珠蛋白生成障礙性貧血

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珠蛋白生成障礙性貧血(又稱地中海貧血)是由於血紅蛋白的珠白肽鏈合成障礙或速率降低,血紅蛋白產量減少所引起的一組遺傳性溶血性貧血

目錄

珠蛋白生成障礙性貧血的病因

(一)發病原因

1.α珠蛋白生成障礙性能超群貧血 正常人自父母雙方各繼承2個α珠蛋白基因(αα/αα),合成足夠的α珠蛋白鏈。若自父母繼承一個或一個以上有缺陷的α基因,則導致α珠蛋白生成障礙性貧血,臨床表現的嚴重程度取決於異常α基因的數目。若一個基因異常(α-/αα)患者無血液學異常表現:若2個α基因異常(α-/α-或-/αα),紅細胞小細胞低色素性改變,無顯著性溶血和貧血;若3個α基因異常(-/α-),有代償性溶血性貧血表現,如血紅蛋白H病;若4個α基因異常,無α珠蛋白鏈生成,導致胎兒水腫症候群(Hb Barts)。

2.β珠蛋白生成障礙性貧血 正常人自父母雙方各繼承一個正常β珠蛋白基因,合成正常量的β珠蛋白鏈。若自父母繼承了異常β基因,則導致本病。自父母一方繼承一個異常β基因,從另一方繼承一個正常β基因,患者則為雜合子,即β 珠蛋白生成障礙性貧血,有約半量β鏈合成,病情減輕。若自父母雙方各繼承一個異常β基因,則患者為純合子,即β0珠蛋白生成障礙性貧血,沒有或極少β鏈生成,病情嚴重。

(二)發病機制

1.α珠蛋白生成障礙性貧血 引起本病的基因異常多數是基因缺失,α基因缺失數目多少與α珠蛋白鏈缺乏程度及臨床表現嚴重性平行。但少數患者並無α基因缺失,而是由於α基因發生點突變或數個鹼基缺失,影響了RNA加工、mRNA翻譯或導致合成的α珠蛋白鏈不穩定,最終引起α珠蛋白鏈缺乏。當α珠蛋白鏈缺乏時,沒有足夠的α珠蛋白鏈與β鏈配對形成HbA,剩餘的β鏈形成HbH(β4),而β親氧力過高,不宜運輸氧,且不穩定,發生沉澱,形成包涵體,引起溶血。當α鏈完全缺如時,胎兒期無HbF(α2γ2)形成,僅有Hb Barts(γ4),而γ4有極高親氧力,不能向組織釋放足夠氧,以致胎兒缺氧而死。

胎兒水腫症候群:胎兒父母均為正常α基因和α0基因的雜合子,即父母雙方均為(--/αα),胎兒不幸繼承了父母雙方的α0基因,即4個α基因均缺失,無α鏈生成。正常胎兒HbF(α2γ2)缺如,而γ鏈自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧親和力高,向組織釋放氧很少,導致胎兒窒息死亡。本病胎兒大多在妊娠30~40周時成為死胎流產。或早產後數小時而死亡。

血紅蛋白H病:患者父母中一方是α0珠蛋白生成障礙性貧血性狀(--/αα),另一方是α 珠蛋白生成障礙性貧血性狀(αα/-α),患者自父母雙方繼承了異常α基因(-/-α)導致了血紅蛋白H病。本病患者僅能生成少量α珠蛋白鏈,α/β鏈合成比例約為0.3(正常比例應為1.0)。由於α鏈不足,無α鏈配對的β鏈自行聚合成β4四聚體,即HbH。HbH不僅氧親和力高,向組織釋放氧少,而且不穩定,易在紅細胞內發生沉澱形成HbH包涵體,導致紅細胞在脾內破壞。

2.β珠蛋白生成障礙性貧血 本病的分子病理相當複雜,已知有50種以上的β基因突變可導致本病。這些基因突變大致可劃分為5類:①基因片段缺失,導致β鏈合成缺如;②轉錄突變,單一鹼基的點突變發生在β基因轉錄調控區內,降低β基因的轉錄,導致β鏈合成不足;③加工突變,即點突變發生在影響mRNA加工形成的區域,導致β鏈合成缺如或不足;④終止密碼突變,點突變發生在翻譯終止密碼上,形成異常mRNA,導致β鏈合成缺如;⑤移碼突變,一個或數個(非3個或3的倍數)鹼基的缺失或插入,使β基因鹼基排列發生框架移位,導致β鏈合成缺如。由於β鏈的不足或缺失,未能與β鏈配對的α鏈是不穩定的,會發生沉澱,在紅細胞內形成α鏈包涵體,導致紅細胞在骨髓內或脾臟內破壞。本病的HbA(α2β2)減少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的機制可能是會HbF的紅細胞(稱F細胞)壽命較長緣故,HbA2增多的機制一是HbA相對減少,二是β基因突變使相鄰的δ基因表達增高緣故。

