小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症
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葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症(glucose-6-phosphatase dehydrogenase deficiency)為紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)顯著缺乏所致的一組遺傳性溶血性疾病。
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小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的病因
【發病原因】
本症是一種連鎖不完全顯性遺傳疾病，突變基因位於 X 染色體上，多發於男性，雜合子女性 G6PD 活性偏低，但無溶血；純合子女性可發病，但很少見。控制 G6PD 的基因呈複雜的多態性，可形成多種 G6PD 缺乏症的變異型。該病誘因有：蠶豆；氧化藥物：解熱鎮痛藥、磺胺藥、硝基呋喃類、伯氨喹、維生素K、對氨水楊酸等；感染：病原體有細菌或病毒。
遺傳學研究：1986年，Persico、Martlni等分別用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因，並獲得了cDNA序列，從而使G-6-PD的研究深入到基因水平，使人們能從基因水平去探討G-6-PD缺乏的蛋白質一級結構改變。1991年Ellson等測定了人G-6-PD基因組全順序。 G-6-PD基因長約18kb，由13個外顯子和12個內含子組成，編碼一個由515個胺基酸組成G-6-PD蛋白質。近年來，應用克隆G-6-PD基因技術或PCR聯合直接序列分析已鑒定出120餘種遺傳學變異型，其中除3例為核苷酸缺失外，余均為單個或多個鹼基置換，G-6-PD基因是一個看家基因(homekeeping gene)，因此對生存可能是必需的，導致G-6-PD活性完全喪失的突變(如缺失或無義突變)可能是致死的，除外顯子1、3、13外都已發現點突變。中國人中已發現15種點突變，現有研究證實不同地域、不同民族患者中50%以上為1376G→T和1388G→A。引起非球形細胞溶血性貧血的突變集中的在酶的羥基末端，第362～446個胺基酸的片段，而大部分導致其他疾病的突變則集中在酶的氨基末端。最讓人感興趣的是G-6-PD A-的突變。A-具有遺傳異質性，它在2個部位發生了鹼基置換，其中一個是376A→G，另一個可以是202G→A，680G→A或968T→C，A-在美國黑人中的頻率為12%，另一種在非洲人中常見的變異型為G-6-PD A，在美國黑人中的頻率為20%，G-6-PD A的突變為376A→G，正是G-6-PD A-中一定有的一個突變。因此，Beutler等認為G-6-PD A-出現是從G-6-PDB(野生型)→G-6-PD A→G-6-PDA-，由於自然選擇(惡性瘧疾)A-的高頻率得以保存下來。按傳統生化分類方法分為同一個G-6-PD生化變異型有可能是不同的基因突變所致即其實質是不同的基因變異型。如G-6-PD(-)有3種類型的基因突變：①202G→A，376A→G;②680G→T，376A→G;③968T→G，376A→G。以前認為有一些是不同的生化變異型，其實質是同一鹼基突變所致。