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銅是大多數動物的組成成分和必需的營養素。銅缺乏可導致生長和代謝的紊亂。一個世紀以來,已知銅是呼吸色素的必需成分,並在越來越多的蛋白質和酶中檢測到。1847年Harless就指出軟體動物內的銅具有重要作用。1878年Frederig首先從章魚血內蛋白質複合物中將銅分離出來,並稱這種含銅蛋白質為銅蘭蛋白(hemocyanin)。1928年Hart報告銅為哺乳動物的必需元素。大約與此同時,在家養的動物中確認出現銅缺乏病——背部凹陷和腹瀉。1984年報告了營養不良嬰兒的銅缺乏症。以後,一些研究工作者又敘述了各種情況的銅缺乏症。於是銅對健康的意義受到越來越多的重視。

7.4.1 銅在人體內的分布和代謝

正常人體內的含銅總量約為100~150mg,其中約50~70%在肌肉骨骼中,20%在肝臟中,5~10%在血液中。少量存在於銅酶中。各器官組織中的銅濃度,以肝腎、心、頭髮和腦中最高;脾、肺、肌肉、骨次之;腦垂體甲狀腺胸腺最低。

正常人全血銅含量約為100μg%。在紅細胞血漿之間的分布大體相等。正常人血清銅濃度穩定,不受年齡、性別、月經部位主要在胃和小腸上部。吸收後運送至肝臟、骨髓等處,用以合成血漿銅藍蛋白及銅酶,參與血紅素及細胞色素的合成。肝臟在銅的代謝和內環境穩定中起著核心的作用。

正常人每日通過糞、尿、汗等各種途徑約排出1~3.6mg的銅,其中約80%通過膽汁排出,其次則通過小腸粘膜。隨尿排出的銅其量微,通常每24h少於30μg。

7.4.2 銅的生理功用

銅吸收後,經血液送至肝臟及全身,除一部分以銅蛋白形式儲存於肝臟外,其餘或在肝內合成血漿銅藍蛋白,或在各組織內合成細胞色素氧化酶過氧化物歧化酶酪氨酸酶等。這些銅蛋白和銅酶在人體內起著下述種種重要生理作用。

(1)維護正常的造血機能 銅至少在以下兩方面維護正常的造血機能:①促進鐵的吸收和運輸。當血漿銅藍蛋白濃度降低時,自小腸和自組織與肝臟的儲備鐵輸送至血漿的鐵減少。顯然,銅藍蛋白催化二階鐵氧化成三鐵對於生成運鐵蛋白有重要作用;②銅藍蛋白(可能還有細胞色素氧化酶)能促進血紅素和血紅蛋白的合成。所以,銅缺乏時可影響血紅蛋白的合成,產生壽命短促的異常紅細胞。

(2)維護骨骼、血管皮膚的正常  銅酶賴氨醯氧化酶促進骨骼、血管和皮膚膠原彈性蛋白的交聯。缺銅時骨骼結構疏鬆易碎,發育停止,心臟主動脈大血管中彈性蛋白含量降低,組織張力降低從而易於發生動脈瘤和血管破裂。皮膚也由於膠原和彈性蛋白含量降低而發生相應的病變。

(3)維護中樞神經系統的健康含銅的細胞色素氧化酶能促進髓鞘的形成和維持,多巴胺β羧化酶、酪氨酸酶則與兒荼酚胺的生物合成有關。已報告缺銅可導致腦組織萎縮灰質白質變性,神經原減少,精神發育停滯,嗜睡運動障礙等。

(4)保護毛髮正常的色素和結構  銅酶酪氨酸酶能催化酪氨酸轉為多巴(dopa,即3,4二羧苯丙氨酸),並進而轉為黑色素。缺銅時,黑色素生成障礙,結果毛髮脫色。銅酶硫氫基氧化酶具有維護毛髮結構正常及防止角化的作用,缺銅時硫氫基氧化酶缺乏,結果毛髮角化,出現具有鋼絲樣頭髮的捲髮症。

(5)保護機體細胞免受超氧離子的毒害 心、肝、腦、骨髓中有一些細胞銅蛋白(cytocuprein),包括腦銅蛋白(cerebrocuprein)、紅細胞銅蛋白(erythrocuprein)和肝銅蛋白(hepatocuprein)等具有超氧物歧化酶的活力,因而稱為超氧歧化酶。它們催化超氧離子成為氧和過氧化氫,從而保護活細胞免受毒性很強的超氧離子的毒害(這種超氧離子是分子氧化體內某些底物時產生的)。所以超氧物歧化酶是保護需氧生物細胞賴以生存的必要酶。

