小兒IgA腎病
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IgA腎病(IgA nephropathy)是1968年由Berger首先描述的，以系膜增生及系膜區顯著瀰漫的IgA沉積為特徵的一組腎小球疾病。其臨床表現多種多樣，以血尿最為常見。IgA腎病可分為原發性和繼發性兩種類型，後者常繼發於肝硬化、腸道疾病、關節炎、皰疹性皮炎等疾病，也以腎小球系膜區顯著的IgA沉積為特點。原發性IgA腎病在世界許多地方被認為是一種最常見的腎小球腎炎，而且是導致終末期腎衰的常見原因之一，本節主要介紹原發性IgA腎病。
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小兒IgA腎病的病因
(一)發病原因病因還不十分清楚，與多種因素有關。多數學者認為本症是含有IgA的循環免疫複合物在腎內沉積而致病。複合物中的抗原可能與呼吸道或胃腸道黏膜處感染的病毒、細菌，或食物中的某些成分有關。
(二)發病機制
1.發病機制 由於腎組織內有IgA、C3和和(或)IgA、IgG的沉積，因此IgA腎病是一種免疫複合物性腎炎，其發病與IgA免疫異常密切相關，目前有關研究已深入到IgA分子結構水平。 (1)免疫球蛋白A的結構與特徵：IgA是一種重要的免疫球蛋白，約佔血清總免疫球蛋白的15.2%，80%的血清IgA是以單體四條鏈的形式出現，單體間的連接靠二硫鍵和J鏈穩定。依α重鏈抗原性不同將IgA分為2個血清型，即IgA1和IgA2。 IgA1是血清中的主要亞型，佔80%～90%，IgA2僅佔10%～20%。IgA1絞鏈區比IgA2長1倍，IgA2又可分為IgA2m(1)和IgA2m(2)，儘管血清IgA2濃度僅及IgA1的1/4，但分泌液中1gA2濃度與IgA1相等。在IgA2m(1)結構中，α鏈與輕鏈間無二硫鍵，靠非共價鍵連接，但輕鏈間及α鏈間則有二硫鍵相連接。另一種形式的IgA稱為分泌型IgA(SIgA)，存在於人的外分泌物中，如唾液、眼淚、腸內分泌物以及初乳中。分泌型IgA與血清型不同，它是一個聚體分子，帶一個J鏈和另一個外分泌成分(SC)，組成(IgA)2-J-SC複合物。而血清型則是(IgA)2-J組成。 J鏈由137個胺基酸構成，分子量1500，是一種酸性糖蛋白，含8個胱氨酸殘基，6個與鏈內二硫鍵形成有關，而2個與α鏈的連接有關。已知α鏈的C末端有18個額外的胺基酸殘基，J鏈是通過與α鏈的C端的第2個半胱氨酸殘基與α鏈相連的。兩者都是由漿細胞產生，並且在分泌時就連接在一起了。 SC是由黏膜組織或分泌腺體中的上皮細胞合成的，通過二硫鍵同人SIgA的2個單體IgA中的一個相連接，SC是由549～558個胺基酸組成的多肽鏈，分子量約7萬，糖基含量高達20%。其多肽鏈上有5個同源區，每個同源區由104、114個胺基酸組成，這些同源區在立體結構上與Ig相似。現已知連接到α鏈是在Fc區，但精確定位尚不清楚。SIgA的構型可能是：①一種堆加起來的Y型排列;②末端對末端的排列，兩個IgA通過Fc α區相連接，組成雙Y字型結構。局部組織漿細胞產生的(IgA)2-J通過：①與上皮細胞基底側表面的SC結合後，形成IgA-J-SC，轉送到一個囊泡中的頂端表面而分泌出去;②(IgA)2-J經淋巴管進入血液循環，同肝細胞表面的SC結合而清除，再經肝細胞的囊泡機制而轉進入膽道，末端相互連接可形成末端開放的多聚體，而且一個明顯的特徵是多聚體大小的異質性，血清中IgA有20%是以多聚體形式存在的，且沉降係數為10s、13s、15s不等，此外IgA有易於同其他蛋白質形成複合物的傾向，這都是由於α鏈的胺基酸殘基極易於形成分子間的二硫鍵。IgA分子結構的這些特性在IgA腎病的發生上有重要意義。
