小兒自身免疫性溶血性貧血

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自身免疫性溶血性貧血(autoimmune haemolytic anaemias,AIHA) 是一種獲得性免疫貧血,是由患兒體內產生了與自身紅細胞抗原起反應的自身抗體吸附於紅細胞表面,從而引起紅細胞過早地破壞而產生的一種溶血性貧血。可發生於任何年齡階段,小兒時期最常見的疾病

目錄

小兒自身免疫性溶血性貧血的病因

【發病原因】
特發性小兒自身免疫性溶血性貧血病因不明。 繼發性常見病因有:
1.感染:可由細菌病毒支原體疫苗接種等引起,病原體包括傷寒鏈球菌金黃色葡萄球菌結核肝炎病毒巨細胞包涵體病毒、EB病毒皰疹病毒流感病毒腺病毒腮腺炎病毒傳染性單核細胞增多症水痘風疹肺炎支原體(非典型肺炎) 、螺旋體屬感染(如鉤端螺旋體病)等。
2.免疫性疾病:常見於系統性紅斑狼瘡類風濕性關節炎皮肌炎、特發性血血小板減少性紫癜免疫缺陷病無丙種球蛋白血症異常丙種球蛋白血症骨髓移植等。
3.惡性腫瘤:如白血病淋巴瘤霍奇金病等。
4.多種藥物:可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體(如青黴素類頭孢黴素類等)或通過免疫複合物(如奎寧奎尼丁等)或誘導真性自身抗體(如甲基多巴左旋多巴等)而破壞紅細胞,發生溶血性貧血
主要有3種類型: A)青黴素型:亦稱藥物吸附型。青黴素、先鋒黴素四環素等藥物吸附於紅細胞表面形成新的抗原免疫系統製造抗體,通常是IgG與之結合而發生溶血。 B)甲基多巴型(methyldopa type):α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性,60%見於HIA_B7。 C)免疫複合物型:這是由於IgM與藥物反應,激活了補體系統,C3b沉積於紅細胞表面,進而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發生攻擊和吞噬。少數IgG抗體也可為冷凝型,類似於IgM,見於陣發性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結合,通過激活補體而發生溶血性貧血。
  抗體性質是溫抗體型的,在37℃時作用最強,又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體,為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型於4℃時作用最強,是一種完全抗體,它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型,能引起冷凝集素症候群;後者是IgG型,能引起陣發性寒冷性血紅蛋白尿。兩類又各有混合型。
  【發病機制】
  1.紅細胞自身抗體的產生機制:尚未完全清楚。
主要有以下幾種觀點:
  A)紅細胞抗原性發生改變:正常機體對自身紅細胞不產生抗體。病毒感染或某些化學物質與紅細胞膜結合後,使紅細胞的抗原性發生改變,從而產生自身抗體。
  B)免疫系統異常:由於某些因素的影響(如免疫缺陷、惡性腫瘤、胸腺疾病、遺傳基因突變等),引起機體免疫監視功能紊亂,使體內免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力,從而產生自身抗體。由於抑制性T細胞減少和功能障礙,使抑制性(或抑制-誘導)T細胞失衡,相應的B細胞反應過強,從而導致自身免疫。另外,由於B細胞內在異常或T細胞產生過多的刺激B細胞的淋巴因子(如白細胞介素-6),導致自身反應性B細胞發生抗原非依賴性多克隆激活。
  2.溶血機制 
