病理學/病毒性疾病
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引起中樞神經系統病毒性疾病的病毒種類繁多，病變可累及軟腦膜、腦、脊髓，其中腦脊髓疾病常伴有腦膜反應，故腦脊液中亦可有多少不等的炎性細胞。中樞神經系統病毒性疾病發病前，臨床上可有原發感染的前驅症状，如脊髓灰質炎時的非特異性胃腸炎；有的前驅症状不明顯，如多灶性白質腦病。
【基本病變】
中樞神經系統病毒性疾病有以下幾種基本變化：
（1）炎性細胞浸潤：以淋巴細胞，巨噬細胞，漿細胞為主，常環繞血管形成血管套（圖16-13）。
圖16-13 血管套
血管周圍有炎性細胞環繞
（2）膠質結節形成：這是病毒性腦炎的特徵性病變之一。由小膠質細胞和（或）星形膠質細胞增生所致（圖16-14）。
圖16-14 膠質結節
局部小膠質細胞增生形成膠質結節
（3）包含體形成：多位於神經細胞核中，呈圓形，嗜酸性染色，周圍有空暈，核仁被擠向一側（如單純皰疹病毒包含體）；有的位於胞漿中（如狂犬病Negri小體）。在各種包含體中只有Negri小體具有確診意義。除神經元外，有些病毒（如進行性多灶性白質腦病的乳多泡病毒）可在少突膠質細胞核中形成包含體。
（4）病變的定位：某種病毒對特定的神經元有一定的親和性，故病變的定位在中樞神經系統病毒性疾病中是一種較突出的現象，如脊髓灰質炎病毒之與脊髓前角神經元，狂犬病病毒之與海馬回神經元，單純皰疹病毒之與顳葉神經元等。定位的機制不明，可能與細胞表面受體有關。
中樞神經系統病毒感染可借血和（或）腦脊液中抗體、病變組織中病毒顆粒（電鏡觀察）、特異性病毒抗原（免疫組化法）以及病毒核酸片斷（原位分子雜交及多聚酶鏈反應等）的檢出予以確診。
在中樞神經系統病毒性疾病中最主要的舉例如下：
（一）皰疹病毒感染
此病毒為DNA病毒，其中能經起中樞神經系統感染者至少有四種：①單純皰疹病毒（HSV），②帶狀皰疹病毒，③EB病毒，④巨細胞病毒，其中以單純皰疹病毒感染最為多見。
單純皰疹病毒腦炎是歐美常見的散發性腦炎，可見於新生兒（HSVⅡ型）或見於兒童和青年（HSVⅠ型）。發生在成人中的急性壞死性腦炎病情兇險，死亡率為30％～70％。病變多累及一側或雙側顳葉或額葉下部，早期病變以壞死性脈管炎和局限性壞死較為突出。進而壞死、出血嚴重，鄰近的腦膜和腦組織炎症反應明顯，分別表現為瀰漫性淋巴細胞性腦膜炎和血管套形成，胞核中包含體見於神經元及膠質細胞（少突膠質細胞、星形膠質細胞）。存活患者因顳葉損害常引起明顯的記憶力喪失，導致嚴重的痴呆。
（二）腸原病毒感染
最重要的腸原病毒為脊髓灰質炎病毒，柯薩奇（Coxackie）病毒及ECHO病毒，它們都是小型RNA病毒，可引起淋巴細胞性腦膜炎及癱瘓性疾病。後者如脊髓前角灰質炎，多為脊髓灰質炎病毒所致，也可由其他病毒引起。近年來由於積極開展脊髓灰質炎病毒免疫預防，柯薩奇病毒成為此病之常見病因。
脊髓灰質炎（poliomyelitis）又稱脊髓前角灰質炎，臨床上常伴有肢體癱瘓，故又有小兒麻痹症之稱。本病是脊髓灰質炎病毒所引起的散發性或流行性傳染病，患者多為兒童。
【病因及傳染途徑】
脊髓灰質炎病毒有3種亞型，3型間並無交叉免疫。其中Ⅰ型是麻痹性脊髓灰質炎常見病因。此病毒存在於患者的糞便和鼻咽分泌物中，主要經消化道傳染，少數也可借飛沫經呼吸道傳染。