(2)IgA在腎小球系膜區的沉積：在IgA腎病中，IgA沉積的方式與腎小球的病理變化是相平行的。系膜區的IgA沉積伴隨系膜增生，毛細血管上的沉積則伴隨血管內皮的改變。引起IgA沉積的病理因素有：①抗原從黏膜處進入體內並刺激IgA免疫系統，抗原成分範圍很廣包括微生物、食物(卵白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。②IgA免疫反應異常導致高分子量的多聚IgA形成。③結合抗原的多聚IgA通過靜電(λ鏈)、受體(FeaR)或與纖維連接蛋白結合而沉積於腎臟，已發現血清中IgA-纖維連接蛋白複合物是IgA腎病的特徵。④其他IgA清除機制(如肝臟)的受損或飽和。現有的研究表明，IgA腎病中在腎小球內沉積的IgA主要是多聚的λ-IgA1，IgA腎病患者的血清IgA1、多聚IgA、λ-IgA1水平均可見增高。患者B細胞存在β-1，3半乳糖基轉移酶(β-1，3GT)的缺陷，導致IgA1絞鏈區O型糖基化時，末端連結的半乳糖減少，這一改變可能影響IgA1與肝細胞上的寡涎酸蛋白受體(ASGPR)結合而影響IgA的清除，而且能增加其與腎臟組織而沉積的結合。 Harpel等採用原位雜交技術研究發現IgA腎病腸道黏膜表達合成多聚IgA的必需成分J鏈mRNA水平降低，而骨髓則升高。此外，扁桃體PIgA1產生也增多。由於扁桃體PIgA產量遠低於黏膜及骨髓，因此，沉積在腎組織中的PIgAl可能主要來源於骨髓而非扁桃體及黏膜。
(3)IgA腎病的免疫異常：對IgA腎病體液及細胞免疫的廣泛研究，表明IgA腎病患者存在免疫異常，包括： ①自身抗體：Fornesier等已在腎病病人血清中發現有針對腎臟系膜細胞胞漿大分子成分的抗體。此外還有針對基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維層粘蛋白、Gliadin等成分的抗體。在部分病人血液中還發現IgA型抗中性粒細胞胞漿抗體(IgA-ANCA)。IgA腎病接受同種腎移植後，在移植腎中重新出現IgA腎病病理改變者高達40%～50%，這些資料均說明自身抗體在IgA腎病的發病中起重要作用。 ②細胞免疫：研究表明，細胞免疫功能的紊亂也在IgA腎病發病中起重要作用。IgA特異性抑制T細胞活性的下降導致B淋巴細胞合成IgA的增加。T輔助細胞(Th)數在IgA腎病活動期也增高，因此活動期時Th/Ts增高。具有IgA特異性受體的T細胞稱為Tα細胞，Tα細胞具有增加IgA產生的作用。有人發現IgA腎病尤其是表現為肉眼血尿的患者Tα明顯增多，Tα輔助細胞明顯增多導致了IgA合成的增多。 ③細胞因子與炎症介質：許多細胞因子參與了免疫系統的調節，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、多肽生長因子，這些細胞因子對於行使正常的免疫功能起重要作用，在異常情況下也會導致細胞因子網路的失調，從而產生免疫損傷。在腎小球系膜細胞增生的過程中，細胞因子與炎症介質(補體成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)發揮著重要作用。 ④免疫遺傳：已有家族成員先後患IgA腎病的報導，提示遺傳因素在IgA腎病中有重要作用。IgA腎病相關的HLA抗原位點也報導不一，歐美以Bw35，日本和我國以DR4多見，也有報導我國北方漢族以DRWl2最多見，此外還有與B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相關的報導。
