妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜
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血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的微血管血栓-出血症候群，其主要特徵為發熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經系統和腎臟受累等，稱為五聯征，有前三者稱為三聯征。本病病情多數兇險，死亡率高達54%，年輕婦女稍多，且好發於育齡期，故可在妊娠期並發。治療性流產後幾天亦可發病，分娩後尤其易發生，亦有因口服避孕藥、子宮切除後而發病者。有人報告同一家庭幾個成員中發生TTP，有一組病例姐妹2人相隔幾年發病，均發生於妊娠期。1955年Miner首次報導妊娠合併本病，迄今僅報導數十例伴發妊娠病例。
目錄 |
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的病因
(一)發病原因
TTP的病因不明，無病因可查者稱為原發性。部分病人可能與藥物過敏、免疫風濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關。近年報導HIV(人類免疫缺陷病毒)感染相關的TTP，伴有嚴重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。其病人血漿中存在1種或多種血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血漿中存在的PAF抑制因子，使血小板聚集。有人在TTP病人血漿中分離出vWF巨多聚體，在體外能聚集血小板，認為vWF的代謝異常也可能與TTP的發病有關。
(二)發病機制
發病機制尚未闡明,目前認為有以下幾種可能：
1.小血管病變 在有明顯病變的毛細血管中，電鏡下可見內皮有血栓形成前病理變化，由於微循環中發生病變，故可引起微血管性紅細胞溶解，後者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導致血小板減少。文獻報導TTP可伴發系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、多發性結節性動脈炎、舍格倫症候群等，這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。
有人發現TTP患者的血管內皮細胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑，使局部纖維蛋白溶解功能發生障礙，導致小血管中血栓形成。研究證實，局部血小板激活可能在TTP發病機制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血漿可使其血小板聚集活性逐漸降低，因此認為患者血漿中可能存在某種血小板激活因子(PAF)，也可能同時缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報告血小板的明顯聚集需高分子VWF多聚物結合到血小板表面結構中的GPIb，隨後血漿蛋白［可能是凍幹人纖維蛋白原、凝血酶調節蛋白(thrombomodulin，TM)和纖連蛋白］結合到GPⅡb/Ⅲa複合物上去。
目前認為，血管內皮細胞損傷是TTP的致病因素之一。TM是在血管內皮細胞、胎盤合胞體滋養層和血小板的一高親和力凝血酶受體。1991年，Takahashi等測定了13例急性TTP患者的TM。結果發現，8例患者TM濃度升高;合併SLE者TM濃度高於無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和vWF：Ag明顯相關，但與血小板數無關。急性TTP患者無論病情是否緩解，而TM濃度無明顯差異。作者認為，TTP患者血管內皮細胞均有損傷，惟程度各異，TM濃度與病變嚴重程度有一定關係。
2.彌散性血管內凝血(DIC) 本病的主要病理變化為微循環中有散在的血栓。有人認為本病的本質是DIC。Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶，抗凝血酶Ⅲ複合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶複合物(PAP)。患者的TAT、PAP值均高於正常對照。但兩者之間未見相關性。5例患者緩解後，其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止、凝血指標未見異常。作者認為，TTP患者確實存在有凝血酶和纖溶酶生成增多，但多數患者無消耗性凝血現象存在。
