小兒尼曼-皮克病
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尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPD)又稱鞘磷脂沉積病，由神經鞘磷脂酶缺乏所引起的先天性糖脂代謝性疾病。其特點是全身單核巨噬細胞和神經系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞，臨床以肝、脾腫大和中樞神經系統受累為主要特點。
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小兒尼曼-皮克病的病因
【發病原因】
本病徵為先天性糖脂代謝異常性疾病，屬於白質和灰質同時受累的類脂質沉積病，其特點是全身網狀內皮系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞。由於神經鞘磷脂缺乏致神經鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調，引起類脂質在體內過多沉積，在網狀內皮系統中，出現肝、脾大，中樞神經系統退行性變和骨髓功能低下。
【發病機制】
本病徵是一種常染色體隱性遺傳性疾病，猶太人患病較多。約1/3病例有明顯家族史。神經鞘磷脂是由N-醯基硝氨醇與1個分子的磷酸膽鹼在C1部位連接而成，基因位於17號染色體上，其結構已清楚。神經鞘磷脂酶來源於各種細胞膜和紅細胞基質等，在細胞代謝衰老過程中被巨噬細胞吞噬後，經神經鞘磷脂酶將其水解成N-醯基鞘氨醇和磷酸膽鹼，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下。本症分成5型，兒童期以A、B、C三型為主。
A型及B型系缺乏鞘磷脂酶所致，由於ASM基因突變造成ASM活性減低，在單核巨噬細胞系統貯積了鞘磷脂及其他脂質。ASM基固定位於11p15.1～p15.4，已發現了12種突變型。鞘磷脂酶廣泛存在於多種組織細胞的溶酶體中，粒線體及微粒體中也有發現，尤以肝細胞中為多。鞘磷脂存在於所有細胞之細胞膜和亞細胞的漿膜，包括紅細胞的基質。該酶缺乏時，此類脂不能被水解，致使在細胞內大量積聚，也常同時伴有膽固醇及雙磷酸鹽的沉積。膽固醇增加的原理不清膽固醇與鞘磷脂的代謝似乎存在密切關係，也可有少量其他神經鞘類脂的增加。C型的基因突變在18號染色體上，為細胞轉運外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積了未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。在患者肝、脾組織中貯積物除未脂化的膽固醇外還有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而腦組織中貯積物只有糖脂。白細胞中ASM活性正常，僅在經培養的細胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，說明為繼發於溶酶體中膽固醇的貯積。許多組織中可見到泡沫樣細胞及海藍組織細胞。這些細胞並不是C型的特異細胞，在一些無臟器腫大的病例中可沒有。在皮膚及結膜活檢可見到特異的包涵體。D型與C型一樣，患者細胞中主要沉積物為膽固醇，鞘磷脂較少，細胞中鞘磷脂酶也降低其水平在A、B型與正常人之間。在患者皮膚成纖維細胞中發現外源性膽固醇的酯化(esteriification)存在明顯的障礙且基於此可能的發病機制已建立了純合子、攜帶者及產前診斷方法，因此認為此為本型的發病原因。
小兒尼曼-皮克病的症状
【診斷依據】
A）肝脾腫大。
B）有或無神經系統損害或眼底櫻桃紅斑。
C）外周血淋巴細胞和單核細胞胞漿有空泡。
D）骨髓可找到泡沫細胞。
E）X線肺部呈粟粒樣或網狀浸潤。
F）有條件可作神經鞘磷脂酶活性測定，尿神經鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結活檢證實。
