惠普爾病
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腸性脂質營養不良又稱惠普爾病，是一種少見的系統性疾病，其臨床特徵為小腸吸收不良、發熱、皮膚色素沉著、貧血、淋巴結腫大、關節炎、關節痛、胸膜炎、瓣膜性心內膜炎和中樞神經系統症状。
目錄 |
惠普爾病的病因
(一)發病原因
腸性脂質營養不良早先在淋巴結的組織切片上，用銀染色法發現有「桿狀菌」，但直至1960～1961年才在電鏡下搞清此獨特細菌的結構特徵，大小為0.25µm(1.0～2.0)µm，該菌有易招致以吞噬細胞為特點的炎症反應。此後，人們一直設法在體外對該菌進行培養及分離，終於於2000年Raoult D等報導獲得成功。1992年Relman等報告從5例患者組織中，用聚合酶鏈反應(PCR)，從桿菌發現了一段由1321個鹼基組成的16S核糖顆粒的rRNA，經種系基因分析，認為該菌為革蘭染色陽性放射線菌，與任何其他已知菌的基因無關。初步認為此菌屬於放線菌屬的一個亞組，是一种放線桿菌(actinobacter)，並暫時命名為Trophelyma whipplelii。另外，惠普爾病多半與HLA-B27有相關性。
(二)發病機制
T.Whipplelii菌侵入人體組織後，毒性較弱，故毒性損害較少，但能導致大量的吞噬細胞聚集，由於細菌及巨噬細胞的廣泛浸潤而出現臨床症状。惠普爾病患者對於T.Whipplelii菌的易感性，可能與免疫缺陷有關。常繼發於營養不良、小腸淋巴迴流受阻抑或暫時性傳染無反應;患者也可能對該菌免疫耐受，表現為體內單核細胞系統對攝人的抗原處理能力缺陷而致病。惠普爾病患者腸黏膜固有層中IgA漿細胞減少，治療後患者的泡沫巨噬細胞減少，但IgA漿細胞數量恢復正常，表明在感染期間，IgA漿細胞移位或受抑制。細胞介導的免疫反應在惠普爾病中亦可能起重要作用，如外周血T淋巴細胞的應答性減低，小腸免疫反應的免疫化學研究顯示，上皮內淋巴細胞數量增多，CD4/CD8比值增加，小腸巨噬細胞有缺陷。惠普爾病患者出現皮膚反應力過低，其他組織中淋巴細胞相對減少，單核細胞吞噬作用減低，降解細菌的能力減弱，CDllb表達細胞減少，提示有單核細胞和T淋巴細胞功能障礙。Marth等發現惠普爾病患者單核細胞產生白介素1 2、T細胞產生γ干擾素減少，體外試驗發現用白介素12逆轉的γ干擾素產生減少。這些資料支持這樣一種假說：惠普爾病主要與單核細胞白介素12產生缺陷，導致T細胞產生γ干擾素減少有關。因此，干擾素可能對複發的惠普爾病患者有效，但需進一步證實。
1.小腸病變 病變多見於十二指腸及空腸，而遠端小腸較少，胃和結腸很少波及。病變腸壁水腫、增厚，小腸絨毛變粗、變短或完全消失，極少有潰瘍。黏膜下各層皆可見黃色脂質沉積，淋巴管有阻塞及擴張，組織學特徵性變化是小腸黏膜PAS陽性巨噬細胞和黏膜下淋巴管擴張。黏膜固有層因大量泡沫巨噬細胞浸潤，致絨毛增粗變形。Black Schaffe首先證實這種特有的泡沫巨噬細胞內含有一種PAS濃染的糖蛋白。由於這些巨噬細胞移位，患者黏膜固有層中漿細胞、淋巴細胞和嗜酸性細胞減少。
2.腸外病變 除小腸黏膜外，在心、肺、脾、胰、食管、胃、後腹膜以及全身淋巴結均可侵犯，是一種全身性疾病。全身組織均可見到PAS陽性巨噬細胞。如引起心內膜炎、關節腔積液、胸膜炎、腦皮質萎縮、腦膜炎等。肝、脾包膜變厚。可有腹水，並呈乳糜性。