 A)紅細胞的免疫清除:在體內,自身紅細胞首先被自身抗體調理化,然後調理的紅細胞在血循環內直接被破壞(血管內溶血)和(或)被主要位於脾內、少部分位於肝內的巨噬細胞清除(血管外溶血)。巨噬細胞則通過特異性IgG(特別是IgG1和IgG3)Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和(或)C3的紅細胞相互作用。至少要有兩個IgG分子結合到紅細胞表面,才能引發C3b在紅細胞膜的沉積過程。IgG亞類不僅在巨噬細胞Fc受體與調理的紅細胞結合當中起重要作用(IgG3>IgG1),而且也是補體活化所必需的。IgG亞類激活補體的作用強弱依次為:IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。紅細胞膜上IgG和C3b同時存在可以加速紅細胞的免疫清除。與紅細胞結合的IgG的多少也可影響溶血的速度。每個紅細胞上IgG分子數小於200個時有時仍足以引起溶血。另外,脾臟環境在免疫清除當中也有其特殊作用。在脾內緩慢的血循環中,脾竇內相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結合,因而有利於巨噬細胞與調理的紅細胞相互作用,並有效地將其捕獲。
  B)紅細胞的損傷:IgG包被的紅細胞(有或無C3b)發生血管外溶血的主要機制是,巨噬細胞除了直接消化調理紅細胞外,其表面的具有蛋白裂解活性的酶類還可以將部分紅細胞膜消化掉,從而產生在緩慢通過脾竇微循環時易於破裂的球形細胞。且由於補體系統的調節蛋白質(C3b失活因子和β1H球蛋白)可將C3b降解為C3d,從而使調理的紅細胞表面的補體活化過程發生阻滯,紅細胞抗體得以自發釋放,包被有C3d的紅細胞得以存活,所以血管內溶血比較少見。
  C)補體參與紅細胞溶解作用:與紅細胞抗原結合後的自身抗體和補體,通過傳統補體激活途徑C1a,使被激活後產生的補體(C3b、C5b等)插入紅細胞膜內,使紅細胞膜產生內外相通的水溶性道,造成電解質的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。IgM冷凝集素在適宜的低溫條件和補體的參與下,能與自身紅細胞發生凝集而引起血管內溶血。冷凝集素的熱幅度(紅細胞發生凝集所需最低溫度)與凝集素效價有關。各病例冷凝集素熱幅度不盡相同,臨床表現也有所不同。在低溫(16℃以下)時,抗體與自身紅細胞膜上的P血型抗原結合,復溫時補體傳統途徑被激活,生成的C3b附著在紅細胞膜上,多聚C9膜攻擊複合體直接導致紅細胞膜損傷,離子滲漏,特別是鉀離子喪失、鈉離子進入紅細胞內,最後紅細胞腫脹而溶血。
  D)紅細胞的弱凝集作用:由於與自身抗體和補體結合的紅細胞表面互相排斥的陰電荷減少,引起紅細胞之間的弱凝集,凝集的紅細胞在血循環中互相衝擊,使紅細胞變形和破裂,變為球形的紅細胞在脾臟中更易被破壞,從而引起溶血。IgM、IgG抗體在寒冷和補體參與下與自身紅細胞發生凝集,主要在肝內破壞清除或發生血管內溶血。 E)細胞毒淋巴細胞(NK細胞)的作用:網狀內皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關,這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重。由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血,當有補體參與時,也可發生血管內溶血。冷抗體型常繼發於各種感染,可能由各種病原微生物和人類紅細胞表面抗原相類似引起,所謂交叉抗原性(cross antigenicity);也有人認為病原微生物代謝產物在體內與紅細胞膜的蛋白質結合,使蛋白變性,成為一種新的抗原,因而刺激人體免疫系統產生自身抗體。
綜上所述,巨噬細胞介導的溶血機制是導致AIHA紅細胞損傷的重要機制。AIHA還可與免疫系統增生性疾病並發,如淋巴細胞白血病惡性淋巴瘤等。此外,在膠原血管疾病中也常有AIHA發生。

