特發性肺纖維化
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疾病名稱
中文名稱: 特發性肺纖維化
英文名稱: idiopathic pulmonary fibrosis
英文又名: IPF
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疾病簡介
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明、以瀰漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特徵的疾病。按病程有急性、亞急性和慢性之分，所謂Hamman-Rich症候群屬急性型，臨床更多見的則是亞急性和慢性型。歐洲學者多稱本病為隱源性致纖維性肺泡炎（cryptogenicfibrosingalveolitis，CFA）。美國習用IPF。我國一度盛行CFA的名稱，近來卻多用IPF。本病多為散發，估計發病率3～5/10萬，占所有間質性肺病的65％左右。見於各年齡組，而作出診斷常在50～70歲間，男女比例1.5～2∶1。預後不良，早期病例即使對激素治療有反應，生存期一般也僅有5年。
病因及發病機制
IPF病因不明，發病機制亦未完全闡明，但已有足夠證據表明與免疫炎症損傷有關。不同標本所顯示的免疫炎症反應特徵不盡一致，周圍血所反映出的是免疫異常比較突出，而支氣管肺泡灌洗液顯示炎症反應為主，而肺局部組織的異常又有所不同。因此在評估各種研究資料需要考慮到這種差異。
綜合近年來的研究，關於IPF發病機制及其過程概括如下：①某種未知抗原激活B細胞，產生Ig並形成免疫複合物，進而刺激和活化肺泡巨噬細胞。這一免疫反應在肺局部，如果肺泡壁B淋巴細胞也產生抗體，則肺泡壁的某些成分可能會被錯誤地識別為異物。因此有人認為IPF可視為自身免疫性疾病。但IPF患者T細胞的變化及其作用不明確，僅B細胞參予不足以證明其為自身免疫性疾病。②活化的肺泡巨噬細胞釋放多種介質，除蛋白水解酶、膠原酶、反應性氧代謝產物和某些細胞因子直接損傷肺細胞、細胞外基質、基底膜等結構外，尚有與纖維化形成密切相關的介質包括纖維連接蛋白（fibronectin，FN）、肺泡巨噬細胞原性生長因子（alveolarmacrophagederivedgrowthfactor，AMDGF）、血小板衍生生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）和胰島素樣生長因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）等，它們能吸附成纖維細胞，並刺激其增殖，以及介導膠原基質收縮。③在肺泡巨噬細胞釋放的IL-8、TNF等介導下中性粒細胞向著肺泡趨化、聚集和活化，形成以中性粒細胞比率增高（20％）為特徵的肺泡炎，而中性粒細胞炎症反應又釋放一系列介質，引起或加重肺損傷與纖維化。④成纖維細胞增生和產生膠原是本病的重要環節和結局。正常人成纖維細胞生長存在精確的調控，如前列腺素E2、成纖維細胞移動抑制因子等均屬於負調節因子。另在IPF發現一種編碼PDGF的C-sis基因，與轉移性病毒癌基因V-sis非常相似。因此IPF的發生是否代表了成纖維細胞的負調節失效、抑或成纖維細胞的"腫瘤性"增生，是十分饒有興趣的問題。雖然有人發現IPF患者肺間質膠原的合成速度或總量並無增加，但Ⅰ型膠原增加、Ⅰ型膠原對Ⅱ型膠原的比率升高。因為Ⅰ型膠原是一種高張力強度、低順應性、呈平行排列的交叉帶狀纖維，它的增加足以解釋IPF的形態和生理學改變，而不論膠原總量增加與否。
病理變化
IPF早期或急性期病理改變主要為肺泡炎。可見肺泡壁和間質內淋巴細胞、漿細胞、單核細胞、組織細胞和少數中性及酸性粒細胞浸潤。肺泡腔可以不累及，但也可以有細胞和纖維蛋白滲出，包括脫落的Ⅱ型肺泡細胞和巨噬細胞。肺泡間隔可有網硬蛋白增生，但尚少纖維化。隨著疾病發展，炎症細胞滲出和浸潤逐漸減少，成纖維細胞和膠原纖維增生，肺泡壁增厚，Ⅰ型肺泡細胞減少，Ⅱ型肺泡細胞增生，肺泡結構變形和破壞，並可波及肺泡管和細支氣管。後期呈現瀰漫性肺纖維化，氣腔（肺泡、肺泡管、細支氣管）變形，擴張成囊狀，大小從1cm至數cm不等，謂之「蜂窩肺」。本病肺泡-毛細血管膜可以有不對稱性或偏心性增厚，肺毛細血管床減少。但是IPF病理上無動脈血管炎或肉芽腫病變；有之，則應考慮結締組織病或其它間質性肺病。
