克羅伊茨費爾特-雅各布病
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克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)為可傳遞性中樞神經系統變性疾病中常見類型,是人的海綿狀腦病，而nvCJD可能是人畜共患的新型傳染病，俗稱瘋牛病(mad cow disease，MCD)。但決不是接觸傳染。散發性CJD可以通過某些檢查而傳染給他人。目前，相當一部分人認為CJD可能是人畜共患的新型傳染病。
本病多在中年以後發病，以進行性痴呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷症状為主要臨床表現，數月至1年死亡。病理上以大腦海綿狀變性、神經細胞脫落、星形膠質細胞增生為主要改變。廣泛存在於世界各國。
目錄 |
克羅伊茨費爾特-雅各布病的病因
(一)發病原因
非常規慢病毒致病因子被認為是一種澱粉樣蛋白原纖維(SAF)，構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱為普里昂蛋白(PrP27-30)。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染髮病特點，又有與常規病毒不同的理化特性和生物學特性。
理化特性表現為：①具有高度抗各種消毒滅活能力;②有抗高熱80～100℃滅菌能力;③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力;④常規電鏡看不到病毒，只有用特殊理化方法可發現原纖維和蛋白顆粒。
其生物學特性為：①宿主間可傳遞的傳染性，潛伏期可長達數年或數十年;②病理為變性改變，可見澱粉樣斑塊和膠質增生，但無炎性反應，亦無包涵體可見;③無複發緩解病程，持續進展直至死亡;④不產生干擾素，不受干擾素影響，孵育過程中不受任何免疫抑制或免疫增強的影響。
現在已知此慢病毒致病因子：①在高熱132℃ 60min可滅活;②亦可在10%次氯酸鈉溶液內浸泡1h以上或1N氫氧化鈉內浸泡30min，反覆3次即可滅活。
(二)發病機制
1982年Prusiner提出CJD系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，從而否定了多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。
PrP系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個胺基酸組成(鼠為254個胺基酸組成)。位於人的第20號染色體短臂上，可譯框架由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反覆。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白，稱此為PrPc。分子量為30～33KD，其空間構象主要為α-螺旋狀結構，蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc，PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27～30KD，其空間構象近40%為β層狀摺疊。PrPSC數次的集結，則形成直徑為10～20nm，長度100～200nm的物質，這種物質可能就是早期發現的羊瘙癢病相關原纖維(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白質體(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積於腦內，能摧毀自身的中樞神經系統，造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失，形成海綿狀腦病。
PrPSC是怎樣進入中樞神經系統，又是怎樣從正常的PrPc轉變為異常的PrPSC，其詳細途徑和機制仍在研究中。不過，不同類型的CJD，其發生機制也不盡相同;一般來說，醫源性CJD為傳遞感染，即將被PrPSC污染的組織或器械，通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反覆接受從垂體提取的生長激素或性激素肌注等，經過長達數年至數十年的複製而發病。家族性CJD則為PrP基因突變，即自體PrPc自發的發生結構改變，從而產生大量PrPSC，導致中樞神經系統變性。而散發性CJD可能為體細胞突變的結果。