小兒自身免疫性溶血性貧血的症状

本病可根據病因、抗體的種類、起病急緩和臨床經過分類。
  1.根據病因分類:分為特發性AIHA與繼發性AIHA兩類,小兒患者以特發性者居多,約佔70%。
  A)特發性:病因不明。
  B)繼發性:常繼發於如細菌病毒支原體疫苗接種等引起的感染性疾病免疫性疾病惡性腫瘤白血病淋巴瘤霍奇金病等,或藥物誘發。 
  2.根據抗體性質分類:分為溫抗體型和冷抗體型兩類。溫抗體型在37℃時作用最強,又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體,為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型於4℃時作用最強,是一種完全抗體,它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型,能引起冷凝集素症候群;後者是IgG型,能引起陣發性寒冷性血紅蛋白尿。兩類又各有混合型。
  (1).溫抗體型:根據起病急緩和臨床經過分類 分為急性型、亞急性型和慢性型三種類型小兒患者以急性型多見,與成人患者多為慢性型不同。臨床表現隨病因和抗體類型的不同而有所不同。
  A)急性型:佔70%~80%,患者發病年齡高峰約為3歲,以男性占多數,多為嬰幼兒,偶見於新生兒。發病前1~2周常有急性感染病史。臨床經過呈自限性,起病1~2周後溶血可自行停止,3個月內完全康復者佔50%,最長不超過6個月。起病急驟,伴有發熱寒戰、進行性貧血黃疸脾腫大,常發生血紅蛋白尿。少數患者合併血小板減少,出現皮膚黏膜出血。嚴重溶血者,可發生急性腎功能不全,出現少尿無尿氮質血症等。急性型者對腎上腺皮質激素治療的療效較好,預後一般良好,大多能完全恢復,但合併血小板減少者,可因出血而致死亡。
 B)亞急性型:多為繼髮型,發病高峰多為9歲以下,常見發病前1~2周有流感菌苗注射史。起病緩慢,病程約為2年,一般無全身性疾病存在,主要症状疲勞和貧血、黃疸和肝脾腫大,少數患者因合併血小板減少而有出血傾向。在病程中常反覆發作,使症状加劇。一般經治療後痊癒,也有病情遷延轉為慢性型。合併血小板減少者可因出血而死亡。由青黴素引起者,與青黴素劑量有關,若每天用量超過120萬U,則很少出現溶血,或溶血較輕,停藥後溶血很快消退。
  C)慢性型:多為原發性,學齡兒童占多數,偶爾繼發於系統性紅斑狼瘡結締組織病。起病緩慢,病程可長達10~20年,呈進行性或間歇發作溶血,反覆感染可加重溶血。主要症状為貧血、黃疸、肝脾腫大,常伴有血紅蛋白尿,常反覆發作。溶血可持續數月或數年。繼發性者的預後視原發病而定,合併感染可加重病情,血小板減少者預後大多嚴重,甚至出現溶血危象。常並發其他血細胞成分異常,如合併中性粒細胞或血小板減少(Even症候群)。腎上腺糖皮質激素療效不肯定,病死率在10%左右,主要見於伴有全身性疾病的病例。 
 (2).冷抗體型:可根據臨床表現和抗人球蛋白試驗診斷,判斷下列兩種類型,可根據第一類冷凝集素試驗陽性,第二類冷熱溶血試驗陽性,均具有確診意義。
  A)冷凝集素病:常繼發於支原體肺炎傳染性單核細胞增多症巨細胞病毒感染鉤端螺旋體病水痘等。急性患者多為5歲以下小兒,起病急驟,主要表現為肢端發紺和雷諾征,伴程度不等的貧血和黃疸。臨床經過呈自限性。原發病痊癒時,本病亦隨之痊癒。慢性型患者主要見於50歲以上的老年人,大多為原發性,亦可繼發於紅斑性狼瘡慢性淋巴結炎,病情經過緩慢,常反覆發作,預後嚴重。
  B)陣發性冷性血紅蛋白尿症(paroxysmal cold hemoglobinuria,PCH):多發於1歲以後小兒,少數為原發性,常繼發於先天性梅毒麻疹腮腺炎、水痘等。起病急驟,常受冷後發病,突然出現急性血管內溶血,表現為發熱、寒戰、腹痛腰背痛、貧血和血紅蛋白尿。偶伴雷諾征(指在一般誘因如寒冷刺激、情緒激動或精神緊張及其他因素的影響下,手指末端的動脈發生陣發性痙攣,肢端皮膚顏色出現蒼白-青紫-潮紅-正常的間隙性改變)。大多持續數小時即緩解,受冷可複發。診斷根據是溶血的臨床表現和抗人球蛋白試驗陽性。確診後,還應進一步確定是原發性或繼發性。對此,可結合臨床表現進行考慮。繼發性患者也有在溶血性貧血之後才出現其原發病的,因此,長期追蹤觀察,可及時發現原發病。血清學檢查結果也可能有助於原發性與繼發性AIHA的鑒別。一般而論,IgG型多見於慢性原發性患者,而IgM型與補體型多見於繼發性患者。可用臨床表現和腎上腺糖皮質激素的治療反應來判斷抗人球蛋白試驗陰性的可疑病例。如用腎上腺糖皮質激素後有效,結合臨床上亦可考慮本病。少數IgG抗體也可為冷凝型,類似於IgM,見於陣發性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結合,通過激活補體而發生溶血性貧血。

