21-羥化酶缺陷症

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多囊卵巢激素測定腎上腺DHEAS生成增加,21羥化酶或11β羥化酶缺陷多囊卵巢症候群是一種卵巢增大並含有很多充滿液體的小囊,雄激素水平增高、不能排卵內分泌疾病。最顯著的特徵是無排卵。

目錄

21-羥化酶缺陷症的原因

一、遺傳學因素 PCOS是一種常染色體顯性遺傳,或X一連鎖(伴性)遺傳,或基因突變所引起的疾病。多數患者染色體核型46,XX,部分患者呈染色體畸變或嵌合型如46,XX/45,XO;46,XX/46,XXq和46,XXq。

二、腎上腺萌動假說 Chom(1973)認為,PCOS起源於青春前腎上腺疾病,即當受到強烈應激刺激時網狀帶分泌過多雄激素,並在性腺外轉化為雌酮反饋性地引起HP軸GnRH-GnH釋放節律紊亂,LH/FSH比值升高,繼發引起卵巢雄激素生成增多,即腎上腺和卵巢共同分泌較多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢內引起被膜纖維化增厚、抑制卵泡發育和卵,造成卵巢囊性增大和慢性無排卵。

(一)發病原因

PCOS的病因尚不清楚。一般認為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關。少數PCOS患者有性染色體或常染色體異常,有些還有家族史。近來發現某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發生有關,進一步肯定了遺傳因素在PCOS發病中的作用。

(二)發病機制

PCOS的發病機制複雜,已被公認的事實是:①高LH伴正常或低水平的FSH;②雄激素增多;③恆定的雌激素水平(E1比E2高);④胰島素抵抗(高胰島素血症);⑤卵巢組織形態學上有多個囊性卵泡和間質增生

1.促性腺激素釋放異常 PCOS患者的血LH升高,而FSH正常或降低,LH/FSH≥2~3,靜脈注射GnRH後LH可出現過度反應,認為可能原發於下丘腦-垂體功能失調。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經對GnRH神經元的抑制作用失控,可導致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉化而來的雌激素(雌酮E1)將導致對LH分泌的正反饋和對FSH分泌的負反饋抑制。LH刺激卵泡細胞增生,產生大量雄激素,雄激素不能全部轉化成雌激素,進一步增加腺外芳香化E1的生成。過多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由於缺乏月經周期中期的LH峰值,出現排卵障礙(圖1)。此外,有人發現PCOS患者的卵巢也可能分泌「抑制素」,抑制FSH的分泌,影響卵泡的發育成熟,出現較多囊狀卵泡,近年發現高胰島素血症和增高的IGF也可使LH分泌增多。

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2.雄激素過多 在PCOS中,幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結合球蛋白(SHBG)減少,游離雄激素增多,活性增強。至於過多的雄激素來源於卵巢或腎上腺眾說不一。大劑量GnRH激動劑可降低促性腺激素,雄烯二酮睾酮減少,而對來源於腎上腺的DHEAS無影響。據報導大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致:①由於類固醇激素所需酶系功能紊亂,如芳香化酶缺乏,3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降,P45OC17A調節異常,雌激素合成障礙,大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內)轉換為雌酮。也有人認為卵巢發育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脈衝頻率及振幅升高,刺激卵泡膜細胞間質細胞增生和雄激素的生成。過多的雄激素促使卵泡閉鎖,卵巢粒層細胞早期黃素化,生長停止,不能排卵,形成PCOS。

本病多發生在青春期月經初潮後,推測可能起因於性成熟前期,腎上腺功能失調,持續分泌過多雄激素。此外,在應用地塞米松前後測定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平,其結果支持卵巢和腎上腺是PCOS過多雄激素的共同來源,發現50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。

