抗體免疫缺陷病
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抗體免疫缺陷病包括一組疾病，特徵為抗體生成及抗體功能缺陷。本組疾病一般均有血清免疫球蛋白的減少或缺乏。
目錄 |
抗體免疫缺陷病的病因
(一)發病原因
體液免疫缺陷病包括，Bruton免疫球蛋白缺乏症，可變異型免疫球蛋白缺乏症，選擇性IgA缺乏，選擇性IgM缺乏。
1.Bruton免疫球蛋白缺乏症 又稱先天性免疫球蛋白缺乏症(congenital agammaglobulinemia)。先天性免疫球蛋白缺乏。
2.常見的可變異型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia) 又稱特發性晚發免疫球蛋白缺乏症(idiopathic late onset immunoglobulin deficiency)，可變異型免疫球蛋白缺乏。
3.選擇性IgA缺乏 這是一組乳糜性腹瀉的病因。大多數選擇性IgA缺乏者包括兒童，存有自身抗體，自身免疫性疾病則是這些人常見的。
4.選擇性IgM缺乏 也是產生多種感染疾患的原因。
(二)發病機制
原發性免疫缺陷症是屬於細胞免疫缺陷病，主要是胸腺發育不全，T細胞功能不足或是由於T細胞數少而導致B細胞功能缺陷。如Di George症候群其病因是胚胎期中Ⅲ、Ⅳ咽囊發育障礙導致胸腺發育不良、甲狀旁腺功能減退和人血管畸形等。在臨床免疫學檢驗上，表現為TH細胞數低下，抗體形成能力受到限制。Nezelof症候群及核苷磷酸化酶缺陷為常染色體隱性遺傳性疾病，致使胸腺發育不全和細胞免疫功能缺陷。
體液免疫缺陷病的直接表現是免疫球蛋白總量減少，或免疫球蛋白種類不全、或IgG的亞類不全。也可以在總量上不明顯減少，但某一種類免疫球蛋白突出減少。Bruton免疫球蛋白缺乏症屬於伴性型隱性遺傳導致的免疫球蛋白減少。其他類型免疫球蛋白減少，有的也可查到家族病史。在免疫球蛋白缺乏的患者中，有的是B細胞功能不足，有的則是由於T細胞功能影響，或TH和TS細胞比例倒置。
抗體免疫缺陷病的症状
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia) 臨床上表現為：病人均為男性。生長發育正常。多數病例出生後6～9個月內表現正常，1～2歲後開始反覆感染。常見病原菌為葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌和腦膜炎球菌。可發生支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎，主要累及大關節;並容易罹患ECHO病毒腦脊髓炎。ECHO病毒廣泛播散，可致慢性肌炎、亞臨床型肝炎、心肌炎以及肘膝關節屈曲攣縮。胃腸道表現不多見。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 臨床上表現為：男女均可發病，通常6歲以後開始有症状，20～30歲明顯加重。主要表現是病人反覆感染。常有慢性腹瀉、乳糖耐受不良、吸收不良和蛋白質丟失性腸病。賈第鞭毛蟲感染是腹瀉的常見原因。部分病人胃酸減少，其中半數缺乏內因子，此外尚有脾大以及貧血和白細胞減少、血小板減少。本病自身免疫性疾病發病率較高，如溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風濕性關節炎。
3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency) 臨床上表現為：多數病人無症状，偶爾在檢查時發現。有的則有明顯症状，多在10歲內出現，均因IgA缺乏，呼吸道、胃腸道、泌尿道等部位局部免疫功能降低，容易發生感染，也可發生過敏反應。此外，類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺炎與惡性貧血等自身免疫疾病發生率增高。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia) 臨床上表現為：男女均可發病，一般病程持續6～18個月。嬰兒發育正常，有的嬰兒無明顯症状，有的可發生反覆感染，其表現類似X連鎖無丙球蛋白血症，但程度較輕。