值得注意的是，凡僅胃、結腸黏膜見到PAS陽性巨噬細胞。並非屬惠普爾病，因為該區域常有噬蛋白細胞及胃噬脂細胞。經治療後，細菌消失快，但巨噬細胞消失慢。治療一年後仍有明顯的巨噬細胞浸潤。神經病理主要表現為丘腦下部萎縮、膠質變性和鐮狀顆粒浸潤，在腹內側核浸潤最嚴重，視前葉、室上束交叉部、背內側核和室旁核浸潤較輕。在電鏡下，浸潤部位可見「桿狀菌」。
惠普爾病的症状
1.胃腸道 為常見病變部位，以系統吸收不良為突出表現。初期消化道症状多變，且反覆發作腹痛多位於上腹部，進食後可加重，亦可出現噁心、嘔吐及厭食。體重下降和腹瀉，以40歲以上患者多見，40歲以下患者少見。腹瀉多為脂肪瀉，或水瀉，有時夜間發作，每天5～15次。Saracibar Serrador E等報導一例男性患者，首發症狀為便秘及上消化道出血。因此，應該注意與其他的腸道疾病進行鑒別。患者腹瀉加重時，可導致惡病質。腹膜後及腸系膜淋巴結腫大，可有腹部包塊，亦可伴有腸梗阻及慢性發熱。10%～25%的患者沒有消化道症状，稱之為「乾性惠普爾病」。
2.心血管系統 可出現心內膜炎和心包炎。但臨床表現不突出，部分患者有心尖部收縮期雜音、心包摩擦音，但很少有心力衰竭。有些患者形成瓣膜纖維化，引起狹窄或關閉不全，需進行主動脈瓣及左房室瓣置換。心臟纖維化少見。
3.呼吸系統 約50%的本病患者有慢性咳嗽，呼吸困難及胸痛亦常見。肺部表現和臨床症状有時難與結節病(sarcoidosis)相區別，且可先於典型的惠普爾病的表現。肺活檢有利於肺惠普爾病的診斷。
4.中樞神經系統 患者依據侵及中樞神經的不同部位而出現不同的症状，包括頭痛、共濟失調、耳聾、肌無力、昏睡、感覺缺失、視覺改變、進行性痴呆、癲癇樣發作、人格障礙、蛛網膜炎，累及下丘腦引起失眠、煩渴或食慾亢進。所謂的「三聯征」即痴呆、眼肌麻痹和肌陣攣。中樞神經系統受累可發生在無腸道表現時，或作為複發形式出現。
5.骨骼系統 發熱和關節炎常早於胃腸道症状，約l/3的患者在確立診斷前5年就已存在。踝、膝、肩、肘腕及指關節均可累及，多呈間歇性遊走性急性發作，持續數小時至幾天。關節破壞不明顯，不引起畸形。關節液檢查無特殊異常。脊柱關節可涉及，多為骶髂關節炎，很少有強直性脊柱炎，有些患者僅有關節痛。半數以上有發熱，一般為間歇發作的低熱，但疾病嚴重者也可發生較高的間歇熱。
6.皮膚及外周淋巴結 約1/3患者，除口腔黏膜外，皮膚有色素沉著，機制不明，常依此為診斷標準之一。約50%患者表淺淋巴結腫大，此亦為重要臨床特徵。淋巴結活檢有助於診斷。
血清陰性的關節炎及複發性風濕症病人，如發生淋巴結腫大、中樞神經系統症状、玻璃體炎或腹瀉時，應考慮到本病。根據病人出現的吸收不良症候群及其他器官系統受累的表現，淋巴結、小腸黏膜活檢，以及典型的PAS染色陽性的巨噬細胞與小腸黏膜的病理特點，可以確診本病。
惠普爾病的診斷
惠普爾病的檢查化驗
1.血常規及血沉 幾乎所有病人都有貧血，可為低血色素或正色素性貧血，也可為巨幼紅細胞性貧血。約35%的病人血紅蛋白低於70g/L，平均為79g/L。1/3的病人有白細胞增多，多數病人血沉增快。
2.大便檢查 部分病人隱血試驗陽性。由於脂肪瀉，大便蘇丹Ⅲ染色呈陽性。