3.雌酮過多 PCOS婦女用孕酮等藥物有撤退性子宮出血,服氯底酚胺可導致卵泡成熟排卵,月經來潮,這提示PCOS患者不但雄激素水平高,而且雌激素也增多。體內活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1),E2主要來源於卵巢,E1則來自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉換。PCOS患者非周期性E1明顯增多,E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1),特別是肥胖者的脂肪多,芳香化酶活性高,外周組織轉換增多,E1水平可更高,而且來源於外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調節,無周期性變化。持續高水平的雌激素對下丘腦-垂體的反饋調節是不正常的。

4.細胞色素P450C17A調節失常 PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌旁分泌調節機制障礙有關。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高,這是由於卵泡膜細胞內或腎上腺網狀帶內P450C17A的調節機制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17,20-鏈裂酶的雙重活性,在△4將孕酮轉換為17-OHP和雄烯二酮,在△5將孕烯醇酮衍變為17-羥孕烯醇酮和DHEA。

17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質醇的重要前體物質.也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制後),17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時增多,提示卵巢和腎上腺網狀帶的P450C17A活性增高。因此,P450C17A活性調節異常是腎上腺和卵巢雄激素過量分泌的重要原因。但為什麼會出現類固酮合成的調節異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統可刺激卵巢和腎上腺P450C17A mRNA表達及其活性。此外,CYP11A的側鏈裂解酶基因編碼區與產生過多雄激素有關。

5.胰島素抵抗與高胰島素血症 PCOS患者不論有無肥胖,多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血症。近期發現大約有半數PCOS患者的發病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關。因而認為胰島素在其發病中佔有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用於卵泡膜細胞,促使雄烯二酮和睾酮合成。近年的研究發現,垂體鄰近部位有胰島素受體,或者同時存在的高IGF-1血症可促進LH刺激的卵泡膜細胞增生,導致雄激素過多和卵泡過早閉鎖(圖2)。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS,可使胰島素水平降低,LH和雄激素水平相應降低也支持這一觀點。胰島素升高對調節SHBG的代謝有重要作用,可使肝臟SHBG生成減少,游離睾酮升高。此外,胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性,促進P450C17A的17,20-鏈裂酶活性。近年對位於染色體11pl5.5的胰島素基因的5'-端可變數串聯重複順序(VNTR)的研究發現,胰島素基因的VNTR是PCOS的一個主要易感位點(特別是排卵性PCOS)。說明胰島素VNTR多態性是PCOS的遺傳學因素。

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6.肥胖 PCOS伴肥胖者(BMI≥25)佔20%~60%。體脂分布不均勻。現知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場所,脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉換為E1和E2。研究證實,雄烯二酮轉換為E1的量與脂肪組織總量相關,高雄激素血症時SHBG下降,游離E2增加。雌激素使脂肪細胞生長、增殖。不同的內分泌環境能造成不同的肥胖體態,雄激素升高表現為上身肥胖(即男性型肥胖),而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降,從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異常2型糖尿病

近來,Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過度分泌的病因,即肥胖婦女的瘦素分泌增多,後者抑制下丘腦NPYmRNA表達和NPY的分泌,解除NPY對LH的抑制,促使LH大量釋放。

7.高泌乳素血症 高泌乳素血症與PCOS的關係尚待進一步研究。PCOS高泌乳素血症的發生率為10%~15%,但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高,更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關。引起高PRL的機制尚不清楚。可能是:①PRL升高與血雌酮增多有關。②下丘腦多巴胺相對不足,用多巴胺激動劑(如溴隱亭)治療PCOS無排卵或多毛症可獲得成功。高PRL血症者卵巢對外源性促性腺激素無反應。

8.PCOS與卵巢自身免疫 研究發現,某些PCOS與卵巢自身免疫有關。PCOS患者卵泡中有淋巴細胞浸潤,並存在抗卵巢細胞抗體,但Rojansky等對31例PCOS患者的研究顯示,抗卵巢抗體與PCOS無相關。Luborsky等用酶免分析檢測24例PCOS的抗卵巢抗體,25%PCOS患者為陽性,絕經期婦女組與育齡婦女組的陽性率分別為22%和19%,3組陽性率無差異。因此,關於PCOS是否與卵巢自身免疫有關尚無一致結論。

