妊娠合併再生障礙性貧血
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再生障礙性貧血(aplastic anemia) 簡稱(AA)是由於多種原因引起的骨髓造血幹細胞或造血微環境受損，而造成的以全血細胞減少為主要表現的一組綜合病症。妊娠合併再生障礙性貧血(AA)，是由於生物、化學、物理等因素導致造血組織功能減退或衰竭而引起全血細胞減少。臨床表現為貧血、出血、感染等症状的一組症候群，是造血系統比較常見的疾病。妊娠合併再生障礙性貧血較為少見，但在妊娠和分娩過程中可因貧血、出血和感染對母兒造成不利的影響，是妊娠期應該大力防治的一種嚴重的血液病。
目錄 |
妊娠合併再生障礙性貧血的病因
(一)發病原因
妊娠合併再生性貧血(AA)是指既往無貧血史，僅在妊娠期發生的再生障礙性貧血，是一種罕見又嚴重的疾病。動物實驗證明，大劑量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人認為再生障礙性貧血與妊娠有關。但是多數學者認為妊娠和再生障礙性貧血兩者之間並無必然的聯繫而是偶然巧合。繼發性再生障礙性貧血常與以下因素有關：
1.物理因素 長期接觸γ射線和X射線以及各種電離輻射，如、放射性核素、核污染、核泄漏等等高能射線產生的離子輻射能組織細胞損傷，阻止DNA複製，影響骨髓的造血功能，受損的程度取決於該物質的劑量、種類、強度和造血組織受損的範圍、時間長短和機體本身的狀態，妊娠婦女對這些化學因素往往表現出較強的敏感性。
2.化學因素 包括藥物和化學物質，其中高度相關的有苯及其衍生物和各種抗腫瘤藥物。1968～1973年WHO調查結果顯示，引起再生障礙性貧血的主要藥物有9種：即保泰松、羥基保泰松、氯黴素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英鈉。
3.生物因素 各種急慢性感染包括細菌性、寄生蟲及病毒感染等。關於肝炎後再生障礙性貧血的問題，自1955年首次報導以來，不斷有文獻論及。研究資料表明，再生障礙性貧血多發生在肝炎好轉或痊癒階段，常見於A肝，也可見於B肝或C肝。妊娠期間的生理變化也可能使再生障礙性貧血病情加重，造成不良的預後;也可能與病毒干擾了肝細胞核蛋白合成，使之不能分化為成熟細胞有關。
4.其他因素 部分再生障礙性貧血病人與免疫機制存在一定關係。再障的主要發病環節在於異常免疫反應，造血幹細胞數量減少和(或)功能異常，支持造血的微環境缺陷亦介入了再障的發生髮展過程。
(二)發病機制
再障的主要發病環節在於①造血幹細胞缺陷;②造血微環境循環;③免疫功能紊亂。
1.造血幹細胞減少或缺陷 大量實驗研究證實造血幹細胞缺乏或有缺陷是再障的主要發病機制之一。再障患者骨髓CD34 細胞明顯減少;用培養的方法證明其骨髓和血中粒-單核細胞集落生成單位(CFU-GM)、紅細胞集落生成單位(CFU-E)、巨核細胞集落生成單位(CFU-Meg)都減少。同基因造血幹細胞移植成功，正常造血功能很快恢復，均證實再障時幹細胞的缺乏。
2.造血微環境的缺陷 造血微環境是指造血組織中支持造血的結構成分，造血細胞是在基質細胞形成的網狀支架中增殖和分化。體外實驗顯示再障患者骨髓基質細胞培養成纖維細胞集落生成單位(CFU-F)也減少;臨床上也有因輸入同基因骨髓不能恢復造血功能的患者，也說明這些患者的病變不在幹細胞。
3.異常免疫反應損傷造血干/祖細胞 多種研究表明，
1)T淋巴細胞數量及功能的異常及其所造成細胞因子的分泌失調與再障，尤其重型再障發病密切相關，表現臨床上有些患者為做骨髓移植，先用藥物抑制免疫，用藥後，未輸骨髓前患者的造血功能即恢復;
2)急性再障可對多種免疫抑制劑如抗淋巴細胞球蛋白、環孢素等的治療有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴細胞集落增高，T淋巴細胞數增加，其亞群CD3 、CD T淋巴細胞比例增高，而CD4 T淋巴細胞減少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴細胞處於激活狀態，免疫介導的再障患者有特異的，針對某些特定抗原的寡克隆T淋巴細胞的增殖，結果異常的T淋巴細胞可直接抑制骨髓細胞的生長;或分泌多種造血負調控因子，如IL-2、巨噬細胞炎症蛋白(MIP)-1a、腫瘤壞死因子α、γ干擾素可抑製造血干/祖細胞造血;