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia) 主要依據以下表現進行診斷：血清IgG、IgA及IgM的濃度低於正常同年齡組最低值的95%以下即應懷疑為本病。如能證明血清和外分泌物中抗體缺乏，對本病的診斷有重要意義。錫克反應可呈陽性。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 主要依據以下表現進行診斷：發病年齡以15～35歲者居多，反覆發生感染，血清免疫球蛋白降低。特異性免疫後不能產生抗體，循環中B淋巴細胞計數正常。
3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency) 主要依據臨床表現及實驗室檢查，血清IgA<50mg/L即可建立診斷。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia) 主要依據臨床表現和實驗室檢查，尤以定期的實驗室檢查(每2個月測定一次)為重要。
抗體免疫缺陷病的診斷
抗體免疫缺陷病的檢查化驗
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清與組織各類免疫球蛋白明顯降低。IgG<2g/L。周圍血淋巴細胞正常，但幾乎全為T淋巴細胞，B細胞缺如或減少。用抗原刺激不能引起明顯的抗體反應，細胞免疫功能一般完善，淋巴結、肝臟、扁桃體和腸道相關淋巴組織生髮中心發育不良，漿細胞缺如或罕見。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)的實驗室檢查 主要為血清中免疫球蛋白總量減少，IgG減少，IgA、IgM缺如或減少，CD4/CD8比率降低。對有絲分裂原反應正常，但對植物血凝素反應減弱。
3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)的實驗室檢查 血清與分泌型IgA水平顯著降低，少數病人IgE和IgG也減低。周圍血B細胞計數正常。血中存在多種自身抗體，如抗LgA抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細胞抗體、抗平滑肌抗體、抗膠原和食物抗原的抗體、抗牛血清蛋白抗體增高。肺部感染者可有X線及肺功能異常。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清IgA、IgM可正常，IgG降低，IgD和IgE也減低。周圍血淋巴細胞計數正常。T輔助細胞可能減少，淋巴結及腸活檢正常。
抗體免疫缺陷病的鑒別診斷
(1)嬰兒期暫時性低丙種球蛋白血症：其Ig缺乏為暫時性，且有抗體形成。
(2)嚴重吸收不良：此類患者血清Ig可降低，但腸活檢有正常數量的漿細胞，細胞內有Ig。
3.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症，須與X連鎖無丙種球蛋白血症鑒別，如4歲後IgG仍處於很低水平，應懷疑該病。
抗體免疫缺陷病的併發症
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症，可並發支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎，ECHO病毒廣泛播散，還可並發慢性肌炎、亞臨床型肝炎、心肌炎。
2.常見變異型免疫缺陷病，可並發脾大，溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風濕性關節炎。
3.選擇性IgA缺乏症，可並發類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺炎與惡性貧血。
抗體免疫缺陷病的預防和治療方法
(1)病史調查：了解患兒在出生前其母在妊娠期間有無風疹感染、巨細胞病毒感染等，是否服過可能致畸的藥物。
(2)發病年齡：患兒最早出現感染症狀的時間，感染次數，如腹瀉、皮膚上的膿性斑點等;發育緩慢的時間，嬰兒出生後6個月的前後比較。
(3)家族史：免疫缺陷病兒如沒有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳，若其母系中有此病患者，則對診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。
(4)體格檢查：體格檢查及X線檢查可對既往感染和支氣管擴張及其後遺症取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現發育不良。連續記錄的身高、體重曲線，可能越來越接近、直至低於正常範圍的下限。觸摸不到淋巴結或扁桃體小於正常。有些細胞免疫缺陷症候群和抗體缺陷症候群患兒，可發生淋巴結病;共濟失調性毛細血管擴張症患者，有毛細血管擴張和共濟失調表現。聯合免疫缺陷症者，可能呈現短肢侏儒症。Chédiak-Higashi症候群患者有眼及皮膚白化症。
