脊髓無明顯變化。有的病例脊髓神經根、腎上腺及腸壁奧氏神經叢均有變性。

實驗動物急性中毒的神經病理檢查顯示三甲基錫引起神經細胞變性、壞死主要病變在邊緣系統和小腸,也可累及腦幹、脊髓和背根神經節等,水腫並不明顯。三乙基氯化錫引起的主要病變為中樞神經系統廣泛水腫,特別是白質,周圍神經也見脫髓鞘變。三丁基氯化錫可引起腦間質水腫,神經細胞變性。  

臨床表現

急性三烷基錫或四烷基錫中毒均以腦病表現為主,三苯基錫中毒也可出現腦病,但腦病的臨床表現可因各有機錫化合物毒作用靶部位不同而異。

1、急性三甲基錫中毒

以邊緣系統和小腦功能障礙為主要表現,可伴有輕度肢體感覺異常

病症狀有頭痛頭暈視物模糊、近事記憶減退失眠嗜睡等。停止接觸後病情仍可進展,部分遲發性症状可在數天後逐漸或突然出現,尤其是嚴重神經精神症状,如暴怒、攻擊行為共濟失調癲癇樣發作等。

邊緣系統功能障礙可出現逆行性和順行性遺忘、煩躁、焦慮、憂鬱、易激惹、暴怒、攻擊行為、虛構、定向障礙食慾亢進性行為異常或癲癇抽搐呈複雜部分性發作或全身性強直一陣攣發作。腦電圖檢查可有一側或雙側顳區陣發性節律性δ波或棘波釋放,但亦有腦電圖異常而無臨床發作者。

小腦功能障礙可出現眼球震顫和共濟失調,包括肢體和軀幹共濟失調、構音障礙所致的爆發性語言或吟詩狀語言等。眼球震顫可較眼震電圖異常恢復得快。

感覺障礙可有下肢感覺異常、麻木感或疼痛感。檢查肌力、感覺和反射均正常。個別病例神經電生理檢查呈腓腸神經傳導速度輕度減慢。感覺障礙由感覺神經病或背根神經節中神經無功能障礙所致尚不能肯定。

部分病例可伴有耳鳴和聽力損失,聽力測試呈蝸性聽力損失15dB~30dB.

24小時尿三甲基錫最高水平可與臨床症状的嚴重程度相關。部分病例血清鉀降低。少數病例曾檢查眼底、腦脊液及電子計算機斷層腦掃描(CT)均正常。

少數嚴重中毒表現如衝動、癲癇樣發作、共濟失調等持續時間可較長。如有一例中毒4年後仍有嚴重共濟失調致生活不能自理,頭顱CT和磁共振成像(MRI)正常。

2、急性三乙基錫、四乙基錫中毒

主要為腦水腫及顱內壓增高的臨床表現。

(1)潛伏期:可因毒物種類、進入途徑及劑量不同而長短不一。一般從停止接觸毒物至出現明顯腦病症狀的時間多為1天~2天,少數為5天。潛伏期中可無明顯症状而迅速發病;也可有輕度頭昏、頭痛、乏力;或皮膚、粘膜刺激症状。少數病例在接觸四乙基錫後30分鐘感輕度頭昏、乏力及皮膚刺痛,而於2周后病情迅速惡化。

(2)全身症状:

①頭痛常首先出現,且最常見。早期可為持續性隱痛,陣發性加劇,後期持續性加劇,可從睡眠中痛醒,鎮痛劑常無效。頭痛發作時常伴有噁心嘔吐腦電圖呈瀰漫性異常。

②頭暈出現早,後期可有眩暈

③乏力為早期及明顯症状,常感全身極度疲乏、軟弱,有的下肢無力較明顯;

④出汗在早期為面部、手心、足心及腋下多汗,嚴重時全身出汗;

⑤消化道症状早期有噁心,進而明顯食欲不振,後期頻繁嘔吐,常為非噴射性的;

排尿障礙見於部分病例,有腰部酸痛,排尿時更甚,排尿困難,後期有尿瀦留

睡眠障礙早期為失眠,後嗜睡;

⑧短暫輕度精神障礙有多語、易激動、無故哭泣、定向障礙、幻覺、行為異常等,如1例在中毒第5天排尿於另一病床上而事後不能記憶,另一例幾次感其病床被人搖動,患者以後病情進展多嚴重;

⑨其他尚有視物模糊、畏光復視、四肢麻木、明顯消瘦等。

(3)體症:早期可無明顯陽性體征。常見體征有精神萎靡多汗,心率逐漸減低至心動過緩,腹壁反射及提睾反射減弱或消失,嚴重病例有昏迷、抽搐和錐體束征陽性。死亡常因中樞性呼吸衰竭所致。在發生腦疝時可突昏迷或呼吸停止

眼底檢查大多正常,一例腰穿腦脊液壓力增高,屍體解剖有明顯腦水腫者,病程中眼底檢查均正常;少數有視乳頭水腫。Stalinon(二烷基錫化合物為主,雜有乙基三碘化錫、三乙基碘化錫、四乙基錫)中毒主要病變為腦水腫,如能早期控制,一般預後較好。