2.病理改變特點 光鏡表現為腎小球系膜增生，程度從局灶、節段性增生到瀰漫性系膜增生不等。部分系膜增生較重者可見系膜插入，形成節段性雙軌。有時還見節段性腎小球硬化、毛細血管塌陷、球囊粘連。個別病變嚴重者可出現透明樣變、全球硬化，個別有毛細血管管襻壞死及新月體形成。Masson染色可見系膜區大量嗜復紅沉積物，這些沉積物具有診斷價值。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘蛋白，纖維連結蛋白在IgA腎病腎小球毛細血管襻的表達明顯增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原在系膜區表達也明顯增加，多數患者腎小管基底膜Ⅳ型膠原表達也增加。電鏡下主要為不同程度的系膜細胞和基質增生，在系膜區有較多的電子緻密物沉積，有些緻密物也可沉積於內皮下。近年報導，腎小球基底膜超微結構也有變化，10%左右的IgA腎病有基底膜變薄，究竟是合併薄基底膜病還是屬於IgA腎病的繼發改變尚不清楚。 WHO對本病的病理分級：
(1)Ⅰ級：光鏡大多數腎小球正常，少數部位有輕度系膜增生伴(不伴)細胞增生，稱微小改變，無小管和間質損害。
(2)Ⅱ級：少於50%的腎小球有系膜增生，罕有硬化、粘連和小新月體，稱輕微病變，無小管和間質損害。
(3)Ⅲ級：局灶節段乃至瀰漫性腎小球系膜增寬伴細胞增生，偶有粘連和小新月體，稱局灶節段性腎小球腎炎。偶有局灶性間質水腫和輕度炎症細胞浸潤。
(4)Ⅳ級：全部腎小球示明顯的瀰漫性系膜增生和硬化，伴不規則分布的、不同程度的細胞增生，經常可見到荒廢的腎小球。少於50%的腎小球有粘連和新月體，稱瀰漫性系膜增生性腎小球腎炎。有明顯的小管萎縮和間質炎症。
(5)Ⅴ級：與Ⅳ級相似但更嚴重，節段和(或)球性硬化、玻璃樣變、球囊粘連，50%以上的腎小球有新月體，稱之為瀰漫硬化性腎小球腎炎。小管和間質的損害較Ⅳ級更嚴重。
小兒IgA腎病的症状
本病多見於年長兒童及青年，男女比為2∶1，起病前多常有上呼吸道感染的誘因，也有由腹瀉、泌尿系感染等誘發的報告。臨床表現多樣化，從僅有鏡下血尿到腎病症候群，均可為起病時的表現，各臨床表現型間也可在病程中相互轉變，但在病程中其臨床表現可相互轉變。 80%的兒童IgA腎病以肉眼血尿為首發症狀，北美及歐洲的發生率高於亞洲，常和上呼吸道感染有關(Berger病);與上呼吸道感染間隔很短時間(24～72h)，偶可數小時後即出現血尿，且多存在扁桃體腫大，扁桃體切除後，多數患者肉眼血尿停止發作。也有些患兒表現為血尿和蛋白尿，此時血尿既可為發作性肉眼血尿，也可為鏡下血尿。蛋白尿多為輕～中度。以腎病症候群為表現的IgA腎病約佔15%～30%，「三高一低」表現突出，起病前也往往很少合併呼吸道感染。亦有部分病例表現為腎炎症候群，除血尿外，還有高血壓、腎功能不全。高血壓好發於年齡偏大者，成人佔20%，兒童僅5%。高血壓是IgA腎病病情惡化的重要標誌，多數伴有腎功能的迅速惡化。不足5%的IgA腎病患者表現為急進性腎炎。 年長兒童反覆發作性肉眼血尿, 並多有上呼吸道或腸道感染的誘因，應考慮本病;表現為單純鏡下血尿或肉眼血尿或伴中等度蛋白尿時，也應懷疑IgA腎病，爭取儘早腎活體組織檢查。以腎病症候群、急進性腎炎症候群、高血壓伴腎功能不全為表現者, 也應考慮本病，確診有賴腎活體組織檢查。並注意除外能引起系膜IgA沉積的其他疾患。
小兒IgA腎病的診斷
小兒IgA腎病的檢查化驗
1.尿檢
(1)血尿：臨床上約40%～45%的患者表現為肉眼或顯微鏡下血尿，35%～40%的患者表現可為單純鏡下血尿，或鏡下血尿伴少量蛋白尿。肉眼血尿可持續數小時至數天，後轉為持續性鏡下血尿，部分病人血尿可消失，但常發作，發作時重現肉眼血尿。
(2)蛋白尿：為輕度蛋白尿，一般尿蛋白定量<1g/24h，少數患者可出現大量蛋白尿甚至出現腎病症候群。
2.免疫學檢查 (1)IgA增高：約1/4～l/2病人血IgA增高，主要是多聚體IgA的增多。
(2)循環免疫複合物：約1/5～2/3患兒血中可檢出IgA循環免疫複合物和(或)IgG循環免疫複合物。
(3)抗「O」升高：少數患者有抗「O」滴度升高。
(4)補體：C3、C4多正常。