病毒由消化道侵入機體後，在粘膜上皮內繁殖，然後入血產生暫時性的病毒血症。在機體免疫功能低下時，病毒可侵入中樞神經系統，最後到達靶細胞（運動神經元，特別是脊髓前角運動細胞）。人體感染後，絕大多數表現為隱性感染，少數顯性感染病例按其受侵及病變程度之不同，可有3種表現：①輕型：暫時性病毒血症階段，中樞神經系統未受累，臨床上僅有頭痛，發熱及咽部和腸道症状；②非麻痹型：病毒到達中樞神經系統但僅引起輕微病變，如頸背部肌肉強直，腦脊液中細胞及蛋白質增加（反應性腦脊膜炎），無癱瘓徵象；③麻痹型：病毒損害運動性神經元，以脊髓前角運動神經元受損最嚴重，引起下運動神經元的癱瘓。以上3型中以麻痹型最少見，僅占顯性感染的0.1％～1％。
【病理變化】
1．病變的定位分布脊髓運動神經元受累最重，以脊髓頸、腰膨大為甚，其次為大腦前中央回的錐體細胞。除脊髓外，依次而上，病變愈上愈輕：延髓、腦橋、中腦、小腦、下視丘、視丘和蒼白球的運動神經元。大腦皮質除前中央回外，很少受累，脊髓后角感覺神經元偶爾也可被累及，但病變輕微。
2．組織變化脊膜顯示廣泛的充血和炎性細胞浸潤，以淋巴細胞和漿細胞為主，有時也可見中性粒細胞；脊髓前角充血、水腫明顯，運動神經元有不同程度的變性和壞死（中央性Nissl小體溶解，核濃縮、溶解，鬼影細胞出現，大量神經元脫失）伴淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤和小膠質細胞增生。病變晚期噬神經細胞現象突出，並有多量泡沫細胞形成和星形膠質細胞增生，形成膠質瘢痕（圖16-15）。
圖16-15 脊髓灰質炎
脊髓前角內運動神經細胞變性壞死及消失，膠質細胞增生，並有粒細胞浸潤
3．肉眼觀脊髓充血明顯，脊髓前角充血，病變嚴重者可顯示出血和壞死。晚期，前角萎縮，前根（運動神經根）萎縮、變細。癱瘓的肌肉明顯萎縮，肌纖維小，其間為脂肪組織和結締組織所填充。
【臨床病理聯繫】
由於病變部位和嚴重程度的不同，臨床表現各異。神經元損害須達到一定程度才會出現癱瘓症状，本病以脊髓腰膨大的病變最為嚴重，癱瘓常發生在下肢；其次為頸膨大，引起上肢癱瘓。腦幹的運動神經核受累，可引起顱神經麻痹，如面神經麻痹（Ⅶ，對），軟齶癱瘓（Ⅸ，對），聲音嘶啞（Ⅹ，對），吞咽困難（Ⅻ，對）等。延髓網狀結構受累可引起呼吸、血管運動中樞障礙，導致中樞性呼吸衰竭和循環衰竭而致死。
一般病例發病後1～2周即進入臨床恢復期，癱瘓肢體開始有不同程度的恢復。未能完全恢復者，患者肌肉逐漸萎縮，成為後遺症。
（三）蟲媒病毒感染
目前已知的蟲媒病毒有數百種之多，均為RNA病毒，其中能引起較嚴重疾病者有十餘種。在我國常見的是由蚊傳播的乙型腦炎和蜱傳播的森林腦炎。
流行性乙型腦炎（epidemic encephalitis B）是乙型腦炎病毒感染所致的急性傳染病，多在夏季流行，兒童發病率明顯高於成人，尤以10歲以下兒童為多，約佔乙型腦炎的50％～70％。乙型腦炎之稱在於與冬季發生的昏睡性甲型腦炎相區別，後者自1925年後已無流行，僅有散發病例出現。
【病因及傳染途徑】