如G-6-PD生化變異型Kaiping、Anant、Dhon、Petrieh-like、Sappoto-like均為1388G→A突變(463 Arg→His)。 G-6-PD基因定位於X q28，G-6-PD缺乏為性連鎖的不完全顯性遺傳。因此，帶有變異基因的男性會發病。女性G-6-PD缺乏雜合子有兩個紅細胞群，G-6-PD缺乏細胞和正常細胞。G-6-PD缺乏細胞與正常細胞的比例變化很大。一些雜合子女性表現為完全正常，另一些則表現為完全異常。G-6-PD雜合子表現的這種顯著變異性是X染色體失活過程的某些特性的結果。因為X染色體失活是隨機的，有時更多的父本X染色體是活化的細胞克隆有增殖優勢。在X染色體失活和成熟期間經過許多代細胞，即使某一種克隆比另一種只有很小的選擇生長優勢就會導致正常和缺失細胞數之間顯著的差異，因而，在女性雜合子外周血中G-6-PD缺失紅細胞與正常紅細胞之比的這種顯著性差異就會導致其臨床表現各異。
G-6-PD及其生化變異型：G-6-PD缺乏症是由於編碼G-6-PD胺基酸序列的G-6-PD結構基因異常所致。部分純化殘存酶的詳細的生化研究提示它們之間存在異質性，這些異常的酶即為G-6-PD生化變異型。1966年，世界衛生組織(WHO)在日內瓦召開的國際會議上對G-6-PD變異型的命名、分型標準及方法作了統一規定。G-6-PD的定型主要根據電泳速率及酶動力學特徵參數，諸如酶活性、電泳速率、6-磷酸葡萄糖(G6P)和輔酶Ⅱ(NADP)的米氏常數(KM)，底物同類物(去氧G6P、磷酸半乳糖、脫氨NADP、輔酶Ⅰ)利用率、熱穩定性、最適pH，但最低限度需要下列5項：①酶活性;②電泳速度;③G-6-PD米氏常數;④去氧G6P的相對利甩率;⑤熱穩定性。目前，國際上現已報導的G-6-PD變異型有400餘種，其中約300種是按WHO推薦的標準方法進行鑒定的，還有大約100種變異型是採用其他方法鑒定的。根據這些變異型的酶活性和臨床意義分為5大類：第1類變異型活性非常低(低於正常的10%)伴有終身溶血性貧血;第2類變異型，儘管體外活性非常低，但不伴有慢性溶血，只有在某些特殊情況下才會發生溶血，這1類型是常見的類型如G-6-PD地中海(Mediterranean)型;第3類變異型其酶活性為正常的10%～60%，只有在服用某些藥物或感染時才會發生溶血;第4類變異型是由於不改變酶的功能活性的突變所致;第5類變異型其酶的活性是增高的。第4和第5類沒有臨床意義。在中國人中已在香港、台灣和海外華僑中發現12種，杜傳書等在廣東、海南、貴州、四川、貴陽、雲南等省發現35種，其中12種為世界上的新類型。國人變異型主要屬於第2和第3類變異型。
【發病機制】
G6PD 缺乏可因合成量減少、 G6PD 與其底物 （G6P） 或輔酶煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （NADP） 親和力降低等機制所引起。G-6-PD活性隨著細胞老化呈指數性減低。正常酶(G-6-PD B)體內半衰期為62天。網織紅細胞是混合細胞群活性的2倍，而老化細胞只有一半的活性。G-6-PD A-的活性在網織紅細胞是正常的，但它爾後迅速減低，半衰期僅為13天。G-6-PD Mediterranean型的不穩定性甚至更顯著，半衰期只有幾個小時。 G6PD 酶活性減低後還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （NADPH） 減少，還原型谷胱甘肽 （GSH） 等抗氧化損傷物質缺乏，導致高鐵血紅素生成和珠蛋白變性，形成海因小體。 紅細胞的未成熟破壞的確切機制尚未完全明了，不同的溶血症候群其機制可能不同。早年認為主要與紅細胞還原型谷胱甘肽(GSH)降低有關。