高致病性禽流感病毒感染

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全稱禽類流行性感冒病毒感染,是由禽甲型流感病毒某些亞型的毒株引起的人的急性呼吸道傳染病。病情輕重不一,嚴重者可致敗血症休克、多臟器功能衰竭,以及Reye症候群等多種併發症而致人死亡。我國2004年12月1日開始實施的新《中華人民共和國傳染病防治法》已將人感染高致病性禽流感列入乙類傳染病進行管理,並規定按甲類傳染病的預防措施處理。禽流感病毒感染後可以表現為輕度的呼吸道症状消化道症状,死亡率較低;或表現為較嚴重的全身性、出血性、敗血性症状,死亡率較高。

目錄

高致病性禽流感病毒感染的病因

(一)發病原因

禽流感首次發生在義大利,那年是1878年,當時人們稱之為雞瘟。直到1900年才首次發現一種叫做濾過性病毒的其病原體,也稱為真性雞瘟病毒。到了1955年才經血清學證實為禽流感病毒(avian influenza virus)。

1.禽流感病毒的形狀及基因組

病毒基因組為分節段單股負鏈RNA。禽流感病毒屬正黏病毒科甲(A)型流感病毒屬,常見形狀為球形,平均為100nm,直徑80~120nm,有包膜。而新分離的或傳代不多的病毒多為絲狀體,長短不一,長可達4000nm。

2.禽流感病毒的分型及毒力

根據其外膜血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同,禽流感病毒有許多亞型。目前已從禽類鑒定出15個HA亞型(H1~H15),9個NA亞型(N1~N9)。

(1)在這些亞型當中,值得指出的是H5和H7亞型,這兩種亞型可引起禽類重症流感暴發流行,對禽類具有高度的致病力。

(2)其次為H9和H4亞型。人們一直認為禽流感病毒對人類並無致病性,那是因為人流感的每次大流行均與H1~H3和N1、N2相關。歷史上多次暴發的禽流感,但並未見有關禽流感病毒感染人類的報導,比如最為嚴重的1983年國和1995年墨西哥的兩次大暴發。一般來說,要致導感染,對於特定生物,病毒需要特定基因來製造表面蛋白質,以便與生物體內的蛋白質結合成功。雖然說不同病毒分別感染不同的生物,越過物種界限並不容易,但是如果人與動物接觸頻繁,則毒株發生變異的機率變高,有可能感染人類。在1997年5月香港1例死於不明原因的多臟器功能衰竭的3歲男童體內分離出1株甲型流感病毒,並於同年8月經荷蘭國家流感中心以及美國疾病預防和控制中心(CDC)先後鑒定為H5N1禽流感病毒。這也成了世界上第一例人類感染甲型禽流感病毒H5N1。之後相繼有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷蘭)亞型感染人類的報導。2003年12月和2004年底東南亞地區相繼爆發禽流感在禽類中流行,據報告泰國及越南還出現了高致病性禽流感病毒傳染給人的病例。亞洲已有44人感染H5N1禽流感病毒,32人死亡,並從越南患者獲得病毒抗原表面基因片段證實與H5N1亞型相同。這種種跡象暗示著H5N1亞型感染者病情重,病死率高。

3.禽流感病毒的特異性和變異性

禽流感病毒不僅其外膜HA受體結合中心部位胺基酸突變可能會改變其宿主特異性,而且禽流感病毒血清亞型多,分布廣,傳染性強,具有一定的宿主特異性,並且變異也非常快。禽流感病毒主要有抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性轉變(antigenic shift)這兩種變異方式,這點與其它甲型流感病毒一樣。近來通過分析香港1997年分離的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分離的H9N2,結果是其並未進行基因重組,即禽流感病毒能直接傳給人類,因為發現其中均不含有人類及豬等哺乳動物的基因片斷。全球流感大流行的條件是,感染了人類的禽流感病毒和人流感病毒在人體細胞中發生重組,獲得人體基因片斷並具備對人類細胞的親嗜性。