(5)其他：IgA型類風濕因子以及IgA型ANCA也時常為陽性，有人認為血中升高的IgA-纖維結合蛋白複合物是IgA腎病的特徵性改變，有較高診斷價值。 必要時做B超、心電圖和X線檢查。免疫病理檢查：腎臟免疫病理是確診IgA腎病惟一關鍵的依據。有人進行皮膚免疫病理檢查發現，20%～50%病人皮膚毛細血管壁上有IgA、C3、備解素的沉積，Bene等報告皮膚活體組織檢查的特異性和敏感性分別為88%和75%。
小兒IgA腎病的鑒別診斷
應除外其他能致成血尿的原因，如尿路損傷、高鈣尿症、結石、結核、家族性良性血尿、Alport症候群、慢性腎炎的急性發作等。在免疫病理上呈IgA沉著時，應注意多種其他全身性疾病時也可呈現腎小球內IgA沉著(此即繼發的IgA腎病)。其常見原因如下：
1.全身性多系統疾病 過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、慢性肝病、克羅恩病、皰疹樣皮炎、強直性脊柱炎等。
2.感染性疾病 支原體感染、弓形體病、肝炎病毒等。 3.其他 血小板減少、冷球蛋白血症、紅細胞增多症、非霍奇金淋巴瘤、鞏膜炎、某些腸道或肺部癌腫等。上述情況多可藉助其他表現予以鑒別。
小兒IgA腎病的併發症
部分病人發生腎功能不全，高血壓, 低蛋白血症。少數表現為急進性腎炎。
小兒IgA腎病的預防和治療方法
(一)治療既往認為對本病尚無特異療法，而且預後相對較好，因此治療措施不是很積極。但近年來隨著對本病的認識深入，有許多研究證明積極治療可以明顯改善預後。IgA腎病從病理變化到臨床表現都有很大差異，預後也有很大區別，因此，治療措施必須做到個體化。
1.一般治療 兒童最多見的臨床類型是反覆發作性的肉眼血尿，且大多有誘因，如急性上呼吸道感染等，因此要積極控制感染，清除病灶，注意休息。短期抗生素治療對於控制急性期症状也有一定作用。對於合併水腫、高血壓的患兒，應相應給予利尿消腫，降壓藥物治療，並採用低鹽、低蛋白飲食。
2.腎上腺皮質激素及免疫抑制劑 對於以腎病症候群或急進性腎炎症候群起病的患兒，應予以皮質激素及免疫抑制劑治療。日本曾作全國範圍多中心對照研究，採用潑尼松及免疫抑制治療IgA腎病的患兒，其遠期腎功能不全的比例要明顯低於使用一般性治療的患兒。 Kabayashi曾回顧性研究二組病人，一組為29例，蛋白尿>2g/d，潑尼松治療1～3年，隨訪2～4年，結果表明早期的激素治療(Ccr在70ml/min以上時)對於穩定腎功能、延緩疾病進展有益。對另一組18例蛋白尿1～2g/d的IgA腎病也採用皮質激素治療，同時以42例使用雙嘧達莫(潘生丁)及吲哚美辛(消炎痛)的IgA患者作對照，治療組在穩定腎功能及降壓和減輕蛋白尿方面，明顯優於對照組。 Lai等報告了一個前瞻性隨機對照試驗結果，17例患者每天服用潑尼松4個月。與17例對照組相比，平均觀察38個月，兩組內生肌酐清除率無顯著差異，潑尼松治療對輕微病變的腎病症候群患者，可明顯提高緩解率，但有一定不良反應。這一研究提示潑尼松治療對於IgA腎病是有益的。有人報導一組對成人IgA腎病的對照研究以考察硫唑嘌呤和潑尼松的療效。66例病人使用硫唑嘌呤和潑尼松，結果表明其在減慢IgA腎病進展方面，與48例未接受該治療的對照組比較是有益的。最近，Nagaoka等報導一種新型免疫抑制劑-咪唑立賓(mizoribine)用於兒童IgA腎病治療，該藥安全、易耐受，可長期服用，並能顯著減少蛋白尿和血尿程度，重複腎活體組織檢查證實腎組織病變程度減輕。有關應用環孢素的報導較少，Lai等曾應用環孢素進行了一個隨機、單盲對照試驗，治療組及對照組各12例，患者蛋白尿大於1.5g/d，並有肌酐清除率減退Ccr(77±6)ml/min，予環孢素治療12周，使血漿濃度水平控制在50～100ng/ml。結果顯示蛋白排泄顯著減少，同時伴隨著血漿肌酐清除率提高，但這些變化在終止治療後則消失。總之，免疫抑制劑在治療IgA腎病方面的功效仍有待評價。Woo和Wallker分別觀察了環磷醯胺、華法林、雙嘧達莫(潘生丁)及激素的聯合治療效果，結果與對照組相比，在治療期間可以降低蛋白尿並穩定腎功能，但隨訪2～5年後，腎功能保護方面與對照組相比較無明顯差異。
