病理學/環境致癌因素及其致癌機制
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1．化學致癌因素 現已確知的對動物有致癌作用的化學致癌物約有1000多種，其中有些可能和人類癌瘤有關。對 化致癌物的研究表明：①各種化學致癌物在結構上是多種多樣的。基中少數不需在體內進行代謝轉化即可致癌，稱為直接作用的化學致癌物，如烷化劑。絕大多數則 只有在體內（主要是在肝）進行代謝，活化後才能致癌，稱為間接作用的化學致癌物或前致癌物，其代謝活化產物稱終末致癌物。如3,4-苯並芘是間接致癌物， 其終末致癌物是環氧化物；②所有的化學致癌物在化學上都具有親電子結構的基團，如環氧化物、硫酸酯基團等。它們都與細胞大分子的親核基團（如DNA分子中 的鳥嘌呤的N-7、C-8,腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共價結合，形成加合物，導致DNA的突變。化學致癌物大多數是致突變劑 （mutagens）；③某些化學致癌物的致癌作用可由其它無致癌作用的物質協同作用而增大。這種增加致癌效應的物質稱為促癌物（promoter），如巴豆油、 激素、酚和某些藥物。致癌物引發初始變化稱為激發作用（initiation），而促癌物的協同作用稱為促進作用（promotion）。據 此，Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學說，即激發和促進兩個過程。現在認為激發過程是由致癌物引起的不可逆的過程，使得一種原癌基 因（如ras基因）突變性活化，這種突變可遺傳給子代細胞；促進過程據目前研究，可能是由於促癌劑（如巴豆油） 是細胞內信號轉導通道的關鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑，並且能使某些細胞分泌生長因子所致。因此促進作用能促使突變的細胞克隆性生長、抑制其正常分 化，最後在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學說在預惡性腫瘤具有現實意義，因為激發過程是很短暫的，大多不可逆轉，而促進過程則很長，一般需10～20 年。因此，如能減少環境中的促癌因子，亦可有效地預防惡性腫瘤的發生。
主要的化學致癌物質有以下幾類：
（1）間接作用的化學致癌物：
1） 多環芳烴：存在於石油、煤焦油中。致癌性特彆強的有3,4-苯並芘，1,2,5,6-雙苯並蒽，3-甲基膽蒽及9,10-二甲苯蒽等。這些致癌物質在使用 小劑量時即能在實驗動物引起惡性腫瘤，如塗抹皮膚可引起皮膚癌，皮下注射可引起纖維肉瘤等。3,4-苯並芘是煤焦油的主要致癌成分，還可由於有機物的燃燒 而產生。它存在於工廠排出的煤煙、煙草點燃後的煙霧中。近幾十年來肺癌的發生率之日益增加，公認與吸煙和工業城市嚴重的大氣污染有密切關係。此外，據調 查，煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環芳烴，這可能和某些地區胃癌的發病率較高有一定關係。多環芳烴在肝經細胞色素氧化酶P450系統氧化成環氧化 物，後者以其親電子基因（不飽和的C－C鍵）與核酸分子以共價健結合而引起突變。
2) 芳香胺類與氨基偶氮染料：致癌的芳香胺類，如乙荼胺、聯苯胺、4-氨基聯苯等，與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發生率較高有關。氨基偶氮染料，如以前在食 品工業中曾使用過的奶油黃（二甲基氨基偶氮苯，可將人工奶油染成黃色的染料）和猩紅，在動物實驗可引起大白鼠的肝細胞性肝癌。以上兩類化學致癌物主要在肝 代謝。芳香胺的活化是在肝通過細胞色素氧化酶P450系統使其N端羥化形成羥胺衍生物，然後與葡萄糖醛酸結合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出，並在膀胱水解釋放 出活化的羥胺而致膀胱癌。
3）亞硝胺類：亞硝胺類物質致癌譜很廣，可在許多實驗動物誘發各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要 是可能引起人體胃腸癌或其它腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進入人體；也可由細菌分解硝酸鹽產生。在胃內的酸性環境下，亞硝酸鹽與來自 食物的各種二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的流行病學調查表明，該地食管癌發病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關。亞硝胺在體內經過羥化作用而活化，形成 有很強的反應性的烷化碳離子而致癌。