4.禽流感病毒的穩定性

(1)禽流感病毒對多種化學製劑敏感。像常用消毒劑如氧化劑、稀酸、月桂硫酸鈉、鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等容易將其滅活。對乙醚氯仿丙酮等有機溶劑均敏感。

(2)除此之外,禽流感病毒對熱比較敏感,56℃加熱30 min,60℃加熱10 min,65~70℃加熱數分鐘或煮沸(100℃)2min可使該病毒滅活。

(3)其傳染性也可由陽光直射40~48h或用紫外線直接照射直接破壞。

(4)而在自然條件下,某些病毒由於受到有機物的保護,因而具有極大的抵抗力。例如,病毒在糞便中可存活1周,在水中可存活1個月,在pH<4.1的條件下也具有存活能力。更有甚者,此病毒對於低溫的抵抗力也非常強,有甘油保護的情況下可保持活力1年以上,於-20℃或真空乾燥下可長期存活。

(二)發病機制

對1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷蘭1例死亡獸醫進行解剖後發現,其症状病毒性肺炎高壓通氣後遺症類似,不僅肺臟充血水腫,切面暗紅色、堅硬,呈囊性、灶性和出血性實變,而且有嚴重的瀰漫性損害,並伴有間隔纖維化

香港的2例死亡患者病理學檢查還顯示,血液淋巴組織系統以反應性噬血細胞症候群為主要特徵,大量鐵顆粒在組織細胞中沉積,體內多處淋巴結可見髓腔擴大、灶性壞死伴噬紅細胞現象。脾有輕度的擴大伴白髓萎縮。另外還有廣泛肝小葉中心壞死及急性腎小管壞死,血液中可溶性IL-2受體、IL-6、γ干擾素水平升高。推測病毒的靶細胞呼吸道,病毒在呼吸道複製後,通過反應性噬血細胞症候群導致細胞因子水平的急劇升高。這些都提示禽流感H5N1病毒感染的發病機制可能與人流感病毒H1~H3亞型感染不同。由於目前資料有限,發病機制有待於深入研究。

在荷蘭患者的身上發現一些形狀大,有大細胞核,粗糙的染色質和明顯的核仁的非典型細胞,如肺組織可見上皮細胞再生,非典型肺上皮細胞和纖毛上皮細胞零星分布在肺泡間隔和支氣管壁。

免疫組化方法檢查3例患者肺組織不僅未找到流感病毒抗原,也未發現繼發性細菌性肺炎

高致病性禽流感病毒感染的症状

1.潛伏期

目前並沒有確定的期限。目前估計在7天以內,一般為1~3天。

2.體征

重症患者可能會有肺部實變體征等。

根據流行病學史臨床表現實驗室檢查結果,排除其他疾病後,可以作出人禽流感的診斷。

(1)醫學觀察病例

在1周內出現臨床表現者、密切接觸過人禽流感患者或者有流行醫學史。

(2)疑似病例

患者呼吸道分泌物標本採用甲型流感病毒和H亞型單株抗體抗原檢測陽性者、有相關臨床表現或者有流行病學史。

(3)確診病例

從患者呼吸道分泌物標本中分離出特定病毒或採用RT-PCR法檢測到禽流感H亞型病毒基因、或有相關臨床表現或者有流行病學史,並且且發病初期和恢復期雙份血清禽流感病毒抗體滴度有4倍或以上升高者。

3.臨床症状

H5N1病毒感染者多呈急性起病,通常早期表現類似普通型流感,主要為發熱體溫大多持續在39℃以上,熱程1~7天,一般為3~4天,可伴有鼻塞咳嗽咽痛流涕頭痛肌肉酸痛全身不適

部分患者可有腹痛腹瀉噁心、稀水樣便消化道症状。

重症患者病情發展迅速,可能出現的症状為全血細胞減少腎衰竭肺出血胸腔積液敗血症肺炎急性呼吸窘迫症候群休克及Reye症候群等多種併發症,嚴重者可致死亡。特別注意的是,若治療中若體溫持續超過39℃,需警惕重症傾向。