(4)實驗室檢查

①尿錫在部分病例可增高,但對其排泄規律及與中毒程度的相關性尚無統一意見;

②腦脊液檢查示部分重度中毒病例有壓力增高,常規檢查除個別有蛋白略增高外,一般正常;

③腦電圖在部分病例呈瀰漫性異常,異常程度與病情嚴重程度無相關性,但可隨病情好轉而恢復正常;

心電圖可呈竇性心動過緩

3、急性三丁基錫和四丁基錫中毒

臨床表現症状似急性三乙基錫中毒,但病情較輕。

4、急性三苯基錫和四苯基錫中毒

常先出現頭昏、眩暈、後有頭痛、乏力、噁心等,少數有口唇、舌尖麻木、鼻根部蟻行感及頸部強直感。亦可有多汗、短暫意識喪失、畏光、視物模糊。嚴重者出現昏迷、抽搐等。少數有輕度精神症状,如易激動、膽卻、無故哭泣等。經口中毒者肝、腎損害較明顯。均可恢復。部分病例尿錫增高。

5、急性烏米散中毒

除中樞神經系統症状,口服者可出現明顯肝、腎損害。

6、其他

二丁基錫化合物、三丁基錫化合物、三苯基乙酸錫對皮膚和粘膜有刺激作用。眼、鼻和上呼吸道刺激症状一般在接觸當時發生,脫離接觸後消退較快。皮炎可在接觸後1小時至數小時內發生,痊癒較慢。局部刺激症状是否出現均與中毒無相關。三丁基氯化錫可引起皮膚灼傷。  

診斷

診斷急性有機錫中毒主要依據確切的有機錫(包括所含的有機錫雜質)接觸史和不同有機錫化合物所致相應的臨床特徵。尿錫量增高可作為接觸指標。腦電圖在綜合診斷時可作參考。眼底檢查正常不能排除腦水腫。腰椎穿刺檢查對診斷無意義,僅在鑒別診斷需要時可慎重施行。疑有腦水腫、腦軟化脫髓鞘病變時可作頭顱CT或MRI檢查。  

鑒別

中毒早期僅感頭痛、頭暈、乏力而易誤診為上呼吸道感染。顱內壓增高時需排除腦炎腦膜炎急性腦血管病、腦部佔位病變或腦外傷等。精神障礙需與精神分裂症、心因性或其他疾病所致的精神障礙相鑒別。抽搐需與癔症發作、原發性癲癇或其他疾病引起的抽搐相鑒別。  

急救處理

急性有機錫中毒以對症、支持治療為主。

1. 立即脫離事故現場至空氣新鮮處。皮膚污染時立即用清水或肥皂水徹底沖洗。眼污染時用清水沖洗。口服後立即用清水洗胃

2. 因中毒潛伏期內神經系統症状可不明顯,早期中毒症状常無特異性,早期確診有一定困難,而病情變化迅速,故有較大量接觸史者應臥床休息,一般觀察5天至7天,以便及時處理。

3. 根據不同有機錫化合物中毒表現,給予對症 、支持治療。早期應用腎上腺糖皮質激素和利尿劑;對接觸可致腦水腫的有機錫的抑制體內氧化磷酸化作用,給予三磷酸腺苷、葡萄糖及胰島素注射,必要時可用高壓氧治療;防治腦水腫和控制抽搐的具體措施參見〈急性化學物中毒性腦病的治療〉;需防止有嚴重精神症状者自傷或傷人。

4.目前尚無特效治療。曾應用多種金屬絡合劑如CaEDTA、BAL、DMSA、penicillamine等及去血漿法(plasmapheresis)治療,對驅有機錫無效。

5. 動物實驗表明高濃度三乙基氯化錫所致腦白質水腫的恢復過程遠較中毒徵象及毒物排泄為慢。故考慮重度中毒患者即使臨床痊癒後亦宜適當延長休息時間。  

事故案例

急性、亞急性中毒重大事故有:

1954年法國,以Stalinon作為藥物外用或內服,造成217例中毒,其中100例死亡,主要病變是腦白質水腫,中毒主要由雜質三乙基碘化錫引起。

1998年中國,用裝過甲基硫醇錫的桶盛裝豬油,而造成中毒,輕症94例,重症60例,以精神症状為主,中毒主要由雜質三甲基氯化錫引起。

另有報導一例檢修工急性中毒,其在無個人防護的情況下進行管路檢修,接觸泄漏的甲基氯化錫混合物(約含三甲基氯化錫< 0.1%,二甲基二氯化錫80%,甲基三氯化錫20%)蒸氣約4小時。當天無症状,次日感頭昏、頭痛、噁心、記憶減退,3天後住院,呈抑鬱狂躁交替狀態,無故捆綁並毆打其兒子,事後不能記憶。即刻及近事記憶明顯減退。住院第14天出現陣發性癲癇樣大發作,3天內發作4次。每次持續約2分鐘,體檢:意識清、呈面具臉,反應遲鈍,記憶力及計算能力減退,雙手指有靜止性震顫,雙側Babinski征(-)。眼底檢查未見視乳頭水腫。腦脊液檢查正常。腦電圖呈輕度異常。頭顱CT正常。中毒主要由三甲基氯化錫引起。

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