除了上述生理作用外,銅對膽固醇代謝、心肌細胞氧化代謝、機體防禦機能、激素分泌等許多生理、生化病理生理過程也有影響。

7.4.3 銅的需要量和來源

雖然,1928年就已提出銅為哺乳動物所必需,但直到70年代,銅才正式有供給量標準。由於對銅的代謝、生理和營養作用的了解還很初步,因此,現在所提出的需要量初步建議。世界衛生組織已提出每天每公斤體重的銅需要量嬰幼兒為80μg,較大的兒童為40μg,成人為30μg。美國提出成人銅的RDA為2~3mg。

對於長期接受腸外營養的病人,推薦輸注液中每天每公斤體重加入20~30μg的銅。

銅廣泛分布於各種食物,如穀類、豆類、硬果、肝、腎、貝類等都是含銅豐富的食物。通常成人每天可從膳食中得到2.5~5mg的銅,能充分滿足需要量。

牛乳含銅量很低,約為0.015~0.18mg.L-1。人乳含銅量高於牛乳,但隨著哺乳期延長含量逐漸降低(例如從哺乳初期的1.05mg.L-1降低至哺乳末期的0.15 mg.L-1)。因此,在以牛乳進行全人工餵養間或在母乳餵養的後期,應當注意銅的補充。

7.4.4 銅缺乏病、先天性銅代謝障礙疾病銅中毒

(1)銅缺乏病 人體明顯的銅缺乏病首先報告於1964年,發現於蛋白質-能量營養不良的嬰兒,以後又報告了許多病例。

人們一般都能從膳食中得到滿足需要量的銅,通常不致發生缺乏。銅的缺乏病主要發生於以下幾種情況:①早產兒;②全面營養不良和長期腹瀉;③伴有小腸吸收不良的病變;④長期完全腸外營養的病人;⑤長期使用螯合劑

足月嬰兒肝中銅儲備通常足夠供應嬰兒4~6個月,如開始進食乳以外含銅豐富的食品,也不致發生銅缺乏。但嬰兒肝中的銅儲備主要是在妊娠最後三個月積聚的,所以早產兒的銅儲備非常不足。此時,如採用牛乳人工餵養(牛乳含銅遠低於人乳),就容易發生銅缺乏。早產兒的銅缺乏病通常在出生2~3個月時發生。銅缺乏病的特徵是骨質疏鬆症嗜中性白細胞減少症,貧血(這種貧血開始是血紅蛋白過少性的。而後正常母細胞中的鐵代謝受干擾,並有紅細胞生成障礙。骨髓檢驗可見鐵的大量沉著,而用鐵治療無滿意效果、皮膚和毛髮脫色,張力減退,精神性運動障礙(psychomotor  retardation)。血清銅和血漿銅藍蛋白濃度、血漿鐵清除率和紅細胞鐵吸收降低。而此時如單獨給予銅。這種缺銅症候群的種種症状都可消失。

上述銅缺乏症亦可發生於胃腸功能失調或全人工餵養而不補充銅的早產嬰兒。

銅缺乏病亦見於完全腸外營養而不補充銅的成人。1974年Vilter報告了1例成人銅缺乏病,在2個半月中天只得銅0.1mg,結果出現體重減輕、嗜中性白細胞減少症和貧血。其血漿銅為20μg%,而銅蛋白測不到。經給銅每天1mg共7天,這些症状就很快消除。

在秘魯已報告蛋白質-能量營養不良的嬰兒發生了難治的貧血和中性白細胞減少症。後來發現了銅缺乏症的生化證據,於改變飲食後,許多病人的症状就消除了。但有些人仍需銅劑治療。

銅缺乏病還繼發於慢性小腸吸收不良、給螯合劑或鋅劑之後。鋅和銅互相吸收。在動物,鋅攝入量高時可引起銅缺乏病,特別是銅的攝入量處於缺乏邊緣時。在人體曾報告因缺乏鋅而患腸病肢皮炎的嬰兒。每到接受300mg的鋅,三周後發生了銅缺乏病。

上述幾種原因引起的銅缺乏病均可用銅劑治療。嬰兒營養性缺乏病用1%硫酸銅口服,劑量為每天2~3mg的硫酸銅,即可得到良好療效。對完全腸外營養病人,通過輸液使嬰兒每天每公斤體重得到20~30μg的銅,成人每天總共得到0.5~1.0mg的銅,即可防止病人血漿銅下降,並可治癒病人的銅缺乏病。

(2)先天性銅代謝障礙疾病以下兩種銅代謝異常疾病的發生,並非由於膳食有缺銅或消化道疾病引起的銅的吸收不良等後天的原因,而是由於先天性的銅代謝障礙。

肝豆狀核變性(Wildon病)這是一種常染色體隱性遺傳的銅的代謝障礙所引起的少見疾病,1912年首先由Wilson報告,我國先後約已有50例報告。

本病起因是由於先天性的銅代謝障礙,用放射性銅研究表明,肝豆類核變性者銅吸收增加,達56%。而同時肝臟合成銅藍蛋白遠少於正常,從膽汁排出銅的過程發生障礙,於是引起大量銅在肝內沉著,肝銅濃度可達正常人的20~50倍以上。肝內銅沉著超過肝臟銅結合力時,血漿游離銅(非銅藍蛋白結合銅)就上升至正常的5~10倍,這就導致銅在肝、腦、角、膜、腎等器官組織中沉著,造成危害。

