惠普爾病

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腸性脂質營養不良又稱惠普爾病,是一種少見的系統性疾病,其臨床特徵為小腸吸收不良、發熱皮膚色素沉著貧血淋巴結腫大關節炎關節痛胸膜炎瓣膜心內膜炎和中樞神經系統症状

目錄

惠普爾病的病因

(一)發病原因

腸性脂質營養不良早先在淋巴結組織切片上,用銀染色法發現有「桿狀菌」,但直至1960~1961年才在電鏡下搞清此獨特細菌的結構特徵,大小為0.25µm(1.0~2.0)µm,該菌有易招致以吞噬細胞為特點的炎症反應。此後,人們一直設法在體外對該菌進行培養及分離,終於於2000年Raoult D等報導獲得成功。1992年Relman等報告從5例患者組織中,用聚合酶鏈反應(PCR),從桿菌發現了一段由1321個鹼基組成的16S核糖顆粒的rRNA,經種系基因分析,認為該菌為革蘭染色陽性放射線菌,與任何其他已知菌的基因無關。初步認為此菌屬於放線菌屬的一個亞組,是一种放線桿菌(actinobacter),並暫時命名為Trophelyma whipplelii。另外,惠普爾病多半與HLA-B27有相關性。

(二)發病機制

T.Whipplelii菌侵入人體組織後,毒性較弱,故毒性損害較少,但能導致大量的吞噬細胞聚集,由於細菌及巨噬細胞的廣泛浸潤而出現臨床症状。惠普爾病患者對於T.Whipplelii菌的易感性,可能與免疫缺陷有關。常繼發於營養不良、小腸淋巴迴流受阻抑或暫時性傳染無反應;患者也可能對該菌免疫耐受,表現為體內單核細胞系統對攝人的抗原處理能力缺陷而致病。惠普爾病患者腸黏膜固有層IgA漿細胞減少,治療後患者的泡沫巨噬細胞減少,但IgA漿細胞數量恢復正常,表明在感染期間,IgA漿細胞移位或受抑制。細胞介導的免疫反應在惠普爾病中亦可能起重要作用,如外周血T淋巴細胞的應答性減低,小腸免疫反應的免疫化學研究顯示,上皮內淋巴細胞數量增多,CD4/CD8比值增加,小腸巨噬細胞有缺陷。惠普爾病患者出現皮膚反應力過低,其他組織中淋巴細胞相對減少,單核細胞吞噬作用減低,降解細菌的能力減弱,CDllb表達細胞減少,提示有單核細胞和T淋巴細胞功能障礙。Marth等發現惠普爾病患者單核細胞產生白介素1 2、T細胞產生γ干擾素減少,體外試驗發現用白介素12逆轉的γ干擾素產生減少。這些資料支持這樣一種假說:惠普爾病主要與單核細胞白介素12產生缺陷,導致T細胞產生γ干擾素減少有關。因此,干擾素可能對複發的惠普爾病患者有效,但需進一步證實。

惠普爾病的病理改變極具特徵性,因而組織學檢查常常是必要的。

1.小腸病變 病變多見於十二指腸空腸,而遠端小腸較少,胃和結腸很少波及。病變腸壁水腫、增厚,小腸絨毛變粗、變短或完全消失,極少有潰瘍。黏膜下各層皆可見黃色脂質沉積,淋巴管有阻塞及擴張,組織學特徵性變化是小腸黏膜PAS陽性巨噬細胞和黏膜下淋巴管擴張。黏膜固有層因大量泡沫巨噬細胞浸潤,致絨毛增粗變形。Black Schaffe首先證實這種特有的泡沫巨噬細胞內含有一種PAS濃染的糖蛋白。由於這些巨噬細胞移位,患者黏膜固有層中漿細胞、淋巴細胞和嗜酸性細胞減少。

2.腸外病變 除小腸黏膜外,在心、肺、脾、胰、食管、胃、後腹膜以及全身淋巴結均可侵犯,是一種全身性疾病。全身組織均可見到PAS陽性巨噬細胞。如引起心內膜炎關節腔積液胸膜炎、腦皮質萎縮腦膜炎等。肝、脾包膜變厚。可有腹水,並呈乳糜性。