紅細胞內外的過氧化產物被谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)還原而解毒，同時消耗GSH，GSH被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSG)或與血紅蛋白的半胱氨酸結合形成混合二硫化合物(GSS-Hb)。在正常紅細胞，GSSG及GSS-Hb立即在還原型輔酶Ⅱ(NADPH)參與下，被谷胱甘肽還原酶(GR)還原成GSH作為補充。G-6-PD缺乏紅細胞的GSH被消耗後，不能得到充足的NADPH以還原GSSG及GSS-Hb，GSH得不到補充，GSH含量迅速下降，形成惡性降低，結果是GSSG和GSS-Hb在紅細胞內蓄積，變性形成Heinz小體，使紅細胞可塑性、變形性降低，在經脾竇時，紅細胞不易變形而被阻留破壞。近年來越來越多的研究提示，G-6-PD缺乏症紅細胞溶血與紅細胞過氧化損傷有關。在血循環中的紅細胞處於高氧環境中，紅細胞膜一直處於細胞內外過氧化物包圍中，在紅細胞內，氧合血紅蛋白不斷轉變為高鐵血紅蛋白，此過程伴有超氧陰離子的產生。為對抗各種外在和內在的過氧化物損傷，紅細胞具有一系列抗氧化損害的保護機制，包括過氧化氫酶(Cat)、過氧化物酶(GSHPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、GSH等，若這些自然保護機制有缺陷或活化的有害氧衍生物過多，血紅蛋白和紅細胞膜都將受到過氧化損害，並可造成不可逆損傷，導致紅細胞破壞，發生溶血。現在認為，G-6-PD缺乏症紅細胞內不斷形成的過氧化物易傷性增高，其根本原因在於NADPH生成不足，並由此而導致GSH生成低下，功能性地缺乏Cat和GSHPX，抗氧化功能障礙，氧化易傷性增高。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的症状
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD)缺乏症是紅細胞酶缺乏所致的溶血性貧血中最常見的類型之一。大多數紅細胞G-6-PD缺乏者無臨床表現，有溶血的患者與一般溶血性疾病的臨床表現大致相同，主要為急性溶血、血紅蛋白尿,並且病史中可找到明確的誘因。
該病無地域差異，全球約有2 億人以上病患，是高發遺傳病之一。各民族間發生率有很大差異，最高者為土耳其東南部的猶太人 （58.2%）。我國境內以廣西壯族自治區某些地區 （15.7%） 、海南島黎族 （13.7%） 、雲南省傣族為最多，淮河流域以北比較少見。蠶豆病在我國西南、華南、華東和華北較多，發病年齡以1-4歲最多，發病高峰在蠶豆收穫季節，男女之比為7：1.臨床上可分為先天性非球形細胞性溶血性貧血I型、蠶豆病、藥物誘發或感染誘發的溶血性貧血和新生兒黃疸五種類型。如果有G6PD缺乏而無貧血，則稱為紅細胞G6PD缺乏。
1.先天性非球形紅細胞性溶血性貧血(CN-SHA)：常於嬰幼兒期即發病，約半數病例在新生兒期以高膽紅素血症起病。重型者可在無誘因情況下出現慢性溶血，具有黃疸、貧血、脾腫大三大特徵。輕型者平時貧血較輕，無明顯黃疸、脾腫大，每於感染或藥物誘發溶血時出現溶血危象。可見大紅細胞增多，紅細胞大小不均和異形，間有嗜鹼性點彩。