這種異常朊蛋白在體內沉積可受若干因素影響，而左右其發病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過「內源性神經毒」的作用，才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂「內源性神經毒」，包括興奮性胺基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能，而產生神經細胞凋亡。不過，在諸多的影響發病因素當中，起著主要、關鍵和直接作用的，莫過於基因的點突變和插入性突變。在散發性CJD中密碼子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位點突變時，直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實，可以通過PrP基因檢測得到證實。
病理改變：
1.大體所見 其大體所見，取決於病程長短，CJD可早於發病後數周內死亡，還可以遲至發病後數年或更長時間死亡。通常於病後10個月內死亡。病程短者目視基本正常。病程長者，腦重減輕。有人報告一病程9年的CJD，剖檢時腦重僅575g。此時，腦溝變寬，腦回變窄。割面除進一步證明腦皮質、底節萎縮外，腦室呈對稱性擴大。腦幹、小腦、脊髓外觀基本正常。CJD腦萎縮特點是對稱性大腦萎縮。極嚴重病例可有紋狀體、丘腦萎縮，大腦白質通常目視正常。
2.鏡下主要改變
(1)海綿狀變性：主要位於大腦灰質，嚴重者紋狀體、腦幹以及小腦分子層也可出現。大腦灰質深層呈多數小空泡，圓形、橢圓性、不規則形等，有的互相融合。小者直徑僅1～2μm，大者可達50μm，早期僅見於大腦灰質深層，嚴重者可延及大腦灰質全層。這種小空泡往往位於神經細胞或膠質細胞周圍，很少位於神經細胞內。海綿狀變性多與神經細胞脫失、星形膠質細胞增生並存。急性發病、進展迅速者海綿狀變性較慢性發病和進展緩慢者為重。
(2)神經細胞脫失：大腦灰質神經細胞呈彌散性脫失，以第3層和第5層最為明顯，枕葉尤為突出。丘腦背內側核、前核、外側核細胞脫失也相當嚴重。尾狀核、殼核、帶狀核改變程度與丘腦內側核相似。蒼白球、丘腦下核、乳頭體改變輕微。海馬Sommer區不受侵犯。多數CJD小腦有改變，其中，顆粒層細胞脫失程度重於Purkinje細胞。小腦諸核細胞正常，偶可見齒狀核輕微改變。病程長者Purkinje細胞可有魚雷樣結構形成。腦幹除橋核外均正常。紅核、黑質、網狀核及腦神經核正常。前角細胞可呈現單純性萎縮，染色質溶解或凝集，而前角細胞脫失並不明顯。病程越長神經細胞脫失也越重。反之，在迅速死亡或僅僅是腦活檢的症例，很難判定是否有神經細胞脫失，特別是在海綿狀變性不明顯的標本中，尤為困難。
(3)膠質細胞增生：不論是急性經過或慢性進行性的症例，膠質細胞增生均十分突出，以星形膠質細胞為主，病程長經過緩慢者尤為突出。但其增生程度並非與神經細胞脫失相平行，有時尚可見到肥飽細胞和胞漿不規則的星形膠質細胞。通常看不到小膠質細胞增生、膠質結節和神經細胞被吞噬現象。
(4)白質改變：在慢性經過和病程較長的CJD，往往能看到大腦白質、海馬繳、穹窿和視神經改變輕微。脊髓後根節、周圍神經和自主神經均正常。
(5)澱粉樣斑塊：主要存在於小腦分子層，其次是齒狀核、頂葉、海馬、杏仁核、Coll核、三叉神經脊核和脊髓后角。澱粉樣斑塊中心部由無結構或顆粒狀、大小不等、被PAS著染的物質組成。剛果紅亦可著染。CJD病程短於6個月者，不能看到這種斑塊，長於15個月的散發性CJD及家族性CJD腦內可以見到澱粉斑塊。
3.電鏡所見 突出改變是神經細胞突起的終末端及突觸膜隙不清，突觸小泡明顯減少。CJD的典型所見為界膜狀空泡變性(membrane bound vacuole)。神經細胞胞漿內染色體減少或消失，脂褐素堆積，髓鞘變薄、軸漿空化。星形膠質細胞增生，其胞漿內可見大量的次級溶酶體，偶可見到Rosenthal纖維。澱粉樣斑塊由7～10nm大小、放射狀物質組成。混有10～100nm大小的濃染的顆粒。偶可見壞變的神經細胞突起和星形膠質細胞突起散在於此斑塊內。
4.免疫組織化學 免疫組織化學染色，應用於朊蛋白感染疾病的診斷，無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體，發現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分布，並以此陽性結果區別於其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi對CJD 30例，GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的腦組織切片，進行了免疫組織化學染色，結果表明CJD僅59.0% ，GSS 100.0%為陽性。其餘各類變性疾病，如Alzheimer病、進行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick病等均為陰性。但是原有的染色方法只能在病程長於13個月的CJD腦切片中獲得陽性結果，事實是病程長於13個月的CJD，僅為該病的11%～61%，而病程較短的CJD仍為陰性。針對這一不足，近來有人成功地改進了染色前的操作過程，名為水解高壓滅菌法(hydrolytic autoclaving)。這樣，即使病程短於13個月的CJD也能較好地呈現陽性結果。