4）真菌毒素：黃曲霉菌廣泛存在於高溫潮濕地區的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及穀類含量最多。黃 麴黴毒素有許多種，其中黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最強，據估計其致癌強度比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍，而且化學性很穩定，不易被加熱分解，煮熟後食入仍有活性。黃曲霉毒素 B1的化學結構為異環芳烴，在肝通過肝細胞內的混合功能氧化酶氧化成環氧化物而致突變。這種毒素主要誘發肝細胞性肝癌。我國和南非肝癌高發區的調查都顯示 黃曲霉毒素B1在食物中的污染水平與肝癌的發病率有關。但這些地區同時也是B型肝炎病毒（HBV）感染的高發區。在HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的 關係方面，分子生物學的研究表明，黃曲霉毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發生點突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細胞慢性損傷和由此引起 的肝細胞持續再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃曲霉毒素B1的協同作用是我國肝癌高發地區的主要致癌因素。此外，也 已證明，在我國食管癌高發地區居民食用的酸菜中分離出的白地霉菌，其培養物有促癌或致癌作用。
（2）直接作用的化學致癌物：這類化學致癌物不需要體內代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時間長。
1） 烷化劑與醯化劑：例如抗癌藥中的環磷醯胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應用相當長時間以後誘發第二種腫瘤，如在化學治療痊癒 或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數年後可能發生第二種腫瘤，通常是粒細胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人，如類風濕性關節炎和 Wegener肉芽腫的病人，他們發生惡性腫瘤的機率大大高於正常人。因此這類藥物應謹慎使用。
2）其它直接致癌物：金屬元素對人類也有致 癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹等，如煉鎳工人中，鼻癌和肺癌明顯高發；鎘與前列腺癌、腎癌的發生有關；鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價陽離子，如 鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等，是親電子的，因此可與細胞大分子，尤其是DNA反應。例如鎳的二價離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌 性，如砷可誘發皮膚癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等，也受到關注。
化學致癌大多與環境污染和職業因素有關，因此徹底治理環境污染，防治職業病，對於減少惡性腫瘤的發病是極其重要的。目前發現的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。表7－5列出主要的化學致癌物、易感人群和誘發的腫瘤。
表7－5 主要的化學致癌物及易感人群和誘發的腫瘤
| 化學致癌物 | 易感人群 | 誘發的主要腫瘤 |
| 直接作用的 | ||
| 烷化劑 | 接受化學治療的惡性腫瘤病人 | 白血病 |
| 間接作用的 | ||
| 多環芳烴 | 吸煙者、食用熏制魚肉者 | 肺癌、胃癌 |
| 芳香胺 | 染料工人、橡膠工人 | 膀胱癌 |
| 亞硝胺 | 亞硝酸鹽污染食物的食用者 | 食管癌、胃癌 |
| 黃曲霉毒素B1 | 污染食物的食用者 | 腫細胞性腫癌 |
| 石棉纖維 | 礦工、接觸者 | 肺癌、胸膜間皮瘤 |
| 氯乙烯 | 塑料廠工人 | 肝血管肉瘤 |
| 苯 | 橡膠工人、染料工人 | 白血病 |
| 砷 | 礦工、農藥工人和噴撒者 | 皮膚癌、肺癌、肝癌 |
| 鎳 | 煉鎳工人 | 鼻癌、肺癌 |
| 鉻 | 接觸含鉻氣體者 | 鼻癌、肺癌、喉癌 |
| 鎘 | 接觸者 | 前列腺癌、腎癌 |
（采自Basic Pathology，1992，有改動）
2．物理性致癌因素 已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創傷亦可能與促癌有關。
（1） 電離輻射:包括X射線、γ射線、亞原子微粒（β粒子、質子、中子或α粒子）的輻射以及紫外線照射。大量事實證明，長期接觸X射線及鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放 射性同位素，可以引起各種不同的惡性腫瘤，例如放射工作者長期接觸X射線而又無必要的防護措施時，常可發生手部放射性皮炎以致皮膚癌；其急性和慢性粒細胞 性白血病的發生率亦較一般人高10倍以上。在出生前或出生後接受過X線照射的兒童，其急性白血病的發生率高於一般兒童。開採含放射性物質（鈷、氡等）的礦 工易患肺癌。日本長崎、廣島在第二次世界大戰時受原子彈爆炸影響的倖存居民，經過長期觀察，發現慢性粒細胞白血病的發生率明顯增高（照射後4～8年為發病 高峰），甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發生率亦較高。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者，甲狀腺癌發生率明顯增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、 210Po、239Pu等攝入能誘發骨肉瘤。