珠蛋白生成障礙性貧血的症状

1.α球蛋白生成障礙性貧血 出生時即可貧血,臨床表現為輕~中度的慢性貧血,伴有黃疸肝脾腫大繼發感染、服用氧化劑藥物可加重HbH的不穩定性而促發溶血。合併妊娠可加重貧血。患者的發育一般不受影響,骨骼改變也不明顯。

2.純合子(β0)球蛋白生成障礙性貧血 患兒出生時正常,出生數月後,HbF逐漸被HbA(α2β2)替代,患兒出現貧血,呈進行性加重,可有發熱納差腹瀉、黃疸、肝、脾逐漸腫大。3~4歲時,表現生長發育遲緩,精神萎靡,面無表情,體弱無力骨髓血代償性增生使骨髓腔變寬骨皮質變薄,導致患兒額部、頂部隆起,頭顱增大,面頰隆起,鼻樑塌陷,上頜及牙齒前突,形成特殊面容。患者發生下肢慢性潰瘍。發病癒早,症状愈重。

3.雜合子(β )珠蛋白生成障礙性貧血 此類患者又稱靜止型或微型β珠蛋白生成障礙性貧血,因為大多數患者無貧血或其他症状,多在普查、家系調查或合併其他疾病進行檢查時發現。查血或可發現少數靶形紅細胞、紅細胞滲透脆性輕度降低、HbA2輕度增多。少數患者可有貧血,尤其當合併妊娠或繼發感染時,表現為輕度至中度貧血,可出現黃疸、輕度脾大

1.α珠蛋白生成障礙性貧血 根據慢性溶血性貧血、紅細胞內包涵體、血紅蛋白電泳出現HbH帶,可以診斷肯定。若能測定珠蛋白鏈合成比率,證實α/β鏈合成比率為0.3~0.6,而非正常比率1.0,則可進一步確診。近年來採用α珠蛋白基因探針雜交技術可準確地檢測出α基因異常(--/-α),做出基因診斷。家系調查可發現患者父母分別為α 和α0珠蛋白生成障礙性貧血性狀。

2.純合子(β0)珠蛋白生成障礙性貧血 根據幼年發病、嚴重溶血性貧血、發育不良、肝脾腫大、特異骨骼X線徵象、血紅蛋白電泳示HbF>30%諸特點,臨床診斷不難。家系調查、α與β鏈合成比率測定及基因分析可進一步確診。目前採用聚合酶鏈反應合併寡聚核苷酸探針雜交方法,或聚合酶鏈反應合併限制性內切酶酶切方法,進行基因分析和產前基因診斷。

3.雜合子(β )珠蛋白生成障礙性貧血 患者父母中有一方為β珠蛋白生成障礙性貧血,患者無臨床症状或輕度貧血,紅細胞大小不均或有靶形紅細胞,滲透脆性降低,HbA2增高而HbF正常或輕度增多,符合上述表現者可診斷為雜合子(β ) 珠蛋白生成障礙性貧血。應特別注意本病與單純缺鐵性貧血鑒別。α/β合成比率測定可進一步明確診斷。採用PCR結合寡聚核苷酸探針斑點雜交法,或PCR結合限制性內切酶酶切方法,可以作出基因診斷及產前基因診斷。

珠蛋白生成障礙性貧血的診斷

珠蛋白生成障礙性貧血的檢查化驗

1.α球蛋白生成障礙性貧血

(1)外周血:貧血多為輕~中度(Hb 50~100g/L)。紅細胞呈低色素性,可見靶形紅細胞。用煌焦油染色,紅細胞內HbH包涵體呈灰藍色圓形顆粒狀。

(2)51Cγ標記法測定紅細胞半衰期顯示紅細胞壽命顯著縮短。

(3)血清膽紅素輕度增多:間接膽紅素為主。

(4)骨髓象示紅系顯著增生:染色後可見紅細胞內HbH包涵體。

(5)血紅蛋白電泳分析HbH佔5%~40%,HbA2減至1%~2%,HbF(包括微量:Hb Basts)<3%,其餘為HbA。

2.純合子(β0)珠球蛋白生成障礙性貧血

(1)外周血:貧血多為重度(Hb<50g/L)。紅細胞大小不均、呈低色素性,可見靶形紅細胞、嗜鹼性點彩紅細胞及異形紅細胞。

(2)紅細胞滲透脆性顯著降低:當氯化鈉濃度降至0.14%時,溶血尚不完全。有核紅細胞、淚滴狀紅細胞及α鏈包涵體的紅細胞,白細胞血小板計數一般正常,

(3)外周紅細胞和骨髓中幼紅細胞甲紫或煌焦油藍染色後,可見呈顆粒狀或粗糙不規則狀的α鏈包涵體。

(4)骨髓象呈增生活躍狀態:紅系顯著增多,鐵染色顯示含鐵血黃素顆粒如鐵粒幼細胞增多。

(5)血清間接膽紅素、游離血紅蛋白常增高:尿中尿膽原尿膽素增多。

(6)紅細胞半衰期測定顯示壽命明顯縮短。

血紅蛋白電泳或鹼變性實驗見HbF顯著增高,大多佔血紅蛋白的60%~90%,少數低於30%。HbA2可正常,減少或輕度增加。HbA缺如(純合子)或少量(雙雜合子),β鏈與α鏈合成比率為0~0.3。