值得注意的是,凡僅胃、結腸黏膜見到PAS陽性巨噬細胞。並非屬惠普爾病,因為該區域常有噬蛋白細胞及胃噬脂細胞。經治療後,細菌消失快,但巨噬細胞消失慢。治療一年後仍有明顯的巨噬細胞浸潤。神經病理主要表現為丘腦下部萎縮、膠質變性和鐮狀顆粒浸潤,在腹內側核浸潤最嚴重,視前葉、室上束交叉部、背內側核室旁核浸潤較輕。在電鏡下,浸潤部位可見「桿狀菌」。

惠普爾病的症状

1.胃腸道 為常見病變部位,以系統吸收不良為突出表現。初期消化道症状多變,且反覆發作腹痛多位於上腹部,進食後可加重,亦可出現噁心嘔吐厭食。體重下降和腹瀉,以40歲以上患者多見,40歲以下患者少見。腹瀉多為脂肪瀉,或水瀉,有時夜間發作,每天5~15次。Saracibar Serrador E等報導一例男性患者,首發症狀為便秘上消化道出血。因此,應該注意與其他的腸道疾病進行鑒別。患者腹瀉加重時,可導致惡病質腹膜後及腸系膜淋巴結腫大,可有腹部包塊,亦可伴有腸梗阻及慢性發熱。10%~25%的患者沒有消化道症状,稱之為「乾性惠普爾病」。

2.心血管系統 可出現心內膜炎心包炎。但臨床表現不突出,部分患者有心尖部收縮期雜音心包摩擦音,但很少有心力衰竭。有些患者形成瓣膜纖維化,引起狹窄或關閉不全,需進行主動脈瓣左房室瓣置換。心臟纖維化少見。

3.呼吸系統 約50%的本病患者有慢性咳嗽呼吸困難胸痛亦常見。肺部表現和臨床症状有時難與結節病(sarcoidosis)相區別,且可先於典型的惠普爾病的表現。肺活檢有利於肺惠普爾病的診斷。

4.中樞神經系統 患者依據侵及中樞神經的不同部位而出現不同的症状,包括頭痛共濟失調耳聾肌無力昏睡、感覺缺失、視覺改變、進行性痴呆癲癇樣發作、人格障礙蛛網膜炎,累及下丘腦引起失眠、煩渴或食慾亢進。所謂的「三聯征」即痴呆眼肌麻痹肌陣攣中樞神經系統受累可發生在無腸道表現時,或作為複發形式出現。

5.骨骼系統 發熱和關節炎常早於胃腸道症状,約l/3的患者在確立診斷前5年就已存在。踝、膝、肩、肘腕及指關節均可累及,多呈間歇性遊走性急性發作,持續數小時至幾天。關節破壞不明顯,不引起畸形關節液檢查無特殊異常。脊柱關節可涉及,多為骶髂關節炎,很少有強直性脊柱炎,有些患者僅有關節痛。半數以上有發熱,一般為間歇發作的低熱,但疾病嚴重者也可發生較高的間歇熱

6.皮膚及外周淋巴結 約1/3患者,除口腔黏膜外,皮膚有色素沉著,機制不明,常依此為診斷標準之一。約50%患者表淺淋巴結腫大,此亦為重要臨床特徵。淋巴結活檢有助於診斷。

血清陰性的關節炎及複發性風濕症病人,如發生淋巴結腫大、中樞神經系統症状、玻璃體炎或腹瀉時,應考慮到本病。根據病人出現的吸收不良症候群及其他器官系統受累的表現,淋巴結、小腸黏膜活檢,以及典型的PAS染色陽性巨噬細胞與小腸黏膜的病理特點,可以確診本病。