3)負性造血調控因子如腫瘤壞死因子。α、γ干擾素產生過多可上調Fas及Fas-L途徑的凋亡，使骨髓CD34 細胞大量凋亡也是導致造血功能衰竭的重要原因。
妊娠合併再生障礙性貧血的症状
一、臨床表現：
1.貧血 一般為進行性貧血，蒼白、乏力、頭暈、心悸和氣短等症状明顯。主要是骨髓造血功能衰竭所致，少數病人可能存在無效性紅細胞生成現象，即骨髓尚有一定的造血功能，但生成的幼紅細胞從骨髓釋放到周圍血之前已被破壞。
2.感染 產後的出血和創傷很容易發生產道或全身性感染。主要因粒細胞和單核細胞減少，機體的防禦功能下降所致，此外也和γ-球蛋白減少和淋巴組織萎縮有關。多數患者有發熱，體溫在39℃以上，個別患者自發病到死亡均處於難以控制的高熱之中，產後感染是造成再生障礙性貧血孕產婦死亡的主要原因。
3.出血 主要因血小板生成障礙所致，可引起不同程度的皮膚、牙齦、鼻、胎盤、消化道等各內臟器官和顱腦部出血。
二、診斷
根據病人的臨床表現及外周血全血細胞減少，骨髓像中3系增生減低即可診斷。診斷標準與依據如下：
1.血象 外周血呈現全血細胞減少，網織紅細胞百分數<0.01,淋巴細胞比例高。
2.骨髓象 骨髓象示增生減低(<正常50%)或重度減低(<正常25%)，造血細胞減少，非造血細胞增多，骨髓小粒空虛(骨髓活檢示造血組織減少)，脂肪組織增加。
3.其它 無肝脾大。能除外其他全血細胞減少的疾病(如陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、骨髓增生異常症候群、急性造血停滯、骨髓纖維化、低增生性白血病及惡性組織細胞病等)。重型再生障礙性貧血除臨床表現急進外，還需中性粒細胞絕對值<0.5×109/L，血小板<20×109/L及網織紅細胞絕對值<15×109/L。
妊娠合併再生障礙性貧血的診斷
妊娠合併再生障礙性貧血的檢查化驗
1.骨髓象和骨髓活檢 是診斷再障的主要依據，重型再障，肉眼觀察骨髓液有較多的油滴。多數病例多部位骨髓增生低下，粒、紅細胞減少、不易找到巨核細胞，非造血細胞如漿細胞、組織嗜鹼性細胞、網狀細胞、淋巴細胞增多。骨髓小粒造血細胞所佔面積比率少於20%。慢性再障，胸骨和脊突增生活躍，髂骨多增生減低。增生減低部位同重型再障，增生活躍的部位紅細胞系增多，且晚幼紅細胞增多，但巨核細胞減少，淋巴細胞比例增多，骨髓活檢造血面積少於50%。
2.外周血 幾乎所有患者有全血細胞減少，重型者白細胞降至1.0×109/L，淋巴細胞比例增多，60%以上，中性粒細胞極度減少，極度重型再障，中性粒細胞少於0.2×109/L，血小板可少於10×109/L，網織紅細胞少於1%，甚至為0。慢性型，白細胞多數在2.0×109/L，中性粒細胞25%左右，血小板在(10～20)×109/L，網織紅細胞多>1%。血紅蛋白多在60g/L左右。
3.其他檢查 CD4+細胞：CD8+細胞比值降低，Th1：Th2型細胞比值增高，CD8+抑制細胞、CD25+T細胞和γδTCR+T細胞的比例升高。
妊娠合併再生障礙性貧血的鑒別診斷
1.陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH) PNH是以慢性血管內溶血為主的貧血，主要表現為貧血、出血及感染較少。血象可呈全貧，但網織紅細胞增多，骨髓增生活躍，以紅系增生為主。尿含鐵血黃素試驗(Rous試驗)、酸溶血試驗(Ham試驗)及蛇毒因子溶血試驗均呈陽性，CD55及CD59陰性細胞明顯增多(>10%)可確診。
2. 低增生性急性白血病 可表現為全血細胞減少，外周血塗片中見不到原始細胞，骨髓有時亦會增生減低，很易診斷為再生障礙性貧血。但經多部位穿刺及骨髓中找到原始細胞可資鑒別。