肝豆狀核變性的症状是肝硬化大腦豆狀核區功能不全的神經性異常,共濟失調,肢體震顫,角膜Kayser-Fleischer環(角膜外緣呈棕色或灰綠色的環),皮膚色素沉著,與低磷酸鹽血症及低磷酸鹽血症及低尿酸血症一起出現的以胺基酸尿磷酸鹽尿尿酸尿為特點的腎異常。血清銅濃度通常降低,尿銅排出量顯著增加,銅藍蛋白濃度一般下降,白細胞色素氧化酶活力下降。

本病治療原則是消除身體組織中過量的銅,並防止銅在各器官組織繼續沉積。為此應盡量減少銅的攝入和促進銅的排出。為促進銅的排出可使用能隨尿排出的各種銅螯合劑,其中D青黴胺有良好的臨床效果。

②Menke症候群 亦稱Menke捲髮症候群或Menke鋼絲樣發綜合劑,是另一種先天性銅代謝異常的疾病。它以X鏈急性遺傳。

患者血液、肝臟、大腦中銅含量減少,組織中銅酶(如細胞色素氧化酶、結締組織胺氧休酶、多巴胺β-羧化酶和酪氨酸酶)的活力減退,可能是上述病奕的基礎。

上述病變的基本原因,可能是銅從小腸粘膜細胞運入血液和肝臟中的銅含量卻減少。最近,進行Menke病患者皮膚的纖維母細胞培養,表明其銅含量增加。因此,細胞輸送的異常看來不限於小腸粘膜細胞。

銅鹽(如硫酸銅)對本病有良好的療效,使血清銅濃度迅速恢復,血漿銅藍蛋白濃度漸趨正常,一般情況逐漸好轉而康復

(3)銅中毒

①急性銅中毒飲用與銅容器或銅管道長時間接解的酸性飲料(包括碳酸水、檸檬柑桔類果汁等)可引起輕度急性銅中毒,出現噁心嘔吐上腹部痛、腹瀉等胃腸刺激症状和頭痛眩暈、虛弱和金屬味等神經症狀。

②慢性銅中毒慢性銅中毒已見於某些動物。每天給山羊喂1.5g硫酸銅,經30~80天可引起慢性中毒。出現遲鈍、抑鬱厭食黃疸等狀。解剖可見肝硬化及腎臟充血,此時肝腎中銅含量顯著增加。但人體除上述肝豆狀核變性中有慢性銅中毒外,幾乎見不到其它慢性銅中毒的徵象。長期吃大量牡蠣等貝類、肝臟、蘑菇、硬果和巧克力等含銅量高的食品者,他們的銅攝入量可較正常的每天攝入量(2~5mg)高10倍以上,但從未發現慢性銅中毒的證據。

7.4.5 一些疾病中的銅的代謝異常

下列疾病可引起血清銅濃度增高:病毒細菌感染類風濕關節炎風濕熱紅斑狼瘡多發性硬化心肌梗塞、嚴重的甲狀腺毒症、急性和慢性肝病、急性和慢性白血病、各種腫瘤(如白血病支氣管肺癌鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌淋巴瘤等)、血色病、門脈或膽汁性的肝硬化、精神分裂症缺鐵性貧血再生障礙性貧血溶血性貧血出血性貧血、惡性貧血鐮狀細胞性貧血等。

淋巴瘤患者(包括何杰金病)血銅在治療前升高,經有效治療後降低,緩解者可達正常值,再升高常為複發之先兆。

精神病患者清銅均有顯著增高,新發病例高於多年患者。

輸入雌激素甲狀腺激素垂體激素及進行外科手術等亦可引起血銅升高。

在下列疾病中血清銅濃度降低:粘液性水腫惡性營養不良(Kwashiorkor)、口炎 性腹瀉、粥樣瀉(coliac disease)、自發性低蛋白血症

在下列疾病中血清銅/鋅比值明顯增大:支氣管癌、白血病、何杰金病、肉瘤、結性淋巴瘤肺結核、瀰漫性淋巴瘤、皮膚病贅生物胰腺疾病、神經系統疾病、缺鐵性貧血、鐮狀細胞性貧血。這在診斷上有參考價值。

膳食和體內肝臟中鋅/銅比值增大是引起心血管病的因素。由於血清或血漿中的鋅/銅比值並不反映肝臟鋅/銅比值,已做了對紅細胞超氧物酶活力的測定,初步數據表明這是一個可用來從側面了解肝臟鋅/銅比值的方法。

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