5.新變異型CJD的病理特點 近年，英國、法國共發現52例與傳統性CJD不同的散發性CJD，稱此為新變異型CJD(new variant of CJD)。其病理所見除具有經典型CJD的病理改變外，尚具有以下特徵：①丘腦和底節改變往往比大腦灰質重;②PrP沉積廣泛，尤以枕葉視皮質為最;③以PrP抗血清為第一抗體的免疫組化染色結果與常見的CJD突觸型相反，呈斑塊型分布。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的症状
本病發生在25～78歲，平均58歲。男女均可罹患CJD，但近年英國、法國報告的新變異型CJD，發病年齡較經典型為輕，平均26歲。本病大部分為散發性，15%為家族遺傳性，另有部分為醫源性。醫源性或感染性CJD見於應用被污染的腦深部電極、角膜移植、死後從垂體提取的生長激素和促性腺激素注射，以及硬腦膜移植等。據文獻報告，這種醫源性CJD已超過300例。儘管其潛伏期可長達5～20年。
1.臨床表現大致可以分為以下3個時期
(1)初期：主要表現為乏力，易疲勞，注意力不集中，失眠，抑鬱不安，記憶困難等。此期易錯誤診斷為神經症或輕度抑鬱病。有時尚伴有頭痛、頭重、眩暈、視力模糊或共濟失調等神經症状。
(2)中期：亦稱痴呆-肌陣攣期。此期記憶障礙尤為突出，甚或外出找不到家門，迷路，人格改變，直至痴呆。有的伴有失語、失認、失行。四肢肌體力增高，腱反射亢進。Babinski征往往陽性。有的出現多動或癲癇發作，輕偏癱，視力障礙，小腦性共濟失調，肌強直等。少數病例也可出現肢體肌肉萎縮。此期約2/3患者出現肌陣攣。
(3)晚期：呈現尿失禁，無動性緘默或去皮質強直。往往因褥瘡或肺部感染而死亡。CJD患者85%於發病後1年死亡。少數可於發病後3周以內或長至8年以上死亡。
最近兩年，英國、法國共發現52例散髮型CJD，其發病年齡、臨床表現以及病理所見等，與傳統的或經典的CJD有很大的不同，稱此為新變異型CJD。臨床特徵是：①發病年齡輕，平均26歲±7歲;②首發症狀多為精神異常和共濟失調;③精神異常包括焦慮、憂鬱、孤僻、萎靡等;④記憶障礙較突出，晚期發展為痴呆;⑤多有肌陣攣發作;⑥腦電檢查時，不出現周期性同步放電;⑦感覺異常較少見;⑧晚期有錐體束征或錐體外系損傷徵象。
2.臨床病理類型 由於病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，其臨床表現和病理所見結合，可分出如下臨床病理類型：
(1)額頂椎體束型：臨床表現進展性痴呆，肌強直，肌陣攣發作和錐體束征等，即相似於Jakob痙攣性假硬化(spastic pseudosclerosis)。
(2)枕顳視覺障礙型：病變以枕顳葉受累為主，臨床表現視覺障礙皮質盲等，同時進展性痴呆伴有肌陣攣抽搐者，近似於Heidenhain症候群。
(3)共濟失調型：病理損害以小腦為重，臨床表現小腦性共濟失調，同時有進展性痴呆伴有肌陣攣抽搐症状者。
(4)肌萎縮型：病變累及中樞神經系統，如皮質等同時累及延髓球部和脊髓前角細胞，臨床表現進行性痴呆，椎體束征外，突出表現延髓球麻痹和脊髓性肌萎縮等所見者。
(5)全腦或瀰漫型：病變廣泛累及中樞神經系統，臨床表現有進展性痴呆伴有錐體束征，錐體外束征和小腦共濟失調等。
另外，國外有人報告經病理證實的CJD 158例，作者將其中的152例臨床上分為3型：亞急型137例;中間型12例;肌萎縮型3例。
亞急型中約1/3出現高級神經活動障礙、行為紊亂，伴共濟失調和頭暈。多數患者最初症状即為共濟失調，言語困難，視力模糊，視力變形及視幻覺等。全部患者均有痴呆。82%發生肌陣攣，11%有舞蹈-徐動樣多動。迅速出現精神頹廢並發展為去皮質強直。病程短、進展快，通常持續數月死亡。中間型病程為20個月至16年，具有多種臨床表現。肌萎縮型為肢體或腦神經支配的肌肉出現萎縮和乏力。值得提出的是，本型多無肌陣攣及視力減退。痴呆進展緩慢，1～7年後病情迅速惡化，1年後死亡。強調指出的是即使是肌萎縮型，肌電圖無特徵性改變，該型及中間型腦電圖也無特徵性改變，其診斷往往取決於病理檢查。
CJD的臨床診斷，在疾病早期比較困難。不過，參照以下數點，作出臨床診斷是可能的：
1.絕大多數CJD，發生在中年以上。
2.既有神經症状，如共濟障礙、抽風等，又有精神症状，如記憶困難、智力減退等。
3.進展迅速，通常在發病後數周或數月內發展為痴呆、無動性緘默或去皮質強直。
4.實驗室檢查 有條件的醫院或送到有條件的醫院，可發現以下改變：
(1)腦電圖：初期為非特異性慢波，極期可出現周期性同步放電。
(3)血清：可證實S100蛋白濃度增高。
(4)腦活檢：通常採用右側額葉皮質，可發現灰質海綿狀變性、神經細胞脫失、膠質細胞增生和PrPSC。
5.有人按以下條件診斷為肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。
(1)進行性痴呆，通常在兩年以內。
(2)肌陣攣、視力改變、小腦症状、無動性緘默4項中患者佔有其中2項。
(3)特徵性腦電改變即周期性同步放電。
