神經氨酸酶抑制劑

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神經氨酸酶

流感病毒表面有兩種糖蛋白: 神經氨酸酶( Neuraminidase, NA) 和血凝素( Hemagglutitin,HA) 。神經氨酸酶(NA)是一種由相同亞基組成的四聚體, 其結構分為尾、跨膜域、莖和球狀頭4部分, NA的酶活性位點位於頭部表面的一個凹陷內, 構成活性位點的胺基酸序列在所有甲、乙型流感病毒中高度保守。流感病毒的結構模式見圖。

流感病毒.jpg

神經氨酸酶可催化裂解宿主細胞病毒血凝素和NA上糖側鏈末端的唾液酸殘基, 從而促進新形成的病毒粒子從感染細胞中分離與擴散, 促進病毒粒子從感染的呼吸道粘膜向周圍組織擴散。此外NA還同樣具有病毒的致病性, 通過改變表面糖蛋白血凝素的碳水化合物部分, 增強病毒株的毒性;可直接激活TGFB, 引起細胞凋亡, 引起流感症状和氣道炎症的發生。體外和動物試驗表明,NA的抗體對流感侵襲有一定的保護作用。也就是說,流感病毒之所以猖狂,很大原因是因為神經氨酸酶的助紂為虐。

神經氨酸酶抑制劑的發展與現狀

1969年Meindl 等合成了第一個可抑制流感病毒神經氨酸酶(NA)的抑制劑2-脫氧-2, 3-脫氫-N-乙醯神經氨酸( DANA, Neu5Ac2en, 1) , 但由於活性及其特異性太低, 無臨床使用價值。1983年Colman等首次報導了NA與底物唾液酸複合物的晶體結構。1993年Itzstein等根據其結構特點, 用鹼性的胍基替代DANA的4-OH, 就能導致對流感病毒NA抑制效果提高500倍, 4-胍基DANA( Zanamivir, 2)(中文:扎那米韋) 經臨床試驗研究表明: 可使流感症状減輕、病程縮短、併發症減少。但由於扎那米韋的口服生物利用率很低( < 5%) 僅可通過噴霧、滴鼻吸入等方式局部給藥,幼兒和順應性不良的老年病人均難以接受。1997年, Kim等設計了一種新型碳環流感病毒NA抑制劑GS4071, 並經乙醯化, 引入疏水基團形成口服劑型的原型藥物Oseltamivir ( GS4104, 3)(中文:奧司他韋) 。實驗證實, 其與流感病毒NA比對人的同類酶的親和力大100萬倍, 被認為是目前發現的特異性最高的藥物。Os-eltamivir 由羅氏公司以商品名Tamiflu達菲)於1999年在北美、歐洲和日本等地上市。第二種口服抑制劑Peramivir(中文:帕拉米韋)( RWJ-270201, 4) 是具有胍基和親脂鏈的環戊烷衍生物。它對流感病毒NA的抑制效果相當於ZanamivirOseltamivir, 並可口服, 目前已通過Ⅲ期臨床試驗。此外還有若干種神經氨酸酶抑制劑類藥物正處於前期開發中, 如BANA-113( 5) 、BA-NA-206( 6) 、A-192558( 7) 、A-315675( 8) 等。

代表藥物簡介

扎那米韋( Zanamivir)

【藥理作用】扎那米韋是流感病毒神經氨酸酶抑制劑。其對流感病毒的抑制是以慢結合的方式進行的,具有高度特異性。慢結合是本品分子中胍基部分的作用,且對流感A型病毒有特異性,對B型病毒作用較弱。胍基能將A型病毒唾液酸活性部位的、呈結合狀態的水分子逐出而產生緊密結合,達到抑制效果。扎那米韋對A、B型多種病毒株均有極強活性。但對人單純皰疹A、B型病毒,帶狀皰疹病毒人巨細胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均無作用。

【不良反應】本品對哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無效,甚至可能引起危險。文獻報告使用本品後,輕度或中度哮喘患者可引起支氣管痙攣,引起支氣管痙攣的患者應停藥並通知其主治醫生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韋時,身邊應備有吸入型速效支氣管擴張藥。

服用此藥的其它不良反應包括:頭痛腹瀉噁心嘔吐眩暈等。發生率低於2%,多為輕度反應。

動物試驗表明:扎那米韋不會致癌、致畸、致突變,未見生殖毒性。扎那米韋在動物試驗中能通過胎盤屏障胎兒血藥濃度明顯低於母體。目前缺乏充分有效的研究結果證實懷孕婦女體內藥物動力學,使用時應權衡對胎兒的影響。哺乳大鼠的乳汁中測得扎那米韋存在。但是,人乳汁中藥物是否存在尚不肯定,哺乳婦女使用此藥應慎重。該藥物對老人及12歲以下兒童的不良反應尚不確定。

A型流感病毒.jpg

奧司他韋( Oseltamivir,達菲)

【藥理作用】磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體,其活性代謝產物是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。病毒神經氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內進一步傳播是關鍵的。

藥物的活性代謝產物抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長,在體內也觀察到其抑制流感病毒的複製和致病性。

本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放,從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

在III期臨床試驗中,病人從出現臨床症状後開始用磷酸奧司他韋治療,不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感症状和體征持續的時間,最多時減少45小時。與安慰劑對照,確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是,磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關的併發症的發生率,在健康年輕成年人群減少50%,老年人群減少75%。這些併發症包括氣管炎肺炎鼻竇炎

對自然獲得的和實驗室獲得的流行感冒進行的研究顯示:應用磷酸奧司他韋並沒有損害人類對感染的正常的抗體反應。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋的影響。

對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中,病毒耐藥性的發生率取決於亞型,大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒,臨床上並沒有趨於惡化的跡象。耐藥基因型無優勢可言,並且對人的感染性降低。

【不良反應】無論在體外或是在動物和人體內, 奧司他韋和GS4071均未出現毒性反應。當給予大鼠40~800mg/ ( kg·d) , 持續14天後, 未見任何毒性反應。當給藥劑量超過治療劑量的50倍時, 動物體重、器官組織學、血液學等參數也未見任何異常。在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出,奧司他韋(達菲)主要的不良反應顯示為消化道的不適,包括噁心嘔吐腹瀉腹痛等,其次是呼吸系統的不良反應,包括支氣管炎咳嗽等,此外還有中樞神經系統的不良反應,如眩暈頭痛失眠疲勞等。

在2004年1月,FDA還發出對於奧司他韋的消費警訊,聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全,奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高,形成潛在的安全問題。

對神經氨酸酶抑制劑的評價

流感病毒神經氨酸酶抑制劑的開發成功是目前探索抗流感化學治療藥物研究中的突破性進展。研究證實其能抑制流感病毒的複製, 降低其致病性, 可減輕流感發病時的症状、縮短病程、減少併發症、且毒性低。可以預計, 隨著這類藥物在臨床上的推廣使用, 將極大地減輕流感對人們健康的威脅。但目前此類藥物生產成本過高限制了它們的推廣使用; 而且其對兒童的安全性尚需進一步評估。

參看

參考文獻

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