3. 骨髓增生異常症候群(MDS)中的難治性貧血(RA) 可有全血細胞減少(或1系或2系細胞減少)。但骨髓增生活躍，呈現典型的病態造血及染色體改變，巨核細胞不減少。
4.急性造血停滯 可表現為血象全貧。發病較急，往往有明確的誘因，骨髓可呈增生活躍，僅2系或2系減少，巨核細胞不缺，病因去除後可自行緩解。
妊娠合併再生障礙性貧血的併發症
1.孕婦血液相對稀釋，使貧血加重，易發生貧血性心臟病，甚至發生心力衰竭。
2. 由於周圍血中粒細胞、單核細胞及丙種球蛋白減少，淋巴組織萎縮，使患者防禦功能低下，易合併感染。
3. 由於血小板數量減少和質的異常，以及血管壁脆性及通透性增加，可引起鼻、胃腸道黏膜等出血。
4.再障孕婦易發生妊高征，使病情進一步加重。分娩後宮腔內胎盤剝離創面易發生感染，甚至引起敗血症。
據楊瑋婷在亞太傳統醫藥雜誌2010.03上發表的文章《妊娠合併再生障礙性貧血的臨床研究》中提到：
據曹小芳、李若雲等在蚌埠醫學院學報2009年10月卷第10期上發表的文章《妊娠合併再生障礙性貧血9例護理報告》中提到：
再障患者妊娠時由於血液稀釋加重貧血，造成血紅蛋白及紅細胞的攜氧能力下降;血細胞減少時機體抵抗力下降，多發生感染;血小板減少，易出血，所以孕婦易發生早產、死胎、妊娠高血壓疾病、產後出血等併發症，因此應加強對再生障礙性貧血患者妊娠期、分娩期及產褥期的護理。
妊娠合併再生障礙性貧血的預防和治療方法
1. 愉悅心情 孕婦對於終止妊娠但求子心切心情會變得焦急與恐懼，要適當給予安慰和照顧，讓其情緒穩定。
2. 預防出血 由於妊娠合併再生性障礙貧血的患者血小板量的減少和質的異常，以及血管通透性的增加，可發生皮膚、牙齦、鼻、胎盤的出血，所以要絕對臥床休息，防止碰撞、禁刷牙、摳鼻，保持大便暢通，避免用力大便。
3. 預防感染 導致感染的原因主要是白細胞減少，在胎兒分娩後要給予特殊護理，注意保暖、餵養感染等。
4. 加強營養 改善一般狀況，提高機體免疫力，預防出血及感染。
妊娠合併再生障礙性貧血的西醫治療
1.終止妊娠 大多數學者存在爭議認為PAAA出現妊娠早期時應終止妊娠，如已到分娩中期，引產的出血和感染危險更大，且不能減少PAAA孕婦的死亡率，因此可在積極治療時繼續妊娠，到對於急性PAAA的治療效果不佳，尤其是造血細胞嚴重減少者，易出現母兒併發症，嚴重威脅母兒生命，應考慮終止妊娠。
2.選擇合適的分娩方式 分娩期盡量經陰道分娩，縮短第2產程，防止第2產程用力過度，造成腦等重要臟器出血或胎兒顱內出血。可適當助產，防止產傷，產後仔細檢查軟產道，認真縫合傷口，防止產道血腫形成。有產科手術指征者行剖宮產術時一併將子宮切除為宜，以免引起產後出血及產褥感染。
3.產褥期繼續支持療法：應用宮縮劑加強宮縮，預防產後出血;應用廣譜抗生素預防感染。
4.促造血治療 (1)雄激素：①丙酸睾丸酮50～100mg/d，深部肌注。②康力龍2mg，3/d，口服。③達那唑0.2，3/d，口服。療程至少3個月以上。有效後應持續1～2年。適用於慢性型。
5. 改善微循環藥物：①654-2，20～40mg，3/d，每日遞增10～20mg，直至240～300mg，1個月為1療程，休息7d繼續第二療程。②一葉秋鹼8mg，2/d或6mg，1/d，肌注，持續2～6個月。③硝酸士的寧，每周肌內注射5d，劑量分別為1、2、3、3、4mg，休息2d，或每2周注射10d，劑量分別為1、1、2、2、3、3、3、4、4、4mg，休息4d。均適用於慢性型。
支持治療是妊娠期間再生障礙性貧血的主要治療方法。再生障礙性貧血在外周血象上表現為三系皆低，其直接後果為嚴重的貧血、感染和出血。為了保證胎兒的氧供，血紅蛋白應維持在8g/dl以上，嚴重的貧血易導致胎兒宮內生長遲緩以至胎死宮內，因此對嚴重貧血的患者必須間斷輸血。而且，此類患者白細胞降低使其易患嚴重的感染，對孕婦本人來講可能是致命的，也可能導致絨毛膜羊膜炎對胎兒造成不利影響，但是，由於成熟粒細胞在外周血的壽命只有幾天，只有持續輸注，才能達到預防和控制感染的目的，代價昂貴，因此，大多數作者認為，只有在確實發生了嚴重感染的病歷，白細胞輸注才是適應症。