因鞘磷脂(sphingomyelin)及膽固醇沉積於身體各器官的遺傳性代謝病，多見於2歲以內嬰幼兒，亦有在新生兒期發病的。具有肝、脾大，眼底黃斑部櫻桃紅色斑及骨髓塗片中大的泡沫樣細胞等主要特徵。有的可有耳聾、抽風、肌強直和肌張力減退。骨髓中查見尼曼-匹克細胞可確診。根據發病年齡和有無神經症状臨床可將本病分為五種類型如下：
1.A型（急性神經型或嬰兒型）： 在出生6個月內出現易激惹進行性肝脾、淋巴結腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血運動和智能發育減退。繼之很快進展的中樞神經系統退化。早期神經系表現為肌張力低及肌無力，反映在餵養困難、淋巴結病及肺浸潤。皮膚呈黃棕色、驚厥。半數患兒眼底黃斑區有櫻桃紅斑。常有生長發育遲緩、呼吸道合併症。多於2～3歲死於脾功能亢進、肝功衰竭及反覆感染。酸性鞘磷脂酶活性低於正常值的5%。少數病例於起病後相對穩定可活至10歲左右。
2.B型（非神經型或內臟型)：最常見。病情較A型輕，在兒童早期有肝脾大，腹部膨隆，不伴神經系統體征和智能障礙。重症患者肝受累可導致肝硬化，門脈高壓及腹水。脾大可發展為脾功能亢進，全血細胞減少，應做部分或全脾切除術。輕症患者的脾大可到成人才被發現。在患者的X光胸片可見到瀰漫性網狀後結節狀浸潤，重症患者可導致慢性肺疾病，肺心病。多數患者無神經系受累，智力正常，也有個別報導有智力低下，壽命可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常值的5%～10%。
3.C型（幼年型或慢性神經型）：臨床表現多樣化。多見兒童，少數幼兒或少年發病。生後發育多正常，少數有早期黃疸。常首發肝脾腫大，多數在5～7歲出現神經系統症状(亦可更早或遲到青年期)。典型的表現為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進展的中樞神經系退化(進行性共濟失調，張力障礙及痴呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經系腦幹受累的標誌，是有特徵的體征。患兒常於1～6歲出現症状步態不穩和共濟失調為常見的首發症狀，在上幼兒園及小學時表現行為異常，常被認為笨，逐漸痴呆。構音障礙，語言困難，流口水。張力障礙首先表現在走路或跑步時手足的姿勢異常，易摔跤，逐漸變為全身性，常伴有驚厥。青春期可發生精神障礙。眼底可見櫻桃紅斑或核上性垂直性眼肌癱瘓。可活至5～20歲，個別可活到30歲。SM累積量為正常的8倍，酶活性最高為正常的50%，亦可接近正常或正常。
4.D型（Nova-scotia型）：發病緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經症狀，多於學齡期死亡，酶活性減低。兒童後期出現神經系統表現行為異常智力減退、癲癇發作和共濟失調等最終常因繼發感染於兒童後期死亡。
5.其他變異型：包括成人型（成人發病，智力正常，無神經症状，不同程度肝脾腫大。可長期生存。SM累積量為正常4～6倍，酶活性正常）；致死性新生兒肝病（肝功能衰竭。嬰兒早期進行性神經系統損害，伴有或無肝受累。成人伴有精神病或進行性痴呆）
小兒尼曼-皮克病的診斷
小兒尼曼-皮克病的檢查化驗
1.血液檢查：A）血象：血紅蛋白正常或具有輕度貧血;脾亢明顯時白細胞減少。血小板數正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時可減少。白細胞缺乏神經磷脂酶活性。單核細胞和淋巴細胞常顯示特徵性空泡，約8～10個，具有診斷價值。電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。B)血生化檢查：見膽固醇、總脂可升高，SGPT輕度升高。
2.骨髓象：可觀察到泡沫細胞，即尼曼-匹克細胞。該細胞直徑20～100μm;核較小，圓形或卵圓形，一般為單個，也可有雙核;胞漿豐富，充滿圓滴狀透明小泡，類似桑葚狀或泡沫狀。電鏡下顯示小泡周圍有部分膜層結構環繞。用位相顯微鏡對未染色標本作檢查，可顯示細胞胞漿內呈小泡狀，與戈謝細胞不同。在偏光下觀察，小泡呈雙折射性;在紫外線下熒光呈綠黃色。生化特點PAS反應弱陽性，胞漿內的小泡壁呈陽性，小泡中心陰性;酸性磷酸酶、鹼性磷酸酶、過氧化物酶、蘇丹黑均呈陰性反應。
3.眼底檢查：可見櫻桃紅斑。