小兒自身免疫性溶血性貧血的診斷

小兒自身免疫性溶血性貧血的檢查化驗

不同的類型,有不同的典型症状,可偏重不同的檢查項目。
1.溫抗體型
  A)外周血象:大多數病例血紅蛋白<60g/L,球形和嗜多色性紅細胞多見。由於IgG抗體可以與幼紅細胞網織紅細胞結合,使骨髓中的幼紅細胞和網織紅細胞減少,急性型的網織紅細胞常>10%,慢性型者有時減少,亞急性型者多輕度增加,再障危象時網織紅細胞可極度減少。白細胞總數通常升高,可出現類白血病反應。如無Even症候群時,血小板通常正常。急性型患者常有較重貧血,慢性型和亞急性型患者的貧血大多較輕。
  B)膽紅素珠蛋白測定:血清間接膽紅素增加,尿膽原增加結合珠蛋白降低或消失。
  C)抗人球蛋白試驗(Coombs′ test):分兩種類型:直接試驗(direct antiglobulin test,DAT)測定吸附於紅細胞表面不完全抗體;間接試驗(indirect antiglobulin test,IAT)測定血清中游離的不完全抗體。本病這兩種試驗大多呈陽性,但極少數患者(2%~4%)試驗結果始終陰性。這種情況的發生主要與抗人球蛋白試驗的敏感性不強有關。當每個紅細胞表面附著的IgG分子為40~200個時,已可引起溶血,但由於IgG分子數量不足,直接試驗可呈陰性反應。只有當每個紅細胞表面的IgG分子達到200~500個以上時才能測出陽性結果。為了提高本試驗的靈敏度,目前已有人應用放射免疫或補體結合抗體消耗試驗等測定紅細胞表面每一個IgG分子,以證實本病的診斷。此外,本試驗陰性也與所用抗人球蛋白試劑的局限性有關,這是因為有0.5%~2.5%的患者僅有IgA自身抗體而無IgG和IgM抗體,對於這些極少數病例,可用其抗人球蛋白IgA特異血清直接檢測。此試驗結果陽性是診斷本病的重要依據。
D)紅細胞滲透脆性試驗:發病病情進展時脆性增高,症状緩解時可正常。
  E)酶處理紅細胞凝集試驗:將經胰蛋白酶木瓜蛋白酶菠蘿蛋白酶處理的Rh基因型的O型紅細胞分別與病人血清孵育,發生凝集反應者說明病人血清中存在抗紅細胞游離抗體。溫性自身溶血素(IgM)可使酶處理紅細胞直接溶解。
  F)骨髓象:骨髓紅系統明顯增生
  2.冷抗體型-冷凝集病
  A)血象:血塗片紅細胞形態可正常,輕至中度貧血。
  B)冷凝集素試驗:在寒冷和補體參與下,冷凝集素(本病患者的血液中多數為IgM,僅極個別為IgA或IgG),與自身紅細胞發生凝集。本試驗陽性是診斷本病的重要依據。在4℃本試驗滴度增高,效價可高達1∶1000以上,少數患者在2~5℃時其效價為1∶(16~256)。溫度接近體溫時凝集現象則消失。
  C)直接抗人球蛋白試驗:陽性。
  3.冷抗體型-陣發性冷性血紅蛋白尿症 
 A)血象:具有典型血管內溶血的血液學檢查結果。
  B)尿液檢查:反覆發作者出現含鐵血黃素尿。
  C)冷熱溶血試驗陽性:本試驗陽性是診斷本病的重要依據。本病患者的血清中含有自身冷溶血素(屬非凝集素性IgG),是抗紅細胞的自身冷抗體。當患者全身或局部處於16℃以下時,冷抗體與自身的紅細胞相結合。加入與病人紅細胞血型相配的血清或豚鼠血清(提供補體),當溫度升至37℃時,即發生溶血。
  D)直接抗人球蛋白試驗:血紅蛋白尿發作時,常呈現陽性,溶血發作間期為陰性。
4. 常規做X線胸片、B超心電圖等檢查,其他根據臨床需要選擇。