選擇性抗體缺陷症候群常見的感染是化膿症和呼吸道感染。其病原多為葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者預後不良，如麻疹、肺炎等。
(5)實驗室檢查：①血細胞計數：免疫缺陷病患者，白細胞總數可能減少。中性粒細胞與淋巴細胞比例有異常變化。正常人的淋巴細胞為1.5～3.0×109/L，小兒可能偏高一些。經淋巴細胞分離液分離的單個核細胞，用E玫瑰花結反應和EAC玫瑰花結反應鑒別T、B細胞比例。或用熒光素標記抗體法進行OKT試驗，檢測T3陽性細胞，確定T細胞比例。同時，用熒光素標記抗體法檢測T4和T8表面抗原的T細胞，以確定TH和TS的比值。正常人的TH與TS之比為1.2～1.4∶1。③免疫球蛋白檢測及免疫試驗：取患者血清作免疫球蛋白的測定，主要測定IgG及其亞類含量，IgA和IgM含量，並收集唾液檢測SIgA含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3和γ4，總量為600～1600mg/100ml，平均為1240mg/100ml;血清IgA含量為200～500mg/100ml，平均為280mg/100ml;IgM含量為60～200mg/100ml，平均為120mg/100ml。免疫試驗是檢測患者抗體功能的。用患兒血清測量鏈球菌溶血素效價(抗「O」試驗)，因為嬰兒出生後絕大多數都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風類毒素(或噬細體?Xl74)給患兒接種，3周後檢查抗毒素(或?X174抗體)產生情況，以確定Ig效應。特別是當血清免疫蛋白含量和種類無大的異常變化時，更應進一步證明抗體的特異性效應。③細胞免疫試驗：除前述的淋巴細胞數T和B的比例、TH和TS比例檢查外，還需進行以下功能檢查：T細胞轉化試驗、白細胞趨化試驗、吞噬細胞的吞噬和殺菌功能試驗、B細胞轉化試驗、各種細胞毒試驗等。細胞免疫功能體內測定法是直接反映免疫細胞的功能試驗。可採用遲髮型皮膚超敏試驗，如患兒接種過卡介苗後可用結核菌素(OT)試驗，或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)塗布前臂法，使受試者致敏，2～3周後再檢查其皮膚過敏反應。植物血凝素的皮內試驗，也可以檢查其細胞免疫功能。④血清中補體檢測：首先檢測血清總補體活性。用致敏綿羊紅細胞，加受試者不同量的新鮮血清，測定出溶血曲線。再按公式計算出受試者血清總補體活性。
此外，還可以檢測各補體成分C1～9的存在與否，主要是測定C3和C1q。
2.免疫缺陷病的一級預防措施
(1)預防遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷的遺傳因素占很大比重，尤其以嚴重者為最。因此，對有免疫缺陷傾向者，如反覆罹患多發性化膿症者，無明顯傳染因子的腹瀉者，經常施用抗生素抗感染者等，在婚前應作免疫學檢查。提請免疫實驗室進行免疫細胞、血清免疫因子及有關的細胞因子檢測，以及體外、體內免疫功能檢查。同時，要作遺傳查詢，包括男女雙方的個人既往史、家族史、畸形體等。對有齶裂、唇裂者可進一步檢查胸腺和胸腺功能;皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich症候群的關係。
(2)預防致畸性的嬰兒免疫缺陷：為避免胎兒致畸引起的免疫缺陷，除如上查詢胎兒父母的個人既往史、家族史、畸形體等外，還要避免母親在孕期受風疹病毒、巨細胞病毒等感染，防止服用有致畸傾向的藥物，防止有害射線，如γ射線、X射線輻照等等。產前檢查中，要注意胎兒有否畸形，畸形兒可以中斷妊娠。
(3)預防繼發性免疫缺陷：加強體育鍛煉，保持身心健康。防止過度疲勞和營養不良。積極治療可能導致免疫缺陷的傳染性疾病，正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調節劑;必要時補充缺失的免疫因子，保證免疫功能正常。
3.免疫缺陷病的二級預防措施 當懷疑為免疫缺陷疾患時，應儘早做出診斷，提請免疫實驗室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發育的記錄，防止在6個月後的重症感染。