輻射能使染色體斷裂、易位和發生點突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。由於與輻射有關的腫瘤的潛伏期較長，因此腫瘤最終可能當輻射所損傷的細胞的後代又受到其它環境因素（如化學致癌劑、病毒等）所致的附加突變之後，才會出現。
動 物實驗和臨床觀察均證實，陽光中紫外線長期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射後色素不增加的有色人種最易發 生。其作用機制是細胞內DNA吸收了光子，使其中相鄰的兩個嘧啶連接（包括胸腺嘧啶與胸腺嘧啶、胸腺嘧啶與胞嘧啶、胞嘧啶與胞嘧啶），形成嘧啶二聚體。二 聚體又形成環丁烷，從而破壞DNA雙螺旋中二聚體所在處的磷酸二酯骨架，妨礙DNA分子的複製。在正常人這種損害通常可為一系列DNA修復酶所修復，因此 皮膚癌發病少見。而一種罕見的常染色體隱性遺傳病——著色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的患者，由於先天性缺乏修復DNA所需的酶，不能將紫外線所致的DNA的損害修復，皮膚癌的發病率很高。
（2）熱 輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習慣用懷爐取暖，有時在腹部引起「懷爐癌」；我國西北地區居民冬季燒火取暖，有時臀部皮膚發生癌變形成所謂「炕癌」。這些 說明長期的熱輻射可能有一定的促癌作用。在燒傷瘢痕的基礎上易發生「瘢痕癌」，有人在燒傷瘢痕中發現化學致癌物。
（3）慢性炎性刺激：腫瘤 必須在細胞增生的基礎上發生。慢性炎症時產生的細胞生長因子能使細胞持續增生，在此基礎上DNA易發生突變而發生腫瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮膚 潰瘍、結石引起的慢性膽囊炎、慢性子宮頸炎和子宮內膜增生等病變有時可發生癌變，可能即與此有關。
（4）異物：石棉和石棉製品能導致人的胸 膜間皮瘤，重度暴露於石棉纖維的工人，其胸膜間皮瘤的發生率可達2％～3％，潛伏期一般為20年。動物實驗證明，植入動物體內的異物，如塑料、金屬片，玻 璃纖維等，可以誘發各種肉瘤。腫瘤的發生與植入物體的化學性關係不大而與物體表面的形狀、光滑程度和耐久性有關。人類對於異物刺激有較大的耐受性，雖然尚 無植入塑料和金屬致癌的報導，但是已人工乳房（有機矽橡膠製成）與乳腺癌有關的報告。
另一種與腫瘤有關的異物是寄生蟲。醫學文獻中早就有埃及血吸蟲感染的病人，其膀胱癌的發生率高於正常人的報告。在我國，日本血吸蟲
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RNA病毒（逆轉錄病毒）的研究導致了癌基因的發現，並由此開創了腫瘤的分子遺傳學。在人類已知的與腫瘤有關的病毒並不多。
（1）RNA 致瘤病毒：對動物逆轉錄病毒致癌的研究發現，由於病毒類型的不同，它們是通過轉導（transduction）或插入突變（insertional mutagenesis）這兩種機制將其遺傳物質整合到宿主細胞DNA中，並使宿主細胞分生轉化的。①急性轉化病毒：這類病毒含有從細胞的原癌基因轉導的 病毒癌基因，如src,abl,myb等，這些病毒感染細胞後，將以其病毒RNA為模板通過逆轉錄酶合成的DNA片斷整合（integration）到宿 主的DNA鏈中並表達，導致細胞的轉化；②慢性轉化病毒：這類病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身並不含有癌基因，但是有促進基因，當感染宿主細胞後促進基因也可 由於逆轉錄酶的作用而插入到宿主細胞DNA鏈中的原癌基因附近，引起正常的或突變的原癌基因激活並且過度表達，使宿主細胞轉化。
人類T細胞 白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是與人類腫瘤發生密切相關的一種RNA病毒，與主要流行於日本和加勒比地區的T細胞白血病/淋巴瘤有關。HTLV－1病毒與AIDS病 毒一樣，轉化的靶細胞是CD4＋的T細胞亞群（輔助T細胞）。HTLV－1在人類是通過性交、血液製品和哺乳傳播的。受染人群發生白血病的機率為1％，潛 伏期為20～30年。HTLV－1轉化T細胞的機制還不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未發現其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。 HTLV－1的轉化活性與其RNA中的一個稱為Tax的基因有關。