2.蠶豆病(favism)：發病與蠶豆季節有關，每年的 3~5 月間蠶豆成熟季節是發病高峰的時期。發病程度與食蠶豆的量並不一定成比例，少數患者與接觸蠶豆花粉有關， 40% 的患者有家 族史可查。母親吃蠶豆可以通過哺乳使嬰兒發病。發病急劇，多於食用蠶豆後數小時至數天發生急性血管內溶血。主要症状為倦怠、頭暈、蒼白、發熱、噁心、嘔吐、腹痛、煩渴、食慾減退、黃疸，尿色可呈茶色、紅葡萄酒色、血紅色、醬油色等。嚴重病例可有少尿、昏迷、抽搐、譫妄、脫水、酸中毒等表現。體檢半數有肝大，少數病例脾大。尿檢查大多有血紅蛋白尿，少數表現為尿膽原及尿膽紅素增多，有時可見紅細胞、白細胞及顆粒管型。從發病到尿隱血轉陰、溶血停止約 7 天，至血象恢復約需 14 天。溶血自限為本病的特點。
3.藥物性溶血(drug induced hemolysis)：也稱為伯氨喹啉型溶血性貧血。G-6-PD缺乏者服用氧化性藥物後，可引起急性溶血。常於接觸氧化性藥物後1～2天起病，出現頭暈、頭痛、食慾減退、噁心、嘔吐、倦怠，繼而出現發熱、黃疸、腹背疼痛、血紅蛋白尿，尿色從茶色至醬油色不等。與此同時，出現進行性貧血，貧血程度不等，網織紅細胞正常或輕度增加，還可出現肝脾腫大。少數嚴重病例可出現少尿、無尿，伴酸中毒和急性腎功能衰竭而死亡。停藥後10～40天，紅細胞破壞顯著減慢，貧血逐漸恢復。引起G-6-PD缺乏症患者溶血的藥物主要有抗瘧藥（伯氨喹、撲瘧喹啉、戊奎等）、磺胺類藥物（磺胺甲異嚼唑、磺胺吡啶、對氨苯磺醯胺、磺胺醋醯等）、解熱鎮痛藥（乙醯苯胺、氨基比林、保泰松等）、呋喃類（呋喃坦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等）、其他（噻唑碸、萘啶酸、尼立達唑、三硝基甲苯、萘(樟腦)、亞甲藍、川蓮、甲苯胺藍等）。溶血與藥物或其代謝物的氧化作用有關，真正的機制尚未完全闡明。通常患者發病時 G6PD 活性約為正常值的 10%~ 60%， 紅細胞不能維持足夠量的還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細胞內形成過氧化物，使血紅蛋白和紅細胞膜發生氧化及變性，造成溶血。溶血程度與酶缺陷的程度及藥物劑量有關。急性溶血可伴血紅蛋白尿等血管內溶血徵象。服藥後 1~3 天出現症状，如發熱、腰痛和腹痛，檢查有黃疸和貧血，持續約7天左右。溶血有自限性，20天後即使繼續用藥，溶血也有緩解趨勢，這是由於溶血後骨髓代償增生，大量新生紅細胞具有較強的 G6PD 活性之故。如果藥物劑量不斷增加，可發生第二次溶血。反覆和持續用藥可發生慢性溶血性貧血。
4.感染誘發的溶血性貧血(infectious hemolytic anemia)：發病前有感染的徵象，在感染後數天出現血管內溶血，通常表現輕微，但有時也可致嚴重溶血。誘發G-6-PD缺乏患者溶血的感染，常見的是細菌性肺炎、病毒性肝炎和傷寒，其他還有流行性感冒、傳染性單核細胞增多症、鉤端螺旋體病、水痘、腮腺炎、細菌性痢疾、壞死性小腸炎，以及沙門菌屬、變形桿菌屬、大腸埃希桿菌、B鏈球菌、結核桿菌和立克次體感染等。 G-6-PD缺乏症除某些變異型可以發生慢性溶血外，大多數隻有在某些誘發因素作用下才會出現溶血，根據急性溶血性貧血特徵，有半月內食用蠶豆史或2天內有服用可疑藥物史或感染、糖尿病酸中毒等誘因存在的證據，經篩選試驗或酶活性測定有G-6-PD缺乏者即可確認。
5.G-6-PD缺乏所致新生兒高膽紅素血症(neonatal hyperbilirubinemia due to G-6-PD deficiency)： 在G-6-PD缺乏高發地區，G-6-PD缺乏是新生兒高膽紅素血症的主要原因。多在出生後3天內出現黃疸，黃疸的高峰在生後4～7天出現，黃疸程度較重，一般在生後5～8天起黃疸開始消退。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的診斷