3.前列腺素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2降解的因子 約60%的TTP患者用全血或血漿可獲得緩解，若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發現患者PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在於清蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長PGI2的生物活性，其缺乏可致PGI2減少，伴發微血管血栓形成。Hensby等(1979)報告TTP患者血漿中6酮-PGFIα減少，進一步證明這一學說。
有人認為本病為血管內皮缺乏促進PGl2形成的物質而致病，使用雙嘧達莫可促進其形成而起治療作用。亦有人報告以凝集的血小板中釋放出來的β-TG能進一步阻止PGI2合成。
4.免疫學說 有人認為，TTP患者的血管病變系免疫損傷所致。資料表明，TTP血清中的IgG可使內皮細胞殺死率達70%，而對照組僅16.8%。
Bums將3例TTP患者血清提純的IgG與培養的人臍靜脈內皮細胞一起孵育，免疫熒光法證實內皮細胞表面有IgG抗體結合。這種特異性抗體能引起內皮細胞進行性溶解，血管內皮細胞損傷可致PGI2形成低下，纖溶酶原激活劑降低，最後導致微血栓形成。
有的報導指出，TTP的血小板表面相關免疫球蛋白(PAIgG)增高，治療好轉時降低。血小板表面附有IgG時易被單核巨噬細胞系統破壞，致使血循環中血小板數減少。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的症状
起病往往急驟，典型病例有發熱、乏力、虛弱，少數起病較緩慢，有肌肉和關節痛前驅症状，以後迅速出現其他症状。亦有以胸膜炎、雷諾現象、婦女陰道流血為最初主訴。HIV感染者1/2病人無症状。患者發熱佔75%，神經系統症状佔40%，頭痛佔61%。典型的臨床表現主要有下列特點。
1.血小板減少引起出血 以皮膚黏膜為主，表現為瘀點、瘀斑或紫癜、鼻出血、視網膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴重者顱內出血。主要是因為微血管內血栓形成過程中消耗了大量的血小板所致。
2.微血管病性溶血性貧血 主要是因血流經過病變血管時(特別是小動脈)，紅細胞受到機械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細胞用51Cr標記後在TTP患者循環內半壽期僅3天(正常25～26天)。約1/2的病例出現黃疸，間接膽紅素升高，20%有肝脾大，少數情況下有雷諾現象。
3.神經精神症状 其嚴重程度決定本病的預後。有人報告168例中有151例出現神經系統症状，佔90%，其症状特點為變化不定，初期為一過性，50%可改善，可反覆發作。患者可有不同程度的意識紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經麻痹，45%有輕癱，有時有偏癱，可於數小時內恢復。
4.腎臟症状 表現為蛋白尿、鏡下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常見。40%～80%有輕度氮質血症，肌酐清除率下降，這與腎臟血管廣泛受累有關。重者可發生急性腎衰。
5.發熱 不同病期均可發熱，常達38～40.5℃。其原因不明，可能與下列因素有關：
(1)繼發感染，但血培養結果陰性。
(3)組織壞死。
(4)溶血產物的釋放。
(5)抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損，並釋放出內源性致熱源。
6.其他 心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，並可發生心衰或猝死。心電圖示復極異常或各種心律失常。亦有報告出現肺功能不全，有的出現腹痛、肝脾大，少數有淋巴結輕度腫大、各種類型的皮疹、惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動脈周圍炎以及無丙種球蛋白血症等。
多數學者認為根據三聯征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經症狀)即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯征(加發熱及腎臟損害)才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下：
1.主要表現
(1)溶血性貧血，末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細胞。
(2)血小板計數<100×109/L。
2.次要表現
(1)發熱，體溫超過38.3℃。