Tax的產物對病毒的複製十分重要，因其通過對5』－長末端重複片段（5』－long terminal repeat region，5』－LTR）的作用刺激病毒mRNA的轉錄。Tax蛋白也可激活幾種能引起T細胞增生的宿主基因的轉錄，如編碼調節細胞內其它基因表達的 P55蛋白c-fos基因，編碼PDGF的c-sis基因，編碼IL－2及其受體的基因和髓樣生長因子（即粒－單核細胞集落刺激因子，GM－CSF）的基 因。IL－2及其受體的基因激活後可以建立起一個自分泌體系（autocrine system）能直接引起T細胞的增生；GM－CSF作用於巨噬細胞,使其產生IL-1，從而引起T細胞的增生。因此HTLV－1是通過Tax基因轉化細 胞的。這些增生的T細胞最初是多克隆性的，而且出現二次突變的可能性大大增加，如其中的某一個發生第二次突變，將導致單克隆性的T細胞腫瘤。
（2）DNA 致瘤病毒：DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。對它們的研究，尤其是對多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的機制。DNA病毒感染細胞後出現兩種後 果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒的複製不會受到干擾，大量的病毒複製最終使細胞死亡；②要引起細胞的轉化，病毒基因必需整合到宿主 的DNA中並且作為細胞的基因加以表達。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生長因子受體那樣刺激細胞DNA合成，並使細胞持續 增生，而後形成腫瘤。與人類腫瘤發生密切有關的DNA病毒有以下三種：
1）人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門生殖器區域的鱗狀細胞癌的關係，近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型（如 16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宮頸癌病例的癌細胞中發現。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發現HPV的16、18和31高危亞型 的早期病毒基因產物E6和E7蛋白，極易與Rb和p53基因的產物結合併中和其抑制細胞生長的功能。在體外，Rb和p53基因產物的失活能使人類棘細胞轉 化並且長期存活，但不形成腫瘤。這時如果再轉染一個突變的ras基因，就會引起完全的惡性轉化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的，需要環境因素的協 同。
2）Epstein－Barr病毒（EBV）：與之有關的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。
伯基特淋巴瘤是一種B細胞性 的腫瘤。流行於非洲東部和散發於世界各地。在流行地區，所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分並且出現特異的染色體易位t(8：14)。EBV對B細 胞有很強的親和性，能使受染的B細胞發生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的，受染者沒有症状或者臨床表現為自限性的傳染性單核細胞增生 症。而在非洲流行區，由於瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能，受染B細胞乃持續增生。在此基礎上如再發生附加的突變（如t(8:14)），則後者使 c－myc激活，導致進一步的生長控制喪失，並在其它附加基因損傷的影響下，最終導致單克隆性的腫瘤出現。
鼻咽癌在我國南方和東南亞流行，EBV的基因組也在幾所有腫瘤細胞中發現。但是與伯基特淋巴瘤一樣，EBV在鼻咽癌發生中的作用也需要其它因素的配合。
3） B型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病學調查發現，慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發生有密切的關係。但是HBV本身並不含有可以編碼任何轉化蛋白（癌蛋白）的基 因，其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的：①如在前文所述，HBV導致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生，這使另外的 致癌因素（如黃曲霉毒素B1）的致突變作用容易發生；②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調節成分，使受染肝細胞的幾種原癌基因激活；③在某些病人，HBV 的整合可導致p53基因的失活。由此可見，肝細胞性肝癌的發生也可能是多步驟的。
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