卵巢病理:典型的PCOS患者有雙側卵巢對稱性增大,體積可達正常的2~4倍,表面皺褶消失,平滑,呈灰白色,富含血管,包膜肥厚,包膜下有多量大小不等的卵泡,最大直徑可達1.5cm,囊壁薄,囊泡周圍的卵泡膜細胞增生伴黃素化,包膜增厚則是長期不排卵的結果,包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關

21-羥化酶缺陷症的診斷

1.月經異常 月經稀少閉經,少數可表現為功能性子宮出血。多發生在青春期,為初潮後不規則月經的繼續,有時伴痛經

2.多毛 較常見,發生率可達69%。由於雄激素升高,可見上唇、下頜、胸、背、小腹正中部、大腿上部兩側及肛周的毳毛增粗、增多,但多毛的程度與雄激素水平不成比例(受體數、雌激素、SHBG及毛囊對雄激素的敏感性等多種因素影響)。同時可伴痤瘡、面部皮脂分泌過多、聲音低粗、陰蒂肥大出現喉結男性化徵象。

3.不孕 由於長期不排卵,患者多合併不孕症,有時可有偶發性排卵流產,發生率可達74%。

4.肥胖 體重超過20%以上,體重指數≥25者佔30%~60%。肥胖多集中於上身,腰/臀比例>0.85。多自青春期開始,隨年齡增長而逐漸加重。

5.卵巢增大 少數病人可通過一般婦科檢查觸及增大、質地堅韌的卵巢,大多需輔助檢查確定。

6.雌激素作用 所有病人都表現為雌激素作用良好。檢查時,可見宮頸黏液量多。持續、大量雌激素作用可出現內膜增生過快,非典型性增生,甚至癌變

多囊卵巢症候群的臨床特徵見表1。

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1.臨床診斷 初潮後多年月經仍不規則、月經稀少和(或)閉經,同時伴肥胖與多毛、婚後不孕等,應疑診PCOS。典型病例具有上述各種症状體征,即月經失調、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等。非典型病例可表現為:①單純性閉經不伴有肥胖、多毛及卵巢腫大,排除其他各種疾病,而孕酮試驗陽性者,仍應考慮為PCOS。②排卵型功能失調性出血。③月經異常合併多毛。④月經異常伴男性化症状,無明顯肥胖。⑤功能失調性子宮出血不育

對於不典型病例需詳細詢問有關病史,如起病年齡、生長發育情況,起病經過,用藥史,家族史,個人生活習慣,既往有無全身性疾病。結合輔助檢查,排除其他疾病,並經B超等檢查明確診斷。

2.診斷標準 由於本病的異質性,診斷標準尚未統一,多數學者根據青春期發病、月經和排卵異常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高,結合一種雄激素水平過高,超聲檢查有多囊卵巢徵象,排除其他類似疾病後,可確定本症的診斷。

日本婦產科學生殖內分泌委員會於1993年提出PCOS診斷標準如下:

(1)臨床症状:①月經異常(閉經、月經稀發、無排卵月經等);②男性化(多毛、粉刺、聲音低調、陰蒂肥大);③肥胖;④不孕。

(2)內分泌檢查所見:①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH後LH分泌增多,FSH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睾酮雄烯二酮升高。