(2)特徵性神經系統症状。
(3)腎臟損害，包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常規檢查發現血尿、蛋白尿、管型尿。
若有2個主要表現加上任何一個次要表現，診斷即可成立。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的診斷
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的檢查化驗
1.血象 100%的病人均有貧血表現，為正細胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白<60g/L，血象中變形紅細胞及碎片者佔95%，並可見球形紅細胞。有核紅細胞及網織紅細胞明顯升高(>30%)，持久性血小板減少者佔92%，中位數(8.0～40.4)×109/L。白細胞升高者佔60%，類白血病反應少見，但可有明顯左移，並可見幼稚粒細胞。
2.骨髓象 紅細胞系統顯著增生，巨核細胞數正常或增高，多數為幼稚巨核細胞，呈成熟障礙。
3.出凝血檢查 出血時間正常，血塊收縮不佳，束臂試驗陽性，凝血酶原時間延長佔20%，部分凝血活酶時間延長佔8%。FDP陽性者佔70%，凝血酶時間延長佔48%。一般無典型DIC的實驗室變化。
4.溶血指標的檢查 直接Coombs試驗陰性，繼發性者少數可呈陽性。血清膽紅素升高，輕度膽紅素血症佔84%～100%。游離血紅蛋白升高，結合珠蛋白下降及血紅蛋白尿。
5.免疫學檢查 10%～20%的患者狼瘡細胞可陽性。抗核抗體50%陽性，少數類風濕因子陽性。補體大多正常。LDH100%升高，且與臨床病理及嚴重程度相平行。
1.腦脊液壓力與蛋白質輕度增高，細胞數正常，蛛網膜下腔出血少見。腦電圖正常，或有瀰漫性雙側皮質異常或局限性節律異常。
2.皮膚活檢為最安全的病理診斷方法，瘀點區1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。屍體解剖病理檢查僅44%陽性，故陰性不能排除本病。
3.轉化生長因子β1(TGFβ1)增加，對骨髓造血有抑制作用，即臨床觀察到缺乏明顯補償性造血，待臨床緩解期仍維持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情況的存在。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的鑒別診斷
1.彌散性血管內凝血(DIC) 該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經精神症状，卻有嚴重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發性纖維蛋白溶解的證據，蛋白C測定明顯降低，組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外，有破碎紅細胞，凝血因子一般並不減少，蛋白C測定正常，FDP不增高或輕度增高，3P陰性，組織因子抗原輕度下降，治療後1個月不明顯升高，而其抑制物(TFPI)明顯升高。但有時TTP和DIC的鑒別較困難。
2.Evans症候群 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現，Coombs試驗陽性，無畸形和破碎紅細胞，無神經症状。
3.系統性紅斑狼瘡(SLE) 有關節症状、腎損害、神經症狀，並有溶血性貧血、皮膚損害，LE細胞陽性，外周血中無畸形和碎裂紅細胞。
4.溶血尿毒症症候群(HUS) 目前傾向於TTP和HUS是同一疾病的2種不同臨床表現，是一種多基因性疾病，並屬於血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主，大多數為4歲以下幼兒，成人偶見，發病時常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性腎功能衰竭的表現最為突出，除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無精神症状。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的預防和治療方法
積極治療原發病，避免或減少服用磺胺類藥物、口服避孕藥，防止中毒及感染。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜的西醫治療
(一)治療
以往認為TTP是一種嚴重的疾病，病死率較高。近年來由於治療方法的進步，其存活率可達60%～75%。由於TTP可能是多種病因引起，故應針對不同病情進行治療，如抗感染、抗休克治療等。