乙型腦炎病毒為RNA病毒，其傳播媒介為蚊（在我國主要為三節吻庫蚊）和長期貯存宿主。在自然界，其循環規律為：動物－蚊－動物，在牛、馬、豬等家畜中隱性感染率甚高，一般僅出現病毒血症，成為人類疾病的傳染源和貯存宿主。帶病毒的蚊叮人吸血時，病毒可侵入人體，先在局部血管內皮細胞及全身單核吞噬細胞系統中繁殖，然後入血引起短暫性病毒血症。病毒能否進入中樞神經系統，取決於機體免疫反應和血腦屏障礙功能狀態。凡免疫能力強，血腦屏障礙功能正常者，病毒不能進入腦組織致病，故成為隱性感染，多見於成人。在免疫功能低下，血腦屏障功能不健全者，病毒可侵入中樞神經系統而致病，由於受染細胞表面有膜抗原存在，從而激發體液免疫與細胞免疫，導致損傷和病變的發生。
【病變】
本病病變廣泛累及整個中樞神經系統灰質，但以大腦皮質及基底核、視丘最為嚴重，小腦皮質、延髓及腦橋次之，脊髓病變最輕，常僅限於頸段脊髓。
肉眼觀，腦膜充血，腦水腫明顯，腦回寬，腦溝狹；切面上在皮質：深層、基底核、視丘等部位可見粟粒大小的軟化灶，其境界清楚，瀰漫分布或聚集成群。
鏡下，可出現以下病變：
1）血管變化和炎症反應血管高度擴張充血，可發生明顯的淤滯，血管周圍間隙增寬，腦組織水腫，有時可見環狀出血。灶性炎性細胞浸潤多以變性和壞死的神經元為中心，或圍繞血管周圍間隙形成血管套（圖16-13）。浸潤的炎性細胞以淋巴細胞、單核細胞和漿細胞為主，僅在早期有為數不多的中性粒細胞。
2）神經細胞變性、壞死病毒在神經細胞內增殖，導致細胞的損傷，表現為細胞腫脹，Nissl小體消失，胞漿內空泡形成，核偏位等。病變嚴重者神經細胞可發生核濃縮、溶解、消失，為增生的少突膠質細胞所環繞，出現衛星現象。此外，噬神經細胞現象也很常見。
3）軟化灶形成灶性神經組織的壞死、液化，形成鏤空篩網狀軟化灶，對本病的診斷具有一定的特徵性。病灶呈圓形或卵圓形，邊界清楚（圖16-16），分布廣泛，除大腦（頂葉、額葉、海馬回）皮質灰、白質交界處外，丘腦、中腦等處也頗常見。關於軟化灶發生的機制至今尚未能肯定，除病毒或免疫反應對神經組織可能造成的損害外，病灶的局灶性分布提示，局部循環障礙（淤滯或小血管中透明血栓形成）可能也是造成軟化灶的一個因素。
圖16-16 流行性乙型腦炎
腦組織內有多發性鏤空軟化灶
4）膠質細胞增生小膠質細胞增生明顯，形成小膠質細胞結節（圖16-14），後者多位於小血管或壞死的神經細胞附近。少突膠質細胞的增生也很明顯。星形膠質細胞增生和膠質瘢痕形成，在亞急性或慢性病例中較為多見。
【臨床病理聯繫】
本病病變分布廣泛，神經細胞廣泛受累，患者常出現嗜睡、昏迷以及顱神經核受損所致的顱神經麻痹症状。由於腦內血管擴張充血，血流淤滯、血管內皮細胞受損，致血管通透性增高而引起腦水腫和顱內壓升高，病人常出現頭痛、嘔吐。嚴重的顱內壓增高可引起腦疝，其中小腦扁桃體疝可致延髓呼吸中樞受壓而致死。由於腦膜有不同程度的反應性炎症，臨床上有腦膜刺激症状和腦脊液中細胞數增多的現象。
本病患者經過治療，大多數在急性期後可痊癒，腦部病變逐漸消失。病變較重者，可出現痴呆、語言障礙、肢體癱瘓及顱神經麻痹引起的吞咽困難、中樞神經性面癱、眼球運動障礙等，這此表現經數月之後多能恢復正常。少數病例病變不能完全恢復而留下後遺症。
（四）狂犬病
狂犬病（rabies）是狂犬病毒引起的傳染病。狂犬病的流行於犬、貓等（狼、蝙蝠等亦可感染），成為狂犬病毒的貯存宿主。人被病犬（或病貓等）咬傷，唾液中的病毒經傷口侵入人體，沿周圍神經（主要是感覺神經）至背根節經脊髓入腦而致病。
狂犬病的潛伏期隨傷口的部位而異，如面部咬傷者潛伏期較下肢被咬傷者要短得多。本病臨床表現為創口疼痛、頭痛、發熱、不安、怕風，飲水時反射性咽喉痙攣，故有恐水病之稱。後期可出現昏迷、呼吸衰竭。
