神經氨酸酶

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摘要

神經氨酸酶又稱唾液酸酶是分布於流感病毒被膜上的一種糖蛋白,它具有抗原性,可以催化唾液酸水解,協助成熟流感病毒脫離宿主細胞感染新的細胞,在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中,神經氨酸酶的抗原性會發生變異,這成為劃分甲型流感病毒亞型的依據,在目前已知的甲型流感病毒中共有9種不同的神經氨酸酶抗原型。  

結構

分布於流感病毒包膜表面的神經氨酸酶是一個四聚體,由四個結構完全相同的單體亞基組合而成,其中每兩個亞基通過一個硫鍵相互鏈接,每兩對單體即四個單體組成一個聚體。每一個單體由球形的頭部和細長的頸部兩部分組成,頭部是神經氨酸酶的活性部位,頸部則負責將蛋白錨定在病毒包膜表面。四聚體蛋白通過纖細的頸部與包膜連接,形狀猶如蘑菇。1983年人們通過X射線衍射實驗測定了神經氨酸酶頭部的三級結構。實驗測定結構顯示,神經氨酸酶的活性頭部是由六個β片層圍繞成的桶狀結構,桶狀結構的內部是該酶的催化中心。實驗顯示,在所有亞型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神經氨酸酶之間,一級結構氨基酸序列的同源性並不高,僅有30%的氨基酸殘基同源的,但是亞基催化中心的附近的一段10餘個殘基組成的序列卻高度保守。

神經氨酸酶由病毒RNA第六節段編碼,在每粒流感病毒表面分布大約100個。  

神經氨酸酶功能

神經氨酸酶四聚體飄帶模型神經氨酸酶負責催化唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵的水解。流感病毒侵染宿主後其表面的血凝素與宿主上皮細胞表面的血凝素受體結合,進入細胞,其基因利用宿主細胞的資源進行複製和表達,最終重新組裝成新的流感病毒顆粒,以出芽的形式突出宿主細胞,但是成熟的流感病毒與宿主細胞之間,仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸殘基與血凝素受體分子表面的糖基團以2-6或2-3糖苷鍵鏈接,這使得流感病毒無法立即脫離宿主細胞。神經氨酸酶負責催化水解這一重要的糖苷鍵,使成熟的病毒顆粒最終脫離宿主細胞,感染新的上皮細胞,造成流感病毒在患者體內的擴散。  

抑制劑

神經氨酸酶是流感治療藥物的作用靶點之一,自從人類了解該酶的作用之後,便開始了針對該酶抑制劑的研究,目前已經有兩種神經氨酸酶抑制劑上市,一種進入三期臨床研究。

目前在研的神經氨酸酶抑制劑根據結構可以分為唾液酸類似物、苯甲酸衍生物、環己烯衍生物、環戊烷衍生物、吡咯烷衍生物以及天然提取物六大類。這四大類抑制劑均以神經氨酸酶桶狀結構中心的保守序列為作用位點。在分子結構上多有一個環狀中心結構,構效關係研究顯示,環結構的大小和飽和程度對抑制劑活性影響很小,環上取代基構型和電性是決定抑制劑活性的關鍵性質。

目前已經上市的神經氨酸酶抑制劑有葛蘭素史克扎那米韋和羅氏的奧司他韋。  

參見

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