(3)卵巢所見:①B超見多個卵泡囊性變;②雙合診及B超見卵巢腫大;③腹腔鏡見卵巢內膜肥厚及表面隆起;④鏡下見卵泡膜細胞層肥厚增殖和間質增生。

以上的(1)、(2)、(3)項是必有的項目,3項均具備時可診斷為PCOS,其他項目做為參考,若所有必備和參考項目均具備,則為典型PCOS病例。

此外,亦有人提出的診斷標準如下:①臨床症状:包括:A.閉經(60天以上);B.功能性子宮出血或持續無排卵(3個月以上);C.不孕;D.男性化體征;E.肥胖。②治療性診斷:一度閉經,以氯米芬或加HCG療法,於月經周期第5天開始,氯米芬50mg/d,連服5天,多可恢復排卵功能。無效時,可於停氯米芬後第2~4天加用HCH1000U,1次/d,共3天,治療3個療程以上仍未見排卵。③內分泌檢查:包括:A.血中LH較高(20~50mU/ml)及GnRH過度反應,血FSH在正常範圍或較低;B.血睾酮升高(60%以上);C.HMG(人絕經期促性腺激素)225U/d,用3天後,於用藥的第6天尿中的雌激素呈過度增高反應(150µg/24h以上);D.地塞米松4mg/d,口服,於第5天的尿中11-去氧-17-酮類固醇增高(600µg/24h以上)。④卵巢形態(包括內鏡所見):肉眼所見:A.無新鮮黃體形成;B.卵巢包膜增厚;C.卵巢增大;D.囊狀腫大的卵泡並列於包膜下。組織所見:卵泡膜細胞及間質細胞黃素化。

21-羥化酶缺陷症的鑒別診斷

細胞色素C氧化酶缺乏症:是范科尼症候群的一種,范科尼(Fanconi)症候群是一種遺傳性或獲得性疾病。常與胱氨酸病相伴發,其特徵是近端腎小管功能異常,引起葡萄糖尿磷酸鹽尿胺基酸尿及碳酸氫鹽尿。本病較罕見,多於成年出現症状,有腎性糖尿、多種胺基酸尿、高鈣尿症、腎丟失鈉、低磷血症近端腎小管性酸中毒、低尿酸血症腎小管性蛋白尿低鉀血症(肌無力軟癱周期性癱瘓等),低鈣血症(手足搐搦症)等。

海藻糖酶缺乏:屬於二糖酶缺乏症臨床分類之一。本病又稱雙糖不耐受症,系指各種先天性或後天性疾病,使小腸黏膜刷狀緣雙糖酶缺乏,使雙糖的消化、吸收發生障礙,進食含有雙糖的食物時發生的一系列症状和體征

溶酶體酶缺陷溶酶體內的酶都是水解酶,而且一般最適pH為5,所以都是酸性水解酶。溶酶體內的酶如果釋放會把整個細胞消化掉。一般不釋放到內環境,主要進行細胞內消化。先天性溶酶體病是由於染色體上某些基因發生突變,而先天缺乏某種溶酶體酶而導致的一類代謝遺傳病。患者因酶缺失或酶結構缺陷,致使細胞中相應的底物無法降解而貯存,堆積在次級溶酶體中,造成細胞代謝障礙,故又稱溶酶體貯積病粘多糖貯積病是一組由於溶酶體酶缺陷造成的酸性粘多糖分子(氨基葡聚糖)不能降解,導致組織中大量粘多糖沉積和尿中粘多糖排泄增加而發生的疾病。

1.月經異常 月經稀少閉經,少數可表現為功能性子宮出血。多發生在青春期,為初潮後不規則月經的繼續,有時伴痛經

2.多毛 較常見,發生率可達69%。由於雄激素升高,可見上唇、下頜、胸、背、小腹正中部、大腿上部兩側及肛周的毳毛增粗、增多,但多毛的程度與雄激素水平不成比例(受體數、雌激素、SHBG及毛囊對雄激素的敏感性等多種因素影響)。同時可伴痤瘡、面部皮脂分泌過多、聲音低粗、陰蒂肥大出現喉結男性化徵象。