小兒自身免疫性溶血性貧血的鑒別診斷

冷性抗體型需與陣發性睡眠性血紅蛋白尿鑒別,後者Ham及Rous試驗陽性、抗人球蛋白試驗陰性。在鑒別診斷上本病應與其他溶血性貧血鑒別:
1.珠蛋白生成障礙性貧血:原稱地中海貧血(mediterranean anemia),是由於正常血紅蛋白中一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙或完全抑製為特徵的異常血紅蛋白病
2.溶血尿毒症候群:以溶血性貧血、血小板減少急性腎功能衰竭為特徵的一種症候群,多見於嬰幼兒。可根據前驅症状(多是胃腸炎,表現為腹痛嘔吐腹瀉,可為血性腹瀉,極似潰瘍性結腸炎,也有似急腹症者。也有出現呼吸道感染症状的)及突然出現的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特徵作診斷。
3.血栓性血小板減少性紫癜:一種不常見的血栓性微血管病,伴有微血管病性溶血性貧血。臨床特徵為發熱血小板減少性紫癜微血管病性溶性性貧血,多種神經系統損傷和腎損害等。
4.傳染性單核細胞增多症合併溶血:屬自限性疾病,由出皰疹病毒群的EB病毒引起,臨床表現為發熱、咽峽炎淋巴結腫大皮疹,年長兒有瀰漫性或局限性腹痛等。

小兒自身免疫性溶血性貧血的併發症

常有急性感染,進行性貧血黃疸脾腫大;常發生血紅蛋白尿(尿中含有游離血紅蛋白稱血紅蛋白尿。是診斷血管溶血的證據之一。由於尿中含量不等尿色可以紅色、濃茶色、嚴重時醬油色),重者並發急性腎功能衰竭;可並發脾功能亢進(臨床表現為脾腫大、一種或多種血細胞減少,而骨髓造血細胞相應增生,可經脾切除而緩解);少數並有血小板減少皮膚黏膜出血,可因出血而致死亡;冷抗體型可並發雷諾徵象(指在寒冷刺激,情緒激動或精神緊張及其他因素的影響下,手指末端的動脈發生陣發性痙攣,肢端皮膚顏色出現蒼白-青紫-潮紅-正常的間隙性改變)等。