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的檢查化驗
一般實驗室檢查與其他溶血性貧血相似，依據紅細胞G-6-PD酶活性的測定進行診斷。 篩選實驗和酶活性定量測定方法有如下幾種：
1.熒光點試驗(fluorescent spot test) ：最簡單、最可信和最敏感的過篩試驗。
2.抗壞血酸(維生素C)氰化物試驗(ascorbate-cyanide test)：H202破壞血紅蛋白，形成一個棕色斑點。
3.硝基四氮唑藍試驗：檢測NADPH生成量。
4.高鐵血紅蛋白還原試驗(methemoglobin reduction test) ：目前國內常用於篩查G-6-PD活性試驗之一。速度比正常人顯著減慢。微量組織化學洗脫法適合於雜合子的檢測，其可信度為75%。此法的缺點是如果存在HbH、不穩定血紅蛋白、高脂血症、巨球蛋白血症等均造成假陽性結果。
5.G-6-PD活性測定：通過單位時間生成NADPH的量來反映紅細胞G-6-PD活性。檢測紅細胞G-6-PD活性時，應注意試驗時患者的臨床狀況。在溶血發作期，老化的、酶缺乏紅細胞在外周血中被選擇性地清除掉，年輕紅細胞因酶水平較高得以保護，用這些細胞來進行試驗分析不能真實地反映紅細胞的G-6-PD活性。為了解決這一問題，可以於急性溶血2～4個月後複查外，或用離心沉澱技術剔除年輕紅細胞後再檢測紅細胞G-6-PD活性，但試驗系統中用沉澱紅細胞是不標準的。如果在溶血發作期間接受了紅細胞輸注亦會影響G-6-PD活性測定結果。其常用方法有世界衛生組織(WHO)推薦的Zink Jam法和國際血液學標準化委員會(ICSH)推薦的Glock與Mclean法。
6.血象：在慢性非球形紅細胞溶血性貧血，無特異性血液學改變。血紅蛋白一般為80～100g/L，網織紅細胞計數增高至4%～35%，由於網織紅細胞數比例增高，因而平均紅細胞體積增高。紅細胞半壽期明顯縮短，一般為2～17天。無缺陷細胞的脾臟扣留，因此切脾一般無效。自身溶血試驗無診斷價值。在一些嚴重G-6-PD缺乏症患者，由於白細胞G-6-PD缺乏症可出現白細胞功能缺陷，主要是噬菌活性減低，因而臨床主要表現為過氧化物酶陽性細菌的反覆感染。
7.新生兒黃疸，大部分病例的血清總膽紅素濃度超過273.6μmol/L，甚至有高達684～8557μmol/L者。由於黃疸程度較重，可導致相當一部分的患兒出現膽紅素腦病，其發生率為10.5%～15.4%。蠶豆病患者根據血紅蛋白量的不同可見不同檢測結果：
(1)重型：血紅蛋白在30g/L以下;血紅蛋白在31～40g/L，而尿潛血在+++以上或無尿;或伴嚴重併發症，如肺炎、心衰、酸中毒、精神異常、偏癱或雙眼同向偏斜等。
(2)中型：血紅蛋白在31～40g/L，尿潛血++以下;或血紅蛋白41～50g/L;或血紅蛋白51g/L以上，尿潛血++++。
(3)輕型：血紅蛋白51g/L以上，尿潛血+++以下。
(4)隱匿型：血紅蛋白及紅細胞數正常或輕度下降，外周血可查見Heinz小體，患者食用蠶豆後才會發病。同—個體在不同時間對蠶豆的反應也不一樣。顯然，除了酶缺乏外，還有其他因素與此病有關。例如Turrin等發現蠶豆誘導的溶血危象期間在紅細胞膜有高分子凝集物和蛋白交聯;膜損傷可能與紅細胞內鈣呈10倍升高和鈣-ATP活性下降有關。現知蠶豆中存在的2個糖甙(蠶豆嘧啶和巢菜核甙)是蠶豆的毒性成分，De Flora等發現這兩種物質很快地抑制缺陷紅細胞的GSH生成能力，導致代謝紊亂。
8. 常規做胸片、心電圖和B超檢查。注意有無肺部感染，可發現膽石、肝脾腫大等。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的鑒別診斷