3.不孕 由於長期不排卵,患者多合併不孕症,有時可有偶發性排卵流產,發生率可達74%。

4.肥胖 體重超過20%以上,體重指數≥25者佔30%~60%。肥胖多集中於上身,腰/臀比例>0.85。多自青春期開始,隨年齡增長而逐漸加重。

5.卵巢增大 少數病人可通過一般婦科檢查觸及增大、質地堅韌的卵巢,大多需輔助檢查確定。

6.雌激素作用 所有病人都表現為雌激素作用良好。檢查時,可見宮頸黏液量多。持續、大量雌激素作用可出現內膜增生過快,非典型性增生,甚至癌變

多囊卵巢症候群的臨床特徵見表1。

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1.臨床診斷 初潮後多年月經仍不規則、月經稀少和(或)閉經,同時伴肥胖與多毛、婚後不孕等,應疑診PCOS。典型病例具有上述各種症状及體征,即月經失調、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等。非典型病例可表現為:①單純性閉經不伴有肥胖、多毛及卵巢腫大,排除其他各種疾病,而孕酮試驗陽性者,仍應考慮為PCOS。②排卵型功能失調性出血。③月經異常合併多毛。④月經異常伴男性化症状,無明顯肥胖。⑤功能失調性子宮出血不育

對於不典型病例需詳細詢問有關病史,如起病年齡、生長發育情況,起病經過,用藥史,家族史,個人生活習慣,既往有無全身性疾病。結合輔助檢查,排除其他疾病,並經B超等檢查明確診斷。

2.診斷標準 由於本病的異質性,診斷標準尚未統一,多數學者根據青春期發病、月經和排卵異常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高,結合一種雄激素水平過高,超聲檢查有多囊卵巢徵象,排除其他類似疾病後,可確定本症的診斷。

日本婦產科學生殖內分泌委員會於1993年提出PCOS診斷標準如下:

(1)臨床症状:①月經異常(閉經、月經稀發、無排卵月經等);②男性化(多毛、粉刺、聲音低調、陰蒂肥大);③肥胖;④不孕。

(2)內分泌檢查所見:①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH後LH分泌增多,FSH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睾酮雄烯二酮升高。

(3)卵巢所見:①B超見多個卵泡囊性變;②雙合診及B超見卵巢腫大;③腹腔鏡見卵巢內膜肥厚及表面隆起;④鏡下見卵泡膜細胞層肥厚增殖和間質增生。

以上的(1)、(2)、(3)項是必有的項目,3項均具備時可診斷為PCOS,其他項目做為參考,若所有必備和參考項目均具備,則為典型PCOS病例。

此外,亦有人提出的診斷標準如下:①臨床症状:包括:A.閉經(60天以上);B.功能性子宮出血或持續無排卵(3個月以上);C.不孕;D.男性化體征;E.肥胖。②治療性診斷:一度閉經,以氯米芬或加HCG療法,於月經周期第5天開始,氯米芬50mg/d,連服5天,多可恢復排卵功能。無效時,可於停氯米芬後第2~4天加用HCH1000U,1次/d,共3天,治療3個療程以上仍未見排卵。③內分泌檢查:包括:A.血中LH較高(20~50mU/ml)及GnRH過度反應,血FSH在正常範圍或較低;B.血睾酮升高(60%以上);C.HMG(人絕經期促性腺激素)225U/d,用3天後,於用藥的第6天尿中的雌激素呈過度增高反應(150µg/24h以上);D.地塞米松4mg/d,口服,於第5天的尿中11-去氧-17-酮類固醇增高(600µg/24h以上)。④卵巢形態(包括內鏡所見):肉眼所見:A.無新鮮黃體形成;B.卵巢包膜增厚;C.卵巢增大;D.囊狀腫大的卵泡並列於包膜下。組織所見:卵泡膜細胞及間質細胞黃素化。

21-羥化酶缺陷症的治療和預防方法

早期診斷、早期治療、注意隨訪觀察、積極防治並發的腫瘤心血管疾病。   近年來,對PCOS的治療觀念已不僅僅限於促排卵妊娠。PCOS與糖尿病高血壓、心血管疾病、子宮內膜癌等之間的肯定關係,使保健問題進入了這類研究其重要性日益突出。使用胰島素增敏劑,如美迪康和曲格列酮,不僅可改善機體胰島素抵抗,而且可明顯改善排卵和受孕,而其蘊涵的真實意義可能還遠不至於此。因為增進機體組織細胞的敏感性和穩定性,比單純的促排卵重要的多。

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