小兒自身免疫性溶血性貧血的預防和治療方法

【治療】
應首先明確是繼發性還是原發性,針對性進行治療。 治療原則包括糾正貧血和消除抗體的產生兩個方面。對於繼發性患者,則應首先治療其原發病。當原發病被控制後其溶血過程將隨之而緩解。對於冷抗體型患者應注意防寒保暖。 主要治療方法如下:
  1.一般治療 積極控制原發病,防治感染,以免引起溶血危象。危重病例需注意水電解質平衡及心腎功能,溶血危象者宜採取鹼化尿液的措施,應用低分子右旋糖酐以防DIC發生等。
  2.藥物治療:
A)腎上腺糖皮質激素:對溫抗體性溶血,腎上腺皮質激素為首選。能抑制巨噬細胞吞噬包被有自身抗體的紅細胞,干擾巨噬細胞膜的Fc受體的表達和功能;減少紅細胞膜與抗體結合;減少自身抗體的生成(多在治療數周后)。急性嚴重的溶血應用甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)按40mg/(m2.d),靜脈滴注,於1~2天後病情穩定後改為潑尼松口服;口服藥應在靜滴停用前開始。對於病情較輕的,開始即可口服潑尼松40~60mg/(m2.d),分~4次。4~7天後可改為一次性口服,以減輕副作用。若血紅蛋白穩定在100g/L以上,網織紅細胞下降,即可將潑尼松用量減半,此後再緩慢減量。若持續穩定則可於病程2個月後停藥。若減量或停藥後又出現溶血,可加量至控制溶血的劑量。為了減輕腎上腺皮質激素的副作用,凡需長期服用的,儘可能隔天頓服。小兒時期應用腎上腺皮質激素治療的有效率為32%~77%。
  B)免疫抑製藥:因其副作用多,不宜首選。適用於激素治療無效或激素維持量過高者;脾切除無效或脾切除後複發者。常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)和環磷醯胺(CTX)等,多與激素聯用,待血象恢復正常,可先將激素減量,再將免疫抑製藥減量。其中以硫唑嘌呤較為常用,劑量為2~2.5mg/(kg.d),環磷醯胺(CTX)劑量為1.5~2mg/(kg.d)。如療效滿意,療程不短於3個月;如試用4周而療效不滿意,應增加劑量或換用其他藥物(如環孢素)。在治療中應注意觀察血象和防治感染。
C)達那唑(danazol) :有免疫調節作用,還能抑制補體與紅細胞的結合。可與激素合用,待貧血糾正後,可將激素逐漸減停,以達那唑維持。也有激素無效,用達那唑達到緩解的報導。
D)大劑量人血丙種球蛋白滴注、抗淋巴(或胸腺)細胞球蛋白滴注、長春鹼類等,但仍需進一步觀察研究。
  3.輸血血漿置換:因對溫抗體型者輸血後可因輸入補體而引起溶血反應,而且血型鑒定與交叉配血在本病患者往往有困難,輸血應慎重。因紅細胞表面的抗原位點被自身抗體阻斷所致。為糾正嚴重貧血而需要輸血時,宜輸入紅細胞。每次輸入的濃縮紅細胞量以100ml為宜,為減少補體作用,可用經生理鹽水洗滌後的同型紅細胞。輸血速度宜緩慢,並密切觀察病情,檢查患者血清若發現游離血紅蛋白增多,應立即停止輸血。在正常人,血漿置換1~1.5個血漿容積,可有效降低血清IgG水平約50%。但由於抗體持續產生和大量IgG分布在血管外,從而限制了血漿置換的療效。
   4.脾切除 :
適應以下人群:對激素治療有禁忌證者;經大劑量激素治療無效者;需長期用較大劑量激素才能維持血紅蛋白於正常水平者;激素與免疫抑製藥聯用仍不能控制溶血者;經常反覆發作者。溫抗體型患者脾切除後約有50%的原發性者、30%的繼發性者可獲緩解。冷抗體型患者脾切除治療僅少數病例有效。
  5.其他:胸腺切除術等治療方法,但有待於進一步臨床觀察。
  【預後】
原發性急性型患者多呈自限性,即使無特殊治療亦可自愈。 溫抗體型中的急性型預後一般較好,對激素治療反應敏感,病程約1個月,大多能完全恢復,但合併血小板減少者,可因出血而致死亡。慢性型患者常繼發於其他疾病,其預後與原發病的性質有關。病死率可達11%~35%。冷抗體型中的冷凝集素症候群急性型的病程呈一過性,預後良好。慢性型者在冬天時病情可惡化,夏天時緩解,病情長期持續反覆。陣發性寒冷性血紅蛋白尿繼發急性型患者的預後與原發病的治癒與否有關。一般在原發病治癒後此病即可痊癒。

小兒自身免疫性溶血性貧血的護理

認真做好預防接種工作,注意衛生、增強體質、平衡膳食,積極防治各種感染性疾病,不濫用抗生素,減少環境污染,避免接觸有毒物質等等。預防繼發性AIHA和冷凝集病。

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