一般說來,H7N7感染者症状較輕,大多數患者可出現眼結膜炎,少數患者伴有溫和的流感樣症状。H9N2感染者僅引起一例過性的流感症状,尚無死亡病例報導。

高致病性禽流感病毒感染的診斷

高致病性禽流感病毒感染的檢查化驗

1.外周血象及骨髓

不僅骨髓細胞學檢查顯示細胞增生活躍,而且有反應性組織細胞增生出血性吞噬現象。

2.病毒抗原基因檢測

取患者呼吸道標本,採用免疫熒光法(或酶聯免疫法)檢測甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亞型抗原。還可用RT-PCR法檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因。最近Lau等用一種依賴核酸序列擴增技術(NASBA)對H5及H7進行快速檢測,具有很高的敏感性和特異性,並能在一定程度上區分致病和非致病性禽流感病毒。

3.病毒分離

禽流感病毒一般從患者呼吸道標本(如鼻咽分泌物口腔含漱液氣管吸出物或呼吸道上皮細胞)中分離。

4.血清學檢查

(1)如果要用血凝抑制試驗補體結合試驗酶聯免疫吸附試驗檢測抗禽流感病毒抗體,那麼得採集發病初期和恢復期雙份血清,如前後滴度有4倍或以上升高,可作為回顧性診斷的參考指標。

(2)胸部X線檢查如果顯示單側或雙側肺炎,則是重症患者,少數患者伴胸腔積液

  5.血常規檢查

  (1)血小板正常、白細胞總數一般不高或降低。

(2)如果有白細胞總數及淋巴細胞下降,那一般是重症患者多。

高致病性禽流感病毒感染的鑒別診斷

臨床上應注意與流感普通感冒細菌性肺炎衣原體肺炎支原體肺炎傳染性非典型肺炎腸道病毒感染巨細胞病毒感染鉤端螺旋體病傳染性單核細胞增多症疾病進行鑒別診斷。

下面舉流感和腸道病毒感染為例,說明一下症状的區別:

(1)流感的主要症状是:高熱體溫可達39~40℃,伴畏寒,一般持續2~3天;全身中毒症状重,如頭痛頭暈乏力、全身酸痛;持續時間長,體溫正常後乏力等症状可持續1~2周;呼吸道卡它症状輕微,常有咽痛,少數有鼻塞流涕等;少數有噁心食欲不振腹瀉嘔吐腹痛等。有少數患者以消化道症状為主要表現。

(2)腸道病毒感染:如果是呼吸道感染 ,則可引起嬰兒肺炎等下呼吸道感染。腸道病毒68型可引起小兒毛細支氣管炎肺炎

高致病性禽流感病毒感染的併發症

多數輕症病例預後良好,且不留後遺症。但是也不排除某些病病情發展較快,惡化嚴重,如可能出現重症肺炎急性呼吸窘迫症候群肺出血胸腔積液全血細胞減少、多臟器功能衰竭敗血症休克及Reye症候群等多種併發症,可導致死亡。

(1)急性呼吸窘迫症候群一般表現為呼吸窘迫,感胸部緊束,吸氣費力、紫紺,常伴有煩躁焦慮不安,兩肺廣泛間質浸潤,可伴奇靜脈擴張,胸膜反應或有少量積液

(2)多臟器功能衰竭表現現來首先常為心血管或腎或肺的功能障礙,經過一段近似穩定期,繼而發生多器官功能障礙。心血管、肺、腦和腎的功能障礙大多表現比較明顯,而肝、胃腸和血液凝固系統等的功能障礙,至較重時才有明顯的臨床症状