3.雜合子(β )珠蛋白生成障礙性貧血 貧血屬低色素性,紅細胞大小不等,嗜鹼性點彩細胞增多,靶形紅細胞多少不一。紅細胞滲透脆性降低。骨髓象示紅系增生顯著,鐵染色顯示鐵粒幼細胞增多。紅細胞半衰期測定顯示壽命正常或輕度縮短。放射性鐵動力學研究可發現血漿轉換率高,而循環血液中紅細胞組合的放射性鐵低,表明有骨髓內紅細胞無效生成。血紅蛋白電泳示HbA2增高(3%~8%),HbF正常或輕度增高,一般不超過5%。

純合子(β0)珠球蛋白生成障礙性貧血,X線檢查顯示骨質疏鬆骨皮質變薄,骨髓腔變寬,骨小梁條紋清晰呈輻射直立毛髮樣排列,可有病理性骨折

珠蛋白生成障礙性貧血的併發症

巨脾可致功能亢進而引起繼發感染出血。易發生感染成為常見死亡原因。嚴重貧血需長期反覆輸血,勢必引起繼發性血色病,導致心肌損害以及性幼稚症、甲狀腺功能減低、腎上腺功能不全、糖尿病內分泌功能障礙。心肌損害為另一常見死亡原因。

珠蛋白生成障礙性貧血的預防和治療方法

在婚配方面,應向患者提出醫學建議防止下一代發生純合子β0珠蛋白生成障礙性貧血。在夫妻均為雜合子β 珠蛋白生成障礙性貧血,應對胎兒進行產前基因診斷,避免純合子β0珠蛋白生成障礙性貧血患兒的出生。

鑒於本病缺少根治療法,預後不良,故應提倡陽性家族史者進行婚前檢查和胎兒產前基因診斷,避免純合子β珠蛋白生成障礙性貧血患兒出生。

珠蛋白生成障礙性貧血的西醫治療

(一)治療

1.α珠蛋白生成障礙性貧血 多數患者在病情穩定時不需要治療,當貧血加重時,應注意排除誘發因素如感染、服用氧化劑藥物(磺胺類、亞硝酸鹽類、氯喹等),必要時給予輸濃縮紅細胞。對嚴重貧血及巨脾、肝功能亢進者,可行脾切除術。因脾是本病紅細胞破壞場所,故手術效果較好。

2.純合子(β0)珠蛋白生成障礙性貧血 主要治療措施是輸紅細胞、防止感染、防止繼發性血色病及脾切除手術。這些治療措施可以取得改善臨床症状、提高生存質量、延長生命的效果,而不能根治本病。對有HLA(人類白細胞抗原)相合骨髓供者、難以接受輸血治療的患者,可以施行異基因骨髓移植。誘導HbF合成增加及基因治療目前尚處於臨床試用或研究階段。

輸紅細胞是治療本病的主要措施,最好輸入洗滌紅細胞以避免輸血反應。輸紅細胞使患兒血紅蛋白維持在100g/L以上,保證其身心發育基本正常,避免幼年夭折。這種高輸血療法並不一定促使血色病提前發生,這是因為糾正貧血和組織缺氧後,從胃腸道吸收鐵顯著減少的緣故。然而長期反覆輸血終究會發生鐵負荷過重引起血色病。應用鐵螫合劑,如去鐵胺(去鐵敏,deferoxanine)肌內注射靜脈滴注,可延緩血色病的發生。患兒貧血嚴重時易發生感染,應積極防治。當巨脾影響患者行動或胃腸功能時,特別是發生脾功能亢進時,可行脾切除術,但手術至少應等至6~7歲後進行。

3.雜合子(β )珠蛋白生成障礙性貧血 一般不需治療,當有併發症加重貧血時,可予輸血並控制併發症。若有脾功能亢進,可考慮脾切除手術治療。

(二)預後

1.α珠球蛋白生成障礙性貧血 預後較好,患者多可生存至老年。

2.純合子(β0)珠球蛋白生成障礙性貧血 若缺乏良好輸血及其他治療條件者,患兒因嚴重貧血、繼發感染而幼年夭折。即使有輸血及治療條件,患者大都在15~25歲間死亡。繼發性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

參看

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