3.生化學檢查 多數病人有低血鈣、膽固醇降低、胡蘿卜素下降。當有繼發性腎上腺皮質功能不全時，24h尿中17-羥皮質酮、17-酮皮質醇下降，血鉀上升，血鈉下降。多數病人可有低白蛋白血症。
4.免疫學檢查 可有IgG、IgM、IgA下降，E-玫瑰花結形成數降低，淋巴母細胞轉化率下降，類風濕因子陰性，LE細胞陰性，抗核抗體陰性。
5.腦脊液檢查 本病累及神經系統時，可對腦脊液塗片行PAS染色，若有陽性發現即可確診。此外，Maiwald M等報導，對腦脊液中Whipplelii菌進行培養獲得成功。
1.消化道鋇餐檢查 顯示十二指腸及空腸黏膜皺襞增粗(plicae circulares)。由於腹後壁淋巴結腫大，可引起十二指腸襻增大，胃及輸尿管移位。超聲、CT及MRI可顯示腹部腫大的淋巴結及腸黏膜的粗大皺襞。CT及MRI亦可用於檢查中樞神經病變，腦部受累時，可顯示有佔位性稀疏區。胸片有時可見縱隔或肺門淋巴結腫大陰影，肺纖維化，少數患者有肺葉實變及胸水。關節多示正常，偶有骨侵蝕、關節腔變窄，而關節僵直者少見，有時可顯示骶髂關節炎，脊柱炎者少見。
2.內鏡檢查 在十二指腸和空腸黏膜上可見黃白色小結節或顆粒，大小為2～3mm，黏膜脆性增加，類似於白色念珠菌感染。這些結節是由充滿巨噬細胞的粗大絨毛集聚而成。十二指腸或空腸黏膜活檢，如發現有PAS陽性顆粒的巨噬細胞浸潤，可確立診斷。
3.電鏡檢查 對患者的活檢組織進行電鏡檢查可見到巨噬細胞內有小棒狀菌，呈桿狀，有三層膜，大小為(1～2)µm×0.2µm，即Whipplelii菌，是確診的金標準，電鏡還可以觀察到巨噬細胞內細菌的退化。
惠普爾病的鑒別診斷
1.盲襻症候群 從吸收不良症候群的角度看，本病易與盲襻症候群混淆。但後者常有腹部手術史或其他腸病，無關節症状及發熱。若胃腸鋇餐檢查發現腸瘺、粘連、小腸短路等。則有助於本病的鑒別。
2.原發性吸收不良症候群 本病與原發性吸收不良症候群相比，二者雖在頑固性消化道症状、吸收不良所致的營養缺乏、維生素不足等方面相似，但原發性吸收不良症候群無淋巴結腫大、關節炎、發熱及心肺改變。小腸黏膜活檢標本無惠普爾病PAS染色陽性的巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也有明顯的區別。
3.淋巴瘤 當淋巴瘤表現為發熱、淋巴結腫大、腹瀉和關節症状時，容易與惠普爾病相混淆。但前者小腸黏膜活檢標本無PAS染色陽性巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也無惠普爾的X線表現，故很容易將二者區別開來。
4.系統性硬化症 有時以吸收不良、腹瀉、腹痛為主要臨床表現，酷似惠普爾病，但無色素沉著，對抗生素治療也無反應，皮膚病理改變為硬皮病的典型特徵。小腸黏膜及淋巴結活檢標本也無PAS染色陽性的巨噬細胞。
5.阿狄森病 惠普爾病出現繼發性腎上腺皮質功能不全時，應注意與原發性阿狄森病相鑒別。二者雖都有色素沉著、低血壓、電解質失調，但後者無消化道症状，無前者特徵性病理改變和小腸X線異常，也無關節炎、淋巴結腫大和心肺表現。
惠普爾病的併發症
眼和神經系統可並發結膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃體炎、核上性眼肌麻痹與進行性腦病等。循環系統可合併細菌性心內膜炎。當出現繼發性腎上腺皮質功能減退時，可伴發低血壓、低鈉血症、高鉀血症和低血糖等。有時也可發生胸膜炎，伴有胸腔積液。個別病人可出現非特異性腹膜炎，低蛋白血症性腹水，肝、脾、淋巴結腫大。