臨床表現
通常為隱襲性起病，主要的症状是乾咳和勞力性氣促。隨著肺纖維化的發展，發作性乾咳和氣促逐漸加重。進展的速度有明顯的個體差異，經過數月至數年發展為呼吸衰竭和肺心病。起病後平均存活時間為2.8-3.6年。通常沒有肺外表現，但可有一些伴隨症状，如食慾減退、體重減輕、消瘦、無力等。
體檢可發現呼吸淺快，超過80％的病例雙肺底聞及吸氣末期Velcro囉音，20%-50%有柞狀指（趾）。晚期出現發紺等呼吸衰竭和肺心病的表現。
診斷
診斷主要根據臨床特徵、胸部影像學表現、肺通氣及彌散功能、病理活檢及排除其他已知原因導致的ILD。根據是否有外科肺活檢的結果，有2種確診標準。
確診標準一
1．外科肺活檢顯示組織學符合尋常型間質性肺炎的改變。
2．同時具備下列條件①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業環境性接觸和結締組織病等；②肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；③常規X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。
確診標準二
無外科肺活檢時，需要符合下列所有4條主要指標和3條以上的次要指標。
1.主要指標 ①除外已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業環境接觸史和結締組織病等；②肺功能表現異常，包括限制性通氣功能障礙[肺活量（VC）減少，而FEV1/FVC正常或增加］和（或）氣體交換障礙［靜態/運動時 P（A-a）O2 增加或DLco降低］；③胸部HRCT表現為雙下肺和胸膜下分布為主的網狀改變或伴蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃樣陰影；④經纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其他疾病的診斷。
2．次要診斷條件 ①年齡＞50歲；②隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；③病程≥3個月；④雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro囉音。
鑒別診斷
尚需鑒別的情況包括：脫屑性間質性肺炎，呼吸性細支氣管相關的間質性肺疾病，無法分類或非特異性慢性間質性肺炎，特發性阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎，過敏性肺炎和肺嗜酸細胞性肉芽腫。
治療
西醫治療
目前的治療效果有限。習慣上採用糖皮質激素或聯合細胞毒藥物治療，其使用劑量和療程視患者的具體病情而定。目前推薦的治療方案是糖皮質激素聯合環磷醯胺或硫唑嘌呤，具體方法為：
1．糖皮質激素 潑尼松或其他等效劑量的糖皮質激素，每天0.5mg/kg（理想體重，以下同），口服4周；然後每天0.25mg/kg,口服8周；繼之減量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。
2．環磷醯胺 按每天2mg/kg給藥。開始劑量可為25-50mg/d口服，第7-14天增加25mg，直至最大量150mg/d。
3．硫唑嘌呤 按每天2-3mg/kg給藥。開始劑量為25-50mg/d，之後每7-14天增加25mg ，直至最大量15Omg/d。
治療至少持續6個月。治療過程中需要監測和預防藥物的副作用，尤其是骨髓抑制,粒細胞減少甚至缺乏。
其他治療藥物包括N-乙醯半胱氨酸、r-干擾素和吡非尼酮（pirfenidone, TNF-a抑制劑）、秋水仙鹼、青黴胺等。這些藥物的臨床療效尚有待進一步論證。當肺功能嚴重不全、低氧血症迅速惡化，但不伴有嚴重的心、肝、腎病變、年齡小於60歲者，可考慮進行肺移植。