【病理變化】
腦和脊髓充血明顯，病變一般在神經根節、腦幹下端、下丘腦等部位最為顯著。鏡下，可見瀰漫性急性腦脊髓炎變化，有不同程度的神經元損害，從變性到壞死及神經細胞被吞噬；血管周圍有淋巴細胞、漿細胞浸潤，形成血管套。神經細胞內出現特徵性的Negri小體具有病理診斷意義。該小體是神經細胞漿內的包含體，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，體積大，呈嗜酸性著色，多見於海馬錐體細胞、小腦Purkinje細胞和大腦錐體細胞。每一神經細胞胞漿中小體的數目從一個到數個不等（圖16-17）。炎症病變嚴重的部位，Negri小體數目往往不多。
圖16-17 狂犬病
神經細胞胞漿中Negri小體
Negri小體含有病毒核殼體（核酸與蛋白質外膜組成），可用免疫組化加以顯示，但電鏡下看不到病毒顆粒。由於中樞神經系統中的病毒可沿周圍神經離心性播散而侵入其他組織，故用免疫組化染色法可從皮膚活檢或角膜細胞中檢出Negri小體。當患者疑為瘋狗咬傷時，應保留該狗數天，處死後檢查其腦部，尋找Negri小體以幫助確診。
（五）人類免疫缺陷病毒感染
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）除選擇性地破壞CD4+T細胞外，中樞神經系統也是HIV的靶器官，約有70％AIDS患者出現中樞神經系統症状。與AIDS相關的神經系統病變有下列數種：
1．病毒性腦膜炎 本病變出現在HIV感染的早期，可無臨床症状，或症状可自行緩解，表現為蛛網膜淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，腦脊液中單個核細胞數目增加，並出現HIV特異抗體。目前認為中樞神經系統的HIV感染是由受病毒感染的血源性巨噬細胞帶入所致，因此感染早期的病毒性腦膜炎為HIV日後引起中樞神經系統病變創造了條件。
2．周圍神經病變病變主要表現為脫髓鞘，嚴重時可伴有軸索的破壞，導致感覺和（或）運動障礙。臨床表現可為自限性Guillian-Barre症候群，顱神經或周圍神經炎；如累及背根神經節，可引起共濟失調。約有90％處於潛伏期的HIV感染者可以周圍神經損害為其唯一表現。
3．空泡性脊髓病（vacuolar myelopathy）病變主要累及脊髓後索和側索。可見局部髓鞘腫脹，出現空泡、脫髓鞘伴巨噬細胞浸潤和反應性星形膠質細胞增生。偶見多核巨細胞。患者可呈現進行性下肢癱瘓，感覺性共濟失調和大小便失禁。約有20％～30％的AIDS屍檢病例可檢出此病變。
4．亞急性腦炎 亞急性腦炎是AIDS的主要中樞神經系統病變，約有30％的AIDS屍檢病例可檢出此病變。病變主要累及大腦和小腦的白質，以及深部皮質。在程度不等的脫髓鞘病灶中可見巨噬細胞浸潤，多核巨細胞形成（圖16-18），在某些多核巨細胞胞漿中可檢出HIV病毒顆粒或病毒蛋白（如P24）。淋巴細胞浸潤程度較輕，主要在血管周圍，且多為CD8+T細胞。此外還可有反應性星形膠質細胞增生，神經元也有一定程度的缺失。臨床上可出現進行性精神和行為異常，精神淡漠，共濟失調，震顫，終致出現AIDS痴呆症候群。然而痴呆的確切發病機制尚待闡明。
圖16-18 AIDS亞急性腦炎
示病灶內形成的不典型多核巨細胞