有的作者採用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞，對於尚有部分造血功能的患者取得了良好的效果，但對粒細胞缺乏或粒細胞嚴重減少的重症病例無效。現在還沒有關於G-CSF用於孕婦的大規模對照研究，由於G-CSF可以通過胎盤屏障，可導致胎兔白細胞增高及白細胞在骨髓和脾臟的儲存增加，但無致畸作用，用於孕婦也有使新生兒白細胞升高的報導，可預防新生兒感染。由於再障患者於產後最易發生感染，我們預防感染的經驗是預防性使用大劑量蓉生靜丙(IVIG)(0.8g/Kg/d，結束分娩前連用三天)配以合理的抗生素使用，取得了較好的效果，且未發現不良反應。另外，血小板計數低於20X109/L時就有自發出血的危險性，所以輸單采血小板也是必須的。如果輸注由單一供者提供的血小板或HLA配型相符的血小板則更好，可減少血小板抗體的產生，提高今後骨髓移植的成功率。
預後
關於再生障礙性貧血和妊娠的關係，目前大多數學者認為：妊娠不是再生障礙性貧血的病因，不誘發或促進再生障礙性貧血的發生，妊娠合併再生障礙性貧血往往是兩者在妊娠時的偶合，或者有的病人妊娠前就已發病，妊娠以後病情加重才被認識而診斷。因此，不是所有再生障礙性貧血病人必須終止妊娠。但是，再生障礙性貧血(再障)有約50%患者為病因不明的原發性再障，部分患者繼續發於化學物質、藥物、電離輻射、病性肝炎，還有些患者可能為自身免疫因素引起。在障合併妊娠互相產生不利影響，但是妊娠是否為再障致病原因，目前尚無同意觀點。多數人認為妊娠不適再障的病因，但妊娠很易使再障趨勢加重，故對孕婦不利。由於妊娠期血液稀釋，貧血更明顯，容易發生貧血性心臟病等病症，甚至導致心衰、病情惡化、白細胞及血小板減少等，再障孕婦還易感染和出血，容易發生妊娠高血壓症候群，使病情進一步加重。因此通常強調處於生育年齡的再障患者應避孕，一旦妊娠應在孕早期施行人工流產手術。而且，產後出血和感染率發生率高，是妊娠合併再生障礙性貧血孕產婦死亡的主要原因。
如果妊娠後血紅蛋白<60g/L，妊娠早期應在充分準備的條件下住院人工流產。如果已到妊娠中期，由於引產的出血和感染的危險比自然分娩要大，且終止妊娠並不能減少再生障礙性貧血孕產婦的死亡率，因此可在積極支持療法的同時繼續妊娠。對於繼續妊娠的病人應和血液科醫師密切配合。制訂周密的治療方案。必要時住院詳細觀察和治療。接受嚴格系統的圍生期保健。積極防治妊娠併發症。
妊娠足月以後，如無產科指征，應盡量陰道分娩，減少手術產，最好實行計劃分娩;在宮頸成熟以後，經過輸全血或成分血，血紅蛋白達到80g/L左右，血小板達到20×109/L(2萬)以上，在準備足夠新鮮血的情況下促分娩發動。分娩時盡量避免組織損傷，仔細檢查並完善縫合傷口。
感染也是妊娠合併再障死亡的重要原因。產後感染是白細胞計數較低者的一大問題。單純的抗生素預防效果不甚理想。靜脈滴注免疫球蛋白不僅有抗感染作用，且對疾病本身治療和將來的骨髓移植均有益處。感染預防還涉及產科手術問題，必須全面考慮是否手術和手術方式。一般高危患者應儘早剖腹產，甚至同時切除子宮以避免發生出血和感染。
產後及時地使用宮縮劑，加速胎盤剝離和排出。有效地促進子宮收縮，減少產後出血。臨床產後常規使用抗生素預防感染。在產褥期更應密切觀察有無感染的臨床表現，繼續以抗生素，輔以適當的促進子宮復舊的中藥治療。有人主張，如有產科指征必須行剖宮產時，可將子宮切除，以免術後出現嚴重的出血和感染。吳靜等(1996)年報導，對妊娠合併再生障礙性貧血的病人，嚴格把好圍生期保健關，妊娠分娩關和新生兒護理關，可明顯改善母兒預後。
一般認為，孕期血紅蛋白>60g/L對胎兒影響不大。分娩後能存活的新生兒，一般血象正常，極少發生再障。血紅蛋白≤60g/L者可導致流產、早產、胎兒生長受限、死胎及死產。
再障的預後與其類型有關。重型和非常重型AA治療困難，死亡率高，急性再障多於發病1年內死亡，顱內出血和嚴重感染是最常見死因。慢性再障經積極治療後有30%～50%的患者可以治癒。
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