尼莫司汀

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尼莫司汀(Nimustine),別名寧得朗寧得明注射用鹽酸尼莫司汀)、亞伯丁嘧啶亞硝脲(NIDRAN,ACNU),用於肺癌胃癌直腸癌食管癌惡性淋巴瘤等,可與其他抗腫瘤藥物合併使用。

化學名:1-〔(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基〕-3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲鹽酸鹽。

分子式:C9H13ClN6O2.HCl。

分子量:309.15。

【性狀】本藥為白色至黃白色的乾燥注射劑。  

目錄

藥理毒理

作用機理:主要作用機理可能是使細胞內DNA烷化,引起DNA低分子化,抑制DNA合成。

藥理:

1.對小鼠白血病L-1210顯示很高的抗腫瘤活性。

2.對小鼠移植腫瘤具有很廣的抗腫瘤譜。對淋巴細胞白血病L-1210,骨髓性白血病C-1498,漿細胞瘤X-5563(腹水型),歐利希氏腹水,腹水型乳癌MM-102,腹水型乳癌FM3A43,漿細胞瘤X-5563(實體),歐利希氏實體癌,硬膜肉瘤MS-147,顯示卓越效果。

3.本劑對淋巴細胞白血病L-1210及甲基膽蒽誘發惡性神經膠質瘤細胞的腦內移植小鼠有延命效果。

毒理:

1.急性毒性:

①LD50值(mg/kg):靜脈給藥時,雄性和雌性小鼠的LD50值分別為65mg/kg和59mg/kg,雄性和雌性大鼠的LD50值分別為47.8mg/kg和45.6mg/kg。

②對血液的影響(狗2.5、5、10mg/kg靜脈給藥):2.5mg/kg給藥群的紅細胞數及網織紅細胞數,在第7~11日減少,但第14~16日基本恢復,血小板數未見明顯變動,白細胞數至第7日顯著減少,但其後逐漸增加,第35日恢復,嗜酸粒細胞數也有基本顯示相同傾向,白細胞百分比中有時未成熟型中性粒細胞顯著減少,但第35日恢復到給藥前數值;5mg/kg和10mg/kg給藥群的紅細胞數及血小板數均顯著減少,在第10~17日全例死亡。

2.亞急性毒性

A(大鼠0.4、2、10mg/kg/日4周靜脈給藥):

①0.4mg/kg給藥群:僅見雌鼠白細胞輕度減少,但未見臟器重量尤其實質重量與體重比值相一致的變化。

②2mg/kg給藥群:見到顯著抑制體重增加淋巴系統組織和骨髓萎縮白細胞減少

③10mg/kg給藥群:見到伴有全身性出血傾向的死亡例。

B(狗:0.08、0.2、0.5mg/kg/日5周靜脈給藥):

各給藥群全例的一般症状、體重、攝食量、血清生化檢查、肝和腎功能檢查及尿檢查,與對照群之間無大的差別也未見異常。

3.致畸試驗(大鼠0.05、0.1、0.5mg/kg/日妊娠第7~17日靜脈給藥):妊娠晚期胎仔,0.5mg/kg給藥群,見到出生仔平均體重減少,0.1mg/kg以上給藥群發生多趾症等外形異常,有致畸性。(家兔:0.04、0.1、1.0mg/kg/日,妊娠第6-18日,靜脈給藥)1.0mg/kg給藥群,見到可能屬本劑影響所致出生仔平均體重顯著減少以外,其他未見異常。  

藥代動力學

腦腫瘤患者14例,靜注本劑100~150mg/人(1.72~2.5mg/kg)用高效液相色譜法測定腦脊液及血中濃度結果如下:

1.腦脊液中濃度:給藥5分鐘後開始向腦脊液(腦室)分布(或滲透),給藥後30分鐘腦脊液中濃度達高峰(平均0.59μg/ml),半衰期為0.49小時。

2.血中濃度:給藥5分鐘後血中濃度平均值為3.86μg/ml,以後急速下降,但60分鐘後依然保持1.0μg/ml的濃度(tα1/2=1.3分鐘tβ1/2=35分鐘)。另外,從分布容積的探討,表明高濃度分布於組織內。  

適應症

腦腫瘤,消化道癌(胃癌肝癌結腸/直腸癌肺癌惡性淋巴瘤慢性白血病。  

劑量與用法

常用劑量 :2~3 mg/kg體重/次,其後據周圍血象停藥4~6周。或2mg/kg體重/次,靜脈給藥,隔1周給,2~3周後,據周圍血象停藥4~6周。  

不良反應

1.重大不良反應:

骨髓抑制:出現白細胞減少、血小板減少貧血,有時出現出血傾向、骨髓抑制、全血細胞減少等,因此每次給藥後至少6周應每周進行周圍血象檢查,若發現異常應作適當處理。

間質性肺炎及肺纖維症:偶出現間質性肺炎及肺纖維症。

2.其他不良反應:

①過敏症:有時出現皮疹,若出現此類過敏症状,應停藥。

肝臟:有時出現AST、ALT等上升。

腎臟:有時出現BUN上升、蛋白尿

④消化道:出現食欲不振噁心、欲吐、嘔吐,有時出現口內炎、腹瀉等。

⑤其他:有時出現全身乏力感、發熱頭痛眩暈痙攣脫髮低蛋白血症

【禁忌】下列患者禁用:

1.骨髓功能抑制患者(據報導,會出現白細胞減少等骨髓功能抑制的不良反應)。

2.對本品有嚴重過敏症既往史患者。  

注意事項

1.下列患者慎用:

肝腎功能損害患者。

②合併感染症患者(因白細胞減少,降低對感染的抵抗力)。

水痘患者(會出現致死性全身障礙)。

2.會引起遲緩性骨髓功能抑制等嚴重不良反應,因此每次給藥後至少6周應每周進行臨床檢驗(血液檢查、肝功能及腎功能檢查等),充分觀察患者狀態。若發現異常應作減量或停藥等適當處理。另外,長期用藥會加重不良反應呈遷延性推移,因此應慎重給藥。

3.應充分注意感染症及出血傾向的出現及惡化。

4.小兒用藥應慎重,尤應注意不良反應的出現。

5.小兒及育齡患者用藥時,應考慮對性腺的影響。

6.給藥途徑:不得用於皮下或肌肉注射

7.本品與其他藥物配伍有時會發生變化,故應避免與其他藥物混合使用。

8.本品溶解後應速使用,因遇光易分解,水溶液不穩定。

9.靜脈內給藥時,若藥液漏於管外,會引起注射部位硬結壞死,故應慎重給藥以免藥液漏於管外。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1.動物實驗有致畸報告,故孕婦或疑妊娠者不宜用藥。

2.尚未確立哺乳期用藥的安全性,故哺乳期婦女用藥時,應停止哺乳。

【兒童用藥】小兒因代謝系統尚未成熟,易出現副作用(如白細胞減少),故應注意觀察並慎重給藥。

【老年患者用藥】通常高齡者生理功能降低,應酌情減量。

配伍禁忌】與其它抗惡性腫瘤劑、放射線照射合用時,可會加重骨髓功能抑制。與其它藥物配伍,可能會引起某些理化改變,應注意。

藥物過量】尚不明確。

【製劑】注射用尼莫司汀:每支25mg;50mg。

【貯法】避光保存。

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