中樞神經系統的常見機會感染為：巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒腦炎，進行性多灶性白質腦病，隱球菌和弓形蟲感染等。
（六）慢病毒感染
大多數慢病毒感染疾病均發生在中樞神經系統，其臨床特點為潛伏期長（數月至數十年不等），起病緩慢，呈進行性、致死性發展。這類疾病有十餘種，發生在人類者有4種。
1．亞急性硬化性全腦炎本病是中樞神經系統持續性麻疹病毒感染所致，患者多為兒童和青少年（4～20歲），有麻疹病史，臨床表現為精神和運動障礙、肌陣攣、抽搐，最後出現痴呆和去皮質強直。
病理變化：肉眼觀，腦質地較堅硬，部分區域呈顆粒狀。鏡下，神經細胞被吞噬，血管周圍單核細胞浸潤；星形膠質細胞增生，神經元和少突膠質細胞核內包含體形成；電鏡下可見包含體內有類似麻疹病毒的顆粒。
腦組織中持續存在病毒顆粒可能與宿主T細胞抑制有關，也可能由於病毒本身M蛋白的缺乏，致病毒的裝配、釋放發生障礙，使感染持續存在。M蛋白缺乏的原因至今尚不明了。同於麻疹疫苗的廣泛使用，因缺陷麻疹病毒引起的本病已極為少見。
2．進行性多灶性白質腦病本病是一種乳多泡病毒所致之機會性中樞神經系統感染，見於晚期造血系統惡性腫瘤，應用免疫抑制劑、免疫缺陷病（AIDS）和慢性消耗性疾病（結核病、結節病、類風濕性關節炎）等患者。臨床上，本病往往出現在上述各類疾病後數月或數年，患者多為中年人，但也可見於兒童。
本病病變的特點是腦白質中不對稱分布的多發性不規則形灰色透明凹陷病灶，質地軟，嚴重者病灶可融合，甚至呈囊性變。鏡下可見大小不一的脫髓鞘病灶，其中有多少不一的泡沫細胞。特異性變化包括：①少突膠質細胞的異常是本病有診斷意義的變化，表現為核大而深染，其中有紫色或嗜伊紅色包含體。電鏡下可見核內有多量乳多泡病毒樣顆粒，②星形膠質細胞大而奇異，多核濃染。與本病有關之乳多泡病毒為JC、BK和SV40病毒。由於約65％正常人血清中可檢出其特異性抗體，本病的發生究竟是陳舊感染復燃，還是易感宿主被感染尚未闡明。
3．海綿狀腦病本病為一組疾病，其共同特點是腦灰質疏鬆呈海綿狀，其中亞急性海綿狀腦病和Kuru病可見於人類和靈長類。此類疾病的病原體為小分子量（60000）的糖蛋白稱為Prion(Pr)。Pr是正常神經元的膜蛋白，本身並不致病。如其結構發生一個胺基酸的變異，形成Pr5C則不能被蛋白酶完全降解，形成Pr27-30。後者形成類澱粉蓄積於神經元胞體內，造成神經元死亡。Pr27-30感染（接種）於另一個體可起模板作用，進行大量複製，造成疾病蔓延。Kuru病僅發生在大洋洲巴布亞紐幾內亞，由於食人屍腦而傳播。革除陋習後此病幾乎已絕跡。
亞急性海綿狀腦病 又名Creutsfield-Jacob disease（CJD）病，是少見的世界性散發疾病，表現為進行性痴呆。預後差，無有效治療。在人類中其傳播途徑尚不清楚，經角膜移植所致之醫源性感染的病例已有報導。本病最突出的病理變化是大腦各葉（以額葉、顳葉為甚）均有極明顯的神經細胞脫失，伴星形細胞高度增生，而無炎症反應。腦皮質疏鬆呈海綿狀，白質大多正常。有時紋狀體、丘腦、小腦表層等處亦可發生類似變化。電鏡下可見海棉空隙乃神經元和膠質細胞突起中的空泡形成。
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