有一個例子是,1997年香港18例病人中有8例為輕度上呼吸道感染,4例出現重症肺炎,給予呼吸支持後最終痊癒。6例病人監護後仍死於各種併發症。

高致病性禽流感病毒感染的預防和治療方法

1、養成良好的生活習慣

不吸煙,勤洗手,注意飲食衛生,不喝生水。

2、提高自身身體素質

平時加強體育鍛煉,避免過度勞累,注意營養。

3、遠離傳染源

(1)發現疫情時,人們應盡量避免與禽類接觸,對雞肉等食物應徹底煮熟,不吃生的或半熟的動物食品,保持室內空氣新鮮流通。

(2)對於密切接觸者可以試用口服抗流感病毒藥物如金剛烷胺、奧塞米韋等進行預防。

4、切斷傳播途徑

(1)醫院收治患者的門診和病房做好隔離消毒,防止患者排泄物血液污染院內環境及醫療用品。

(2)醫護人員要做好個人防護,接觸禽流感患者應戴口罩、戴手套、穿隔離衣,接觸後應洗手。

5、注射疫苗

每一種疫苗都有其局限性和作用範圍。

(1)目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能預防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染

(2)而H9N2疫苗目前已進行了人體Ⅰ期臨床試驗,初步認為有一定的安全性和耐受性

高致病性禽流感病毒感染的西醫治療

本病的治療原則大體和流行相同,主要是採用隔離、對症支持治療、營養支持治療和抗病毒治療。

1、隔離

(1)為防止病情惡化和病毒的進一步擴散,應該及時有效地做好病人的隔離,讓病人一個更合適的環境來治療。

(2)對疑似和確診患者應進行隔離治療

2、對症支持治療

(1)如無特殊症状,只是一般感染,一般可以參考使用下列三種藥物:緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥、解熱鎮痛藥

(2)患者應該注意多休息,多飲水,進清淡飲食,適當補充營養及靜脈補液

(3)值得注意的是,以免引起Reye症候群,兒童避免使用阿司匹林水楊酸類藥物退熱

3、營養支持治療

(1)營養支持治療具體要根據病人的整體營養狀況來具體問題具體分析,一般來說,要綜合參考患者的一般狀況、尿量,以及血電解質、血糖血漿蛋白含量。適當地給予液體、人血白蛋白胺基酸或進行靜脈高營養治療

(2)轉氨酶升高的患者可選用氧自由基拮抗劑甘草酸類藥物保肝治療。

(3)重症患者要記錄每天的出入量以及監測中心靜脈壓,並注意保護心、肝、腎等重要臟器的功能。

(4)特別注意的是,對老年人或並發心肌炎的兒童,應注意防止心衰的發生。

4、加強血氧監測和呼吸支持治療

(1)住院重症患者應加強血氧飽和度和血氧分壓的監測,有呼吸困難者應給予氧療。

(2)必要時應使用輔助呼吸通氣治療。

5、抗流感病毒治療

(1)使用抗病毒治療的前提條件是:應在發病48h內試用抗流感病毒藥物。

(2)常用的抗病毒治療藥有:

神經氨酸酶抑制劑

其作用原理是:通過抑制流感病毒的神經氨酸酶來抑制病毒複製,同時減弱病毒的致病力。

藥品名稱:奧塞米韋(奧司他韋),商品名達菲

功效:對禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用,耐受性良好。

用法用量:

成人劑量150 mg/d,兒童劑量3mg/(kg.d),均分2次口服,療程5天。

預防流感的給藥方案是75mg/d,頓服,療程7天以上,在接觸傳染源的2天內開始服藥。

離子通道M2阻滯劑

包括金剛烷胺金剛乙胺

作用原理:主要通過干擾病毒M2離子通道活性來抑制流感病毒株的複製,藥敏試驗表明對禽流感病毒有效。

藥品:金剛烷胺

用法用量:成人劑量100~200mg/d,兒童5mg/(kg.d),分2次口服,療程5天。

注意事項:治療過程中應注意中樞神經系統胃腸道副作用,約有14%患者出現不良反應;消化系統副作用包括噁心嘔吐食欲不振腹痛等;另外還可能致畸。

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