中醫治療
治法與方藥：
1.辨證分型治療
(1)肺燥津傷
麥冬、党參、桑葉、石膏、阿膠、胡麻仁、杏仁、炙杷葉、半夏、川貝母、甘草。
方中桑葉配生石膏清泄肺經燥熱；麥冬、阿膠、胡麻仁滋陰潤肺，生津止渴；党參、甘草補益肺氣；杷葉、半夏、杏仁、川貝母化痰止咳。
如燥熱甚者加沙參、花粉、元參以潤燥生津；肺胃火盛，嗆咳頻作加蘆根、竹葉以清熱；午後潮熱者加銀柴胡、地骨皮、白薇以退虛熱；痰中帶血可加白芨、白茅根涼血止血。
(2)陰虛火旺
方藥：紫菀散加減。
紫菀、阿膠、党參、服苓、甘草、川貝母、桔梗、知母、柴胡、五味子、百合、麥冬。
方中紫菀、阿膠以養陰潤肺止咳；党參、服苓、甘草培土生金滋化源；川貝母、桔梗宣肺利氣；柴胡、知母疏肝清熱而降虛火；五味子斂肺而止唾沫；百合、麥冬生津潤肺，寧心安神。
如痰中帶血加丹皮、茅根涼血止血；心煩加元參、生地交通心腎降火除煩；咳吐如膿者加冬瓜子、蘆根以清熱排膿；咳甚加桑白皮、地骨皮清肺止嗽。
(3)氣陰兩虛治法：補益肺氣，化痰養陰。
生黃芪、知母、柴胡、升麻、桔梗、党參、麥冬、五味子、紫菀、百部、浙貝母、海浮石。
方中用生黃芪、党參補益脾肺之氣，柴胡、升麻、桔梗升舉下陷大氣以治氣促；知母、麥冬、五味子養陰潤肺止咳；紫菀、百部、浙貝母、海浮石化痰止咳除濁唾。
如虛熱者加桑白皮、地骨皮清熱止咳；口乾加薩參、花粉生津潤肺；痰粘稠加生苡仁、冬瓜子健脾化痰；極易外感加白朮、防風以固表實衛。(4)肺中虛冷
治法：溫肺益氣化飲止咳。
方藥：甘草乾薑湯加味
方中甘草補脾益肺，取甘守津回之意；乾薑溫肺化飲，使氣能化津。服苓健脾滲濕；五味子斂肺止咳：半夏、細辛燥濕化飲。
如兼表寒加桂枝、蘇葉散寒溫肺；尿頻或遺尿加補骨脂、益智仁固腎縮尿；喘息明顯加鐘乳石、胡桃肉納氣歸腎。
瀰漫性肺間質纖維化屬中醫肺痿範疇，總屬肺虛，故發病緩，病程長，治療應以扶正為主，重視調補脾腎之本。又因其病機以津枯肺燥，故在治療過程中應時時注意保護津液，無論寒熱，均不宜妄用燥熱、苦寒、滋膩之品，以免苦燥傷陰，寒涼敗胃，滋膩太過礙脾。病至晚期，發生肺心病及右心衰竭徵象時，可參閱有疾病的中西醫結合治療。
中藥：
(1)百合湯：百合30g，水煎服，每日一次，適用於虛熱患者。
(2)紫河車1具，焙乾研末。每次服3g，每日1次，適用於虛寒患者。
(3)止咳化矽糖漿：党參、沙參、百合、白芨、夜交藤、白花蛇舌草、金錢草、合歡皮、石葦、甘草熬製糖漿，每日口服50ml，並配合抗矽14h 治療，4個月為1療程，適用於矽肺所致的瀰漫性肺纖維化者。
(4)復方丹參注射液16ml，入500ml 液中靜滴，每日1次，2周為1療程。
針灸：
1.體針 有咳嗽、氣喘者可選用肺俞、氣海、腎俞、足三里、太淵、定喘等穴，進針5分～1寸，留針5～10分鐘。
2.貼敷療法 用細辛、甘遂各15g，白芥子30g，共研細末，生薑汁調成糊，敷於直徑3cm的油紙上，貼於雙側肺、脾、腎俞穴，外用膠布覆蓋。
3.取穴療法 取耳穴支氣管、腎上腺、前列腺。雙耳同時取穴，貼上王不留行籽，每5天更換一次。
揉膻中、肺俞穴各50～100次。背、肋部捏脊和按摩分別為5和50 次。每日1次，10日為一療程，共3療程。
併發症
可有繼發性感染肺原性心臟病、自發性氣胸，最終發生肺纖維化導致心肺功能衰竭。
預防
1、由於本病的病程緩慢醫務人員應認真檢查明確診斷
2、要鼓勵患者樹立戰勝疾病的信心積極配合治療
3、加強體育鍛煉增強抗病能力冬季應注意保暖
4、注意調劑飲食增加營養;吸煙者必須戒煙
預 後
IPF為持續發展的疾病，預後不佳，其病程長短依賴於病情發展的快慢，急性型最短2周內死亡。最長的慢性型可長達15年。多數死於呼吸衰竭，只有少數患者經治療後病情穩定或長期緩解。
繼發性肺間質纖維化由全身性疾病引起者其發展速度、預後和原發疾病密切相關。由外因引起者，除去致病因素後肺間質纖維化可停止發展，預後較佳。
參考
- 《呼吸病學》- 特發性肺纖維化
- 《默克家庭診療手冊》- 特發性肺纖維化
- 《內科學》人民衛生出版社第七版醫學教材.陸再英、鍾南山主編
- 《實用內科學》陳灝珠主編
- 《協和呼吸病學》蔡柏薔主編
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