惠普爾病的診斷

惠普爾病的檢查化驗

1.血常規血沉 幾乎所有病人都有貧血,可為低血色素或正色素性貧血,也可為巨幼紅細胞性貧血。約35%的病人血紅蛋白低於70g/L,平均為79g/L。1/3的病人有白細胞增多,多數病人血沉增快

2.大便檢查 部分病人隱血試驗陽性。由於脂肪瀉,大便蘇丹Ⅲ染色呈陽性。

3.生化學檢查 多數病人有低血鈣、膽固醇降低、胡蘿卜素下降。當有繼發性腎上腺皮質功能不全時,24h尿中17-羥皮質酮、17-酮皮質醇下降,血鉀上升,血鈉下降。多數病人可有低白蛋白血症

4.免疫學檢查 可有IgGIgMIgA下降,E-玫瑰花結形成數降低,淋巴母細胞轉化率下降,類風濕因子陰性,LE細胞陰性,抗核抗體陰性。

5.腦脊液檢查 本病累及神經系統時,可對腦脊液塗片行PAS染色,若有陽性發現即可確診。此外,Maiwald M等報導,對腦脊液中Whipplelii菌進行培養獲得成功。

1.消化道鋇餐檢查 顯示十二指腸空腸黏膜皺襞增粗(plicae circulares)。由於腹後壁淋巴結腫大,可引起十二指腸襻增大,胃及輸尿管移位。超聲CTMRI可顯示腹部腫大的淋巴結及腸黏膜的粗大皺襞。CT及MRI亦可用於檢查中樞神經病變,腦部受累時,可顯示有佔位性稀疏區。胸片有時可見縱隔肺門淋巴結腫大陰影,肺纖維化,少數患者有肺葉實變及胸水關節多示正常,偶有骨侵蝕、關節腔變窄,而關節僵直者少見,有時可顯示骶髂關節炎脊柱炎者少見。

2.內鏡檢查 在十二指腸和空腸黏膜上可見黃白色小結節或顆粒,大小為2~3mm,黏膜脆性增加,類似於白色念珠菌感染。這些結節是由充滿巨噬細胞的粗大絨毛集聚而成。十二指腸或空腸黏膜活檢,如發現有PAS陽性顆粒的巨噬細胞浸潤,可確立診斷。

3.電鏡檢查 對患者的活檢組織進行電鏡檢查可見到巨噬細胞內有小棒狀菌,呈桿狀,有三層膜,大小為(1~2)µm×0.2µm,即Whipplelii菌,是確診的金標準,電鏡還可以觀察到巨噬細胞內細菌退化

惠普爾病的鑒別診斷

1.盲襻症候群吸收不良症候群的角度看,本病易與盲襻症候群混淆。但後者常有腹部手術史或其他腸病,無關節症状發熱。若胃腸鋇餐檢查發現腸瘺、粘連、小腸短路等。則有助於本病的鑒別。

2.原發性吸收不良症候群 本病與原發性吸收不良症候群相比,二者雖在頑固性消化道症状、吸收不良所致的營養缺乏維生素不足等方面相似,但原發性吸收不良症候群無淋巴結腫大關節炎、發熱及心肺改變。小腸黏膜活檢標本惠普爾病PAS染色陽性巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也有明顯的區別。

3.淋巴瘤 當淋巴瘤表現為發熱、淋巴結腫大、腹瀉關節症状時,容易與惠普爾病相混淆。但前者小腸黏膜活檢標本無PAS染色陽性巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也無惠普爾的X線表現,故很容易將二者區別開來。

4.系統性硬化症 有時以吸收不良、腹瀉、腹痛為主要臨床表現,酷似惠普爾病,但無色素沉著,對抗生素治療也無反應,皮膚病理改變為硬皮病的典型特徵。小腸黏膜及淋巴結活檢標本也無PAS染色陽性的巨噬細胞。

5.阿狄森病 惠普爾病出現繼發性腎上腺皮質功能不全時,應注意與原發性阿狄森病相鑒別。二者雖都有色素沉著低血壓、電解質失調,但後者無消化道症状,無前者特徵性病理改變和小腸X線異常,也無關節炎、淋巴結腫大和心肺表現。