惠普爾病的預防和治療方法
1.消除和減少或避免發病因素，改善生活環境空間，養成良好的生活習慣，防止感染，注意飲食衛生，合理善食調配。
2.注意鍛煉身體，增加機體抗病能力，不要過度疲勞、過度消耗，戒煙戒酒。
3.早發現早診斷早治療，樹立戰勝疾病的信心，堅持治療。
惠普爾病的西醫治療
(一)治療
1.抗生素治療 抗生素應用之前，惠普爾病的病死率很高。最常用的抗生素是四環素，可以單獨使用，也可於腸道外應用青黴素、鏈黴素之後使用。一般7～21天後，大多數患者的臨床症状會有明顯改進，但中樞神經系統、心內膜、心包、肺受累時，症状改善需要的用藥時間較長。重度中樞神經系統受累，對抗生素治療不敏感，有學者應用利福平治療，療效較佳。抗生素治療後，8%～35%的患者l～4年後複發，若沒有神經系統症状，抗生素治療療效仍佳，神經系統症状的出現提示預後不良，病死率較高。複發大多發生於治療不足6個月的患者，但事實上，抗生素的正確選擇比治療時間更為重要，有學者證實治療1年和2年以上，複發率沒有明顯差別。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基異惡唑(TMP—SMZ)的應用，可以減少複發率。Relman(1997)建議治療初發惠普爾病，先用青黴素G 120萬單位，肌注，每天1次，並加鏈黴素1g，肌注，每天1次，14天後，改用TMP-SMZ 160～800mg，口服，每天2～3次，連用1年。
2.γ干擾素 雖經充分抗生素長期治療，惠普爾病仍有一定的複發率，提示人們對其免疫機制的進一步探索，免疫細胞可以吞噬和清除細胞內細菌，因而，它們在惠普爾病的發病中可能起一定作用。Schneider等通過γ干擾素輔助抗生素治療難治性惠普爾病，3周後，臨床症状恢復，6個月後，腦脊液中Whipplelii菌DNA和PAS陽性細胞轉陰。用量為γ干擾素100µg，皮下注射，每周3次，6個月後，改為150µg，皮下注射，每周3次，總計1.5年。
3.支持治療 患者應食用富含鈣、鎂、蛋白質、維生素的食品。有嚴重的營養不良者應予糾正，可實施全胃腸道外營養。若存在水電解質、酸鹼平衡紊亂也做相應治療。貧血患者可適當給予鐵劑、葉酸，有脂肪瀉則注意補充維生素D及鈣劑。伴有手足抽搐，可腸外給予鈣、鎂製劑。
4.止瀉藥 患者腹瀉嚴重時可以應用止瀉藥，但要慎用減少腸蠕動的止瀉藥。
5.腎上腺皮質激素 僅用於伴有腎上腺皮質減退及重症患者，不宜常規使用。
(二)預後
有效抗生素應用後，預後大為改觀，很少死於本病的報導。經有效抗生素治療以後，預後良好，有人報導經10年抗生素治療，可使PAS陽性的巨噬細胞從空腸活檢中消失。因此，巨噬細胞的存在並不意味Whipple處於活動期，但只有巨噬細胞消失，才能說明治療是可靠的。有效的治療，可使胃腸道症状在一個月內緩解，而腸道外症状，如發熱和關節炎在幾天內消失。然而，治癒後複發率高，仍是臨床面臨的一大難題。對複發者繼續治療，可很快緩解胃腸道症状，但對神經系統症状的緩解，效果較差。
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