1.藥物誘導的G-6-PD缺乏溶血性貧血，其臨床特徵和某些藥物誘導的溶血性貧血相似，應加以鑒別。
2.己糖磷酸旁路的其他酶缺陷，如谷胱甘肽合成酶缺乏，其臨床表現是可引起紅細胞谷胱甘肽缺乏，有這類酶缺陷患者可表現為代償較好的非球形細胞性溶血性貧血，亦與G-6-PD缺乏相似，應注意鑒別。
3.熒光點試驗僅有G-6-PD缺乏症者陽性，可作為鑒別依據。通過熱不穩定試驗和血紅蛋白電泳來排除血紅蛋白病，G-6-PD缺乏症此2項試驗均正常。某些過篩試驗如特別是抗壞血酸(維生素C)氰化物試驗血紅蛋白亦可陽性。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的併發症
可出現溶血危象，嚴重病例可有少尿、昏迷、抽搐、譫妄、脫水、酸中毒等表現。
1.腎功能損害：前期症状是出現進行性消瘦，腰骶部疼痛、腹痛、全身關節疼痛等。至病情加重時出現腎小管壞死，臨床上出現少尿或尿閉，並伴有嚴重的水、電解質和體內代謝紊亂及尿毒症的急性腎衰症状。
2.新生兒期常並發高膽紅素血症。出現進行性貧血、膽石症、肝脾腫大等。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的預防和治療方法
【治療】
本病目前尚無特效治療手段。如無溶血不需治療。貧血嚴重時需輸血，但應避免親屬供血，由於溶血多為自限性，輸血1～2次即可。如由藥物誘發溶血發作，應立即停用可疑藥物，有感染者應積極控制感染。平時應避免使用伯氨喹啉類氧化性藥物及其他明確引起溶血的藥物，避免食用蠶豆。出現溶血時則作必要的對症處理，大量飲水，酌情使用鹼性藥物使尿液鹼化。
輕症患者急性溶血期予一般支持療法和補液即可奏效。溶血及貧血較重者注意水電解質平衡，糾正酸中毒，鹼化尿液等預防腎功能衰竭;對嚴重貧血，Hb≤60g/L，或有心腦功能損害症状者應及時輸濃縮紅細胞，並監護至Hb尿消失;可試用維生素E、還原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延長紅細胞壽命;新生兒黃疸按新生兒高膽紅素血症治療;對CNSHA者，需依賴輸血維持生命者脾切除可能有幫助，有條件者可作造血幹細胞移植(HSCT)。
【預後】
預後良好。 G-6-PDA-型缺乏者溶血發作一般是自限性的。CNSHA患者可以發生膽石症，在感染或服藥後溶血期病情加劇，但血紅蛋白水平仍相對穩定。幾乎所有藥物或感染誘導的溶血患者都可平安地恢復正常，蠶豆病和伴有核黃疸的新生兒黃疸相對較危險，但經及時治療病死率亦極低。
小兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的護理
本病是一種連鎖不完全顯性遺傳疾病，絕大多數有誘因誘發急性溶血，故預防極為重要。
1.在G6PD缺乏高發地區，採用群體大面積普查。婚前、產前、新生兒臍血普查是比較有效和明智的方法，以發現G6PD缺乏者。
2.個體預防：A)在篩查的基礎上，製作列有禁用或慎用藥物、食物等的「G6PD缺乏者攜帶卡」，供醫生及本人參考。 B)新生兒黃疸者：夫婦雙方或任一方為G6PD缺乏者時，孕婦於產前2～4周，每晚服苯巴比妥0.03～0.06g，可減輕新生兒高膽紅素血症或降低其發病率;分娩時取臍血作常規篩選以發現G6PD缺乏新生兒;母產前及嬰兒忌用氧化性藥物或使用樟腦丸貯存衣服，母忌吃蠶豆及其製品，積極防治新生兒感染。
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