具備以上3項可診斷大概是CJD，僅具備1、2兩項，不具備第3項者、診斷可能是CJD;如患者接受腦活檢，發現海綿狀態和PrPSC者，則診斷為肯定是CJD。腦蛋白檢測可代替腦電圖特異性改變。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的診斷
克羅伊茨費爾特-雅各布病的檢查化驗
2.腦脊液細胞和蛋白多數在正常範圍，少數病例蛋白輕度升高。雙向電泳可見異常蛋白，但體液免疫和細胞免疫均無陽性反應。利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3腦蛋白，總敏感度為96%，其特異性為80%，值得注意的是對進行性痴呆，而近期無腦梗死的患者，其特異性可高達99%，提示14-3-3腦蛋白測定對CJD具有極高的診斷價值。
3.血清S100蛋白的診斷價值 血清S100蛋白濃度測定，對CJD診斷特異性達到81.1%，敏感性為77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白濃度顯著不同於其他疾病。
1.腦電圖檢查 腦電圖改變被認為是臨床診斷CJD的重要根據，疾病的不同時期，腦電改變也不盡相同。在早期病例腦電圖只表現為輕度異常或α波減少、慢波異常，僅為廣泛存在的非特異性慢波，兩側半球可有若干差別，無特徵性意義。病情發展中晚期則出現在低波幅慢活動背景上出現0.5～1s周期性棘波，尖波或三相波發放，構成CJD特徵性腦電圖所見;極期則呈現特異性的周期性同步放電(periodic synchronous discharge，PSD)。特別連續多次描記腦電特徵性所見，對臨床診斷有重要意義。
2.頭顱影像學檢查 通常在早期頭顱CT無異常所見。病情進展快至中晚期可見腦溝變寬，腦室中度擴大，腦萎縮，MRI可見皮質萎縮明顯白質無特殊所見，排除其他各種局灶性腦病，有助於臨床診斷。
3.正電子腦掃描(PET) 可見顳葉代謝率降低或兩半球不對稱。
4.腦活檢 特徵性光鏡和電鏡所見對臨床確診具有重要意義。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的鑒別診斷
臨床診斷CJD時，應與Alzheimer病、皮質下動脈硬化性白質腦病(Binswager病)、多梗死痴呆、多灶性白質腦病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮、腦囊蟲、肌陣攣性癲癇等相鑒別。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的併發症
病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，由於精神、意識、智能障礙，導致可以出現各系統功能失調及障礙，如延髓麻痹可致進食困難、嗆咳、肺部感染;腦幹病變也可影響心血管功能;長期癱瘓臥床引致褥瘡等。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的預防和治療方法
至今尚無證據在人皮膚無損傷情況下一般接觸導致傳染患病者。研究證明外分泌物包括眼淚、鼻涕、唾液和糞便等，均無傳染性的報導，流行病學亦未發現一般醫療護理接觸CJD發病者。
基於以上情況預防重點應是嚴格處理CJD病人的腦組織、血和腦脊髓以及與病人組織體液接觸或用過的手術器械、敷料及其廢棄物，要採取嚴格消毒措施。手術器械可在高壓132℃ 60min或10%次氯酸納溶液浸泡60min共3次。或1N氫氧化鈉溶液浸泡30min，共3次。敷料和屍檢病理組織以焚燒處理為宜，取血注射器和針頭宜用一次性製品，用後應作嚴格銷毀焚燒處理為妥善。醫護接觸病人尤其取血、注射或手術要避免皮膚黏膜損傷或帶手套以免造成「自家接種」遭致傳染的危險性。
克羅伊茨費爾特-雅各布病的西醫治療
(一)治療
目前，CJD仍屬於無法治癒的致死性疾病，臨床只能對症處理併發症及給予支持治療。隨著人們對該病發病機制的逐漸闡明，不遠的將來人們有可能找到治癒這類疾病的原則與方法，能找到控制PrPC轉變為PrPSC或PrPCJD的途徑，因為人們已經發現缺乏PrPC基因的鼠並不發生CJD，因此，應用反義寡核甘酸或基因治療，可能達到預期目的。另一有利方面，此組疾病的防治已引起WHO及其相關機構的高度重視。
CJD患者能否直接傳染給人，目前不能得出確切結論，也未發現醫務人員較其他職業工作者易患CJD的報告。即使這樣，從防患於未然出發，宜注意以下幾點：①醫務人員或實驗室工作者，若皮膚破損暫勿直接接觸患者或實驗材料;②CJD患者用過的注射器及檢查器械等，儘可能一次性處理;③CJD患者腦活檢器械應設標誌，每次均要高壓消毒;④必要時可放入5.25%次氯酸鈉液浸泡60min以上。
(二)預後
本病長期潛伏(數年至30年)短病程，即發病後進展快，持續性進展，多在數月至1年內死亡，少數亦在2年內死亡，極個別報告幾年病程者，無特效療法。預後極差。
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