惠普爾病的併發症

眼和神經系統可並發結膜炎角膜炎色素膜炎玻璃體炎、核上性眼肌麻痹與進行性腦病等。循環系統可合併細菌性心內膜炎。當出現繼發性腎上腺皮質功能減退時,可伴發低血壓低鈉血症高鉀血症低血糖等。有時也可發生胸膜炎,伴有胸腔積液。個別病人可出現非特異性腹膜炎低蛋白血症腹水,肝、脾、淋巴結腫大

惠普爾病的預防和治療方法

1.消除和減少或避免發病因素,改善生活環境空間,養成良好的生活習慣,防止感染,注意飲食衛生,合理善食調配。

2.注意鍛煉身體,增加機體抗病能力,不要過度疲勞、過度消耗,戒煙戒酒。

3.早發現早診斷早治療,樹立戰勝疾病的信心,堅持治療。

惠普爾病的西醫治療

(一)治療

1.抗生素治療 抗生素應用之前,惠普爾病病死率很高。最常用的抗生素是四環素,可以單獨使用,也可於腸道外應用青黴素鏈黴素之後使用。一般7~21天後,大多數患者的臨床症状會有明顯改進,但中樞神經系統心內膜心包肺受累時,症状改善需要的用藥時間較長。重度中樞神經系統受累,對抗生素治療不敏感,有學者應用利福平治療,療效較佳。抗生素治療後,8%~35%的患者l~4年後複發,若沒有神經系統症状,抗生素治療療效仍佳,神經系統症状的出現提示預後不良,病死率較高。複發大多發生於治療不足6個月的患者,但事實上,抗生素的正確選擇比治療時間更為重要,有學者證實治療1年和2年以上,複發率沒有明顯差別。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基異惡唑(TMP—SMZ)的應用,可以減少複發率。Relman(1997)建議治療初發惠普爾病,先用青黴素G 120萬單位,肌注,每天1次,並加鏈黴素1g,肌注,每天1次,14天後,改用TMP-SMZ 160~800mg,口服,每天2~3次,連用1年。

2.γ干擾素 雖經充分抗生素長期治療,惠普爾病仍有一定的複發率,提示人們對其免疫機制的進一步探索,免疫細胞可以吞噬和清除細胞內細菌,因而,它們在惠普爾病的發病中可能起一定作用。Schneider等通過γ干擾素輔助抗生素治療難治性惠普爾病,3周後,臨床症状恢復,6個月後,腦脊液中Whipplelii菌DNA和PAS陽性細胞轉陰。用量為γ干擾素100µg,皮下注射,每周3次,6個月後,改為150µg,皮下注射,每周3次,總計1.5年。

3.支持治療 患者應食用富含鈣、鎂、蛋白質維生素的食品。有嚴重的營養不良者應予糾正,可實施全胃腸道外營養。若存在水電解質、酸鹼平衡紊亂也做相應治療。貧血患者可適當給予鐵劑、葉酸,有脂肪瀉則注意補充維生素D及鈣劑。伴有手足抽搐,可腸外給予鈣、鎂製劑。

4.止瀉藥 患者腹瀉嚴重時可以應用止瀉藥,但要慎用減少腸蠕動的止瀉藥。

5.腎上腺皮質激素 僅用於伴有腎上腺皮質減退及重症患者,不宜常規使用。

(二)預後

有效抗生素應用後,預後大為改觀,很少死於本病的報導。經有效抗生素治療以後,預後良好,有人報導經10年抗生素治療,可使PAS陽性的巨噬細胞空腸活檢中消失。因此,巨噬細胞的存在並不意味Whipple處於活動期,但只有巨噬細胞消失,才能說明治療是可靠的。有效的治療,可使胃腸道症状在一個月內緩解,而腸道外症状,如發熱關節炎在幾天內消失。然而,治癒後複發率高,仍是臨床面臨的一大難題。對複發者繼續治療,可很快緩解胃腸道症状,但對神經系統症状的緩解,效果較差。

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