(1)抗感染：抗感染性治療及防感染的清潔環境隔離，減少人際接觸。
(2)輸注非特異性免疫因子：嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對嚴重細胞免疫缺陷者，不可輸入全血，以防止移植物抗宿主病((GVHD)的發生。
(3)特異性免疫因子的補充：免疫球蛋白的補充，對體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注，一般以每周50mg/kg體重為宜。也可以2周輸注一次，劑量加倍即可。
(4)骨髓移植或胎肝細胞移植：這種方法對嚴重聯合免疫缺陷病患者預防感染曾獲得成功。其成功的關鍵是組織相容性配型要準確，否則，發生GVHD，預後不良。
(5)胎胸腺移植：對Di George症候群患者移植4～6個月的胎兒胸腺，可使患兒在1～3周內，細胞免疫功能部分轉為正常或改善。這種移植仍存在著GVHD的危險。
(6)其他療法：用胸腺肽(素)治療某些細胞免疫功能缺陷者，有過成功的報導，它能使患兒淋巴細胞在體外試驗中，許多項目得到改善，其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉移因子治療Wiskott-Aldrich症候群或慢性黏膜、皮膚念珠菌病，半數受者臨床上有進步，實驗室檢查有明顯的改善。白細胞介素2(IL-2)，具有很強的免疫增強作用，多種免疫缺陷病IL-2水平降低，有人試用外源性IL-2治療SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治療31例於6個月時被診斷為SCID的女嬰，結果使患嬰的T細胞免疫功能明顯增強，臨床症状顯著改善。對嚴重聯合免疫缺陷病，美國已有兩例基因治療成功的報導。這項複雜的療法如果能使子代遺傳基因正常，將是最好的預防方法。
抗體免疫缺陷病的西醫治療
(一)治療
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)，原則是用替代療法補充病人不能產生的抗體。
(1)免疫球蛋白是治療本病的重要措施。劑量為25mg/kg，肌內注射，每周1次。也可用人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)製劑，0.2ml/kg肌內注射。每月1次或1～2周1次。
(2)凍干血漿：大量丙種球蛋白治療無效者，可每月輸入凍乾血漿1次。
(3)抗菌藥物：有感染應持續給予有效抗菌藥物治療。
(4)治療併發症。
(5)對症支持療法。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，本病治療與X連鎖無丙種球蛋白相似，主要以γ球蛋白替代療法和預防性抗體為主。伴吸收不良與繼發性酶缺乏者可採用飲食療法，對食物進行加工處理。
3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)，多數不需治療。本病迄今尚無替代療法。如有呼吸道感染、胃腸道症状、過敏反應和自身免疫疾病應按不同疾病進行相應處理及治療。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)，如嬰兒生長正常，IgG>2.0g/L，並證明有抗體產生功能，且無感染或感染很輕者，一般不需特別治療。
IgG水平低、抗體產生遲緩者，可用γ球蛋白或免疫球蛋白治療，直至患兒能夠合成Ig。對感染可用抗生素治療。
(二)預後
1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)，早期給予免疫球蛋白治療者，多數預後良好。有持續腸病毒感染或惡性組織細胞病者預後差。
2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，經合理治療後預後較好。女性可有正常妊娠分娩，但嬰兒出生後6個月內可發生低丙種球蛋白血症，累及細胞免疫、感染控制困難者則預後較差。
3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)，無嚴重併發症者有存活60～70歲的報導，及時發現合併症並給予相應治療者可使壽命延長，少數IgA缺乏症能自行緩解。
4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)，經合理治療者預後良好。
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