4.尿液檢查 排泄神經鞘磷脂量明顯增加。
5.肝、脾和淋巴結活檢：均有成堆、成片或瀰漫性神經鞘磷脂的泡沫細胞浸潤。
6.鞘磷脂酶活性測定：白細胞或培養的成纖維細胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對診斷最為可靠。
7.X線檢查：無特徵性X線表現，在長期存活病例，由於充脂性組織細胞在骨骼內大量增殖可表現骨質疏鬆、髓腔增寬、骨皮質變薄，甚至長骨可出現局灶性破壞區，但無骨骼膨大畸形改變。
8.肺部檢查：嬰兒期以後肺泡受充脂性組織細胞浸潤，肺部可見類似組織細胞增生的表現，肺部呈粟粒樣或網狀浸潤。總之無特異性，僅提供輔助診斷的依據。
9.B超檢查：可見肝、脾、淋巴結腫大。
10.腦電圖：有異常腦波。
小兒尼曼-皮克病的鑒別診斷
1.戈謝病嬰兒型：以肝大為主，肌張力亢進，痙攣，無眼底櫻桃紅斑，淋巴細胞胞漿無空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細胞。測定酶活性以供鑒別。
2.GM神經節苷酶脂病Ⅰ型：出生即有容貌特徵，前額高、鼻樑低、皮膚粗，50%病例有眼底櫻桃紅斑和淋巴細胞胞漿有空泡。X線可見多發性骨發育不全，特別是椎骨。可用酶活性鑒別此疾病。
3.Hurler病(黏多糖Ⅰ型)：本病系a－L-艾杜糖醛苷酸酶缺乏。為常染色體隱性遺傳。肝脾大，智力差，淋巴細胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細胞等似NPD。心臟缺損，多發性骨發育不全，無肺浸潤。尿黏多糖排出增多，中性粒細胞有特殊顆粒。6月後外形，骨骼變化明顯，視力減退，角膜混濁。在鑒別上可用PAS染色測定。皮膚用Giemsa或甲苯胺藍染色，在成纖維細胞內見有異染顆粒，用阿新藍或膠體鐵染色也能使顆粒著色。偶爾在表皮細胞、外泌汗腺以及毛囊外毛根鞘內也有異染顆粒。 表皮和真皮上部都有殤性的空泡細胞，PAS染色陽性，在偏光鏡下呈雙摺性。軟骨、骨膜、肌腱、筋膜、心瓣膜、腦膜、腦、肝和角膜內都可以有粘多糖沉積。
4.Wolman病：無眼底櫻桃紅斑，X線腹部平片可見雙腎上腺腫大，外形不變，有瀰漫性點狀鈣化陰影。淋巴細胞胞漿有空泡。
小兒尼曼-皮克病的併發症
1.慢性肺疾病：肺部繼發性感染、支氣管炎、肺氣腫等；
2.肺心病：最常見者為慢性缺氧血性肺原性心臟病，又稱阻塞性肺氣腫性心臟病，由肺部胸廓或肺動脈的慢性病變引起的肺循環阻力增高，導致肺動脈高壓和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病；
3.進行性共濟失調：共濟運動障礙等，可表現為步履不穩、伴錐體外系症状、核上性凝視麻痹和失用症等；
4.肝脾疾病：肝脾淋巴結腫大，肝硬化，肝功能衰竭，發生門脈高壓及腹水，發展為脾功能亢進等；
5.其他：驚厥，生長發育遲緩，全血細胞減少，張力障礙及痴呆，伴有青春期可發生精神障礙。
小兒尼曼-皮克病的預防和治療方法
【治療】
目前醫學手段尚無對此病有有效治療方法。
1.一般治療：以對症治療為主，加強營養。控制飲食的攝入。
2.藥物治療：A）使用抗氧化劑如維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。B）C型患兒可試用二甲基亞碸。C）基因重組酶替代治療A、B型患兒正在研究中。
3.脾切除：適於非神經型、有脾功能亢進者。但需考慮脾切除後對患者的影響。
4.胚胎肝移植 已有成功的報導。
【預後】
本病徵預後不良，多於2歲內死亡，A型或C型於發病後4年內死亡，B型與成人非神經型皆無神經系統症状，智能正常，可活至成年。C型及新斯科夏型大多死於神經系統的退行性變或繼發呼吸道感染。
小兒尼曼-皮克病的護理
避免近親結婚，是預防遺傳疾病的最有效預防措施。若已有一胎出現該疾病，即第二胎有50%的機會得此病。需做好遺傳性疾病的諮詢工作。測定皮膚成纖維細胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養羊水細胞酶活性檢測可供做A、B型的產前診斷。
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