3.免疫球蛋白 在一組開放的前瞻性的研究中，Postoker等人採用大劑量人血丙種球蛋白靜脈注射，1次/d，每次g/kg，連用3月，然後改為16.5%人血丙種球蛋白肌內注射，每次ml/kg，每半月1次，連用6個月，結果發現，治療後尿蛋白排泄由5.2g/d降至2.2g/d，血尿及白細胞尿消失，腎小球濾過率每月遞減速率由3.78ml/min減慢至0。
4.魚油(fish oil) IgA腎病患者缺乏必需脂肪酸，而魚油可補充必需脂肪酸，從而防止早期的腎小球損害。魚油富含長鏈ω-3-多聚不飽和脂肪酸、EPA(Eicosapentaenoic acid)、DHA，這些物質可代替花生四烯酸，作為脂氧化酶和環氧化酶的底物而發揮作用，改變膜流動性，降低血小板聚集。早在1984年Hamazaki收集20例IgA腎病患者做了初步研究，治療組接受魚油治療1年，腎功能維持穩定，而未接受魚油的對照組，則顯示血漿肌酐清除率的降低。 1994年Donadio進行了多中心的雙盲隨機對照試驗。共收集55例病人，每天口服12g魚油為治療組，51例病人服橄欖油為對照組，所選病例中68%的基礎血肌酐值增高，初始觀察終點是血肌酐上升>50%，結果為在治療期間(2年)，魚油組僅6%的病人進展到觀察終點，而對照組達33%，每年血肌酐的增高速率在治療組為0.03mg/dl，對照組為0.14mg/dl。4年後的終末期腎病發生率，對照組為40%，治療組則為10%，結果有統計學顯著意義，沒有病人因不良反應而停止治療。表明魚油可減慢GFR的下降率。該作者在1999年又報導了上述病例遠期隨訪結果，表明早期並持續使用魚油可明顯延緩高危IgA腎病患者的腎功能衰竭出現時間。
5.其他 Copp最近組織了一個為期6年的前瞻多中心雙盲隨機對照研究，以探討長效服用貝那普利［benazepril，0.2mg/(kg.d)］對中等程度蛋白尿、腎功能較好的兒童和青年IgA腎病患者的治療功效，試驗於2004年完成。以往有人採用苯妥英鈉5mg/(kg.d)治療IgA腎病，發現可降低血清中IgA及多聚IgA水平，且血尿發作次數減少，但循環免疫複合物未減低，且遠期療效不肯定，近年已很少使用。中醫中藥治療IgA腎病也有一定療效，對於中等程度的蛋白尿，使用雷公藤多甙片lmg/(kg.d)治療3個月，可獲明顯療效。
(二)預後成人IgA腎病10年後約15%進展到終末腎功衰竭，20年後升至25%～30%。兒童IgA腎病預後好於成人，Yoshikawa報導20年後10%進展到終末腎功能衰竭。影響預後的因素很多，重度蛋白尿、高血壓、腎小球硬化以及間質小管病變嚴重，均是預後不良的指標;男性也易於進展;肉眼血尿與預後的關係尚存爭議。據報導，IgA腎病患者從腎功能正常起，每年GFR的減低速度為1～3ml/min，而表現為腎病症候群的IgA腎病病人GFR遞減率為9ml/min。合併高血壓時，GFR減低速度更是高達每年ml/min，因此，控制血壓和蛋白尿在IgA腎病治療中至關重要。
小兒IgA腎病的護理
目前尚無明確的預防方法，應積極防治呼吸道和消化道的各種感染。IgA腎病是一種免疫反應性疾病，那麼對於預防本病發生和反覆發作，首先應當避免抗原物質的侵入。所以，應該積極預防、治療呼吸道感染，避免胃腸黏膜損傷，儘可能減少可能成為抗原物質的食品攝入。當發現患者的發病與其扁桃體反覆發炎相關時，可在炎症控制後考慮扁桃體摘除。應該盡量少吃辛辣的食物，忌煙酒。青少年在吸收營養的同時，要注意飲食均衡、清淡，不要吃太多高蛋白、高脂肪的食物。此外，在學習、工作時，要注意休息，避免勞累過度。適度的體育運動能夠增強體質，減少由於感冒、體質弱引起各類感染或扁桃體炎，但是進行體育運動，也要注意量的掌握，不要進行過於劇烈的運動，造成過度勞累。
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