1.糖皮質激素 單獨使用者不多。一般開始用潑尼松60～80mg/d，必要時增至100～200mg/d。不能口服者亦可用相應劑量的氫化可的松或甲基強的松龍。對急性原發性TTP的治療意見不統一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人認為單用激素者只有11%有效，應與其他方法合用才能有較高的療效。
2.免疫抑制劑 特別對PAIgG增高者，常用長春新鹼。近年有人報告長春新鹼應考慮為本病的最初治療，有效率佔2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血漿置換和藥物常規治療無效時，長春新鹼是一種有前途的藥物，靜注每周2mg，開始治療後的第24～50天，長春新鹼總量達6～14mg可完全緩解。
暴發性或進展性可用絲裂黴素、環孢素和順鉑等藥物進行治療。孕婦不宜用。
3.肝素 TTP很少有DIC變化，故用肝素無益，且用肝素後可並發血小板減少性紫癜。
4.抗血小板聚集劑 可用吲哚美辛、阿司匹林(600～2400mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)
(200～600mg/d)、右旋糖酐-40(500ml，2次/d，共14天)。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此，抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用，取得緩解後可作為維持治療，療程需長達6～18個月，停藥過早易複發。單用時療效較差，常與糖皮質激素合用。
近年來介紹應用PGI2治療本病，但此激素半衰期很短，故必須維持靜滴，且僅適用急性病例，劑量為400mg，5次/d，或800mg，每8小時1次。孕婦不宜用。
5.脾切除 目前意見仍不統一。多數人認為不宜單獨行脾切除治療本病，若病程7天內不能改善臨床和生化表現，應及早應用。孕婦慎用。
6.輸注血漿療法 有人報導單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解，適用於慢性型或複發型，但須注意心血管負荷過重;當嚴重腎功能衰竭時，可與血液透析聯合應用。上海瑞金醫院曾見一例男性43歲TTP患者，輸血漿為主要療法，共輸2200ml，昏迷20天後搶救成功，恢復健康。
7.血漿置換療法 自1976年開始採用本法治療TTP後療效迅速提高，達67%～84%，使TTP預後大為改觀。當PAIgG不增高或經用大劑量激素無效的重症患者可考慮本法，特別適用於有心功能不全者。注意不宜用冷沉澱物作為血漿交換，以免大量vWF因子促發血管內血小板聚集。輸注血小板應列為禁忌。
8.靜注免疫球蛋白 反覆發作者，5g/d，共3天，對中危組TTP有效，緩解後穩定，但低危組不能證實有效，不作為一線治療方法。
9.產科管理 如孕前或早孕期發生TTP，不僅容易確診，而且也有按上述處理取得成功的報導。但如本病發生在妊娠晚期，要明確診斷就較困難，特別與重度妊高征難以鑒別。因此，在臨床確診前，可先按重度妊高征處理原則積極處理。對可疑病人，若能及早輸新鮮血漿及時結束分娩，或許能使病人存活。Kitay(1973)認為，TTP也可能是妊高征病理生理過程的某種發展，因此必須迅速終止妊娠，以改善預後。由於病情極為危重，故以剖宮產為宜。是否同時做脾切除則尚有爭議。如胎兒血小板數正常，產道條件成熟，也可經陰道分娩。
(二)預後
妊娠與疾病的相互影響：有文獻提示流產後和妊娠分娩後有促使TTP發生的可能。
妊娠罹患此病對母嬰均極危險。據文獻綜述29例經病理驗證妊娠合併TTP的患者中，只有6例產後存活達6個月，僅2例(7%)存活2年以上，嬰兒存活僅9例，且其中2例胎兒娩出後發生血小板減少，其圍生兒死亡率高達69%。本病發生在孕33周以後者不到半數，雖不會並發胎兒血小板減少，但可引起早產。因此對收住院的重度妊高征合併血小板減少的患者，有必要做血小板監測和仔細的血片檢查，如發現有微血管性溶血性貧血，應警惕合併本病的可能。
妊娠合併血栓性血小板減少性紫癜吃什麼好？
飲食調理
飲食以高蛋白、高維生素及易消化飲食為主，避免進食粗硬食物及油炸或有刺激的食物，以免易形成口腔血泡乃至誘發消化道出血。多食含維生素C、P的食物。有消化道出血時，更應注意飲食調節，要根據情況給予禁食，或進流食或冷流食，出血情況好轉，方可逐步改為少渣半流、軟飯、普食等。同時要禁酒。
1.發病較急，出血嚴重者需絕對臥床。緩解期應注意休息，避免過勞，避免外傷。
2.慢性紫癲者，則可根據體力情況，適當進行鍛煉。
3.飲食宜軟而細。如有消化道出血，應給予半流質或流質飲食，宜涼不宜熱。
4.脾虛可稍多進肉、蛋、禽等滋補品，但亦要注意不要過於溫補。
5.有熱可給蔬菜水果、綠豆湯、蓮子粥，忌用發物如魚、蝦、蟹、腥味之食物。
孕婦情況較為特殊，具體需要詢問醫生，詳細安排具體的飲食。
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