男性性早熟
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性早熟(precocious puberty)指青春期發育過早出現。一般定為男孩在9歲前、女孩8歲前出現青春期發育者。
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男性性早熟的病因
(一)發病原因
性早熟的病因很多，在臨床上以女性GnRH依賴性性早熟較常見。
(二)發病機制
1.真性性早熟
(1)特發性性早熟：一般為散發性，散發病例以女性多見(女∶男約為4∶1)。少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。本症原因不明，可能由於某些原因使下丘腦對性腺發育的抑制失去控制(如下丘腦後部對下丘腦前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂體促性腺激素過早分泌，而導致下丘腦-垂體-性腺軸的超前啟動而引起性早熟。本病女性患者占多數，常在8歲前出現性發育(其順序為先乳腺發育-出現陰毛-月經來潮-出現腋毛)，陰唇發育有色素沉著，陰道分泌物增多。男孩表現為睾丸陰莖長大、陰囊皮膚皺褶增加伴色素加深、陰莖勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪減少。兩性都表現身材驟長、骨齡提前，最終可使骨骺過早融合，使其到成年時其身材反而矮於正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。
患者血清LH、FSH水平增高，同時伴性激素水平增高。如連續多次采血，可發現LH呈脈衝式分泌。特發性同性性早熟是青春期過程的提前，人為的劃線通常是以低於正常人群平均年齡2.5歲為界限，女孩在8歲以前，男孩在9歲以前出現性成熟現象，可診斷為性早熟。
在特發性同性性早熟中，散發性病例以女性多見,女∶男約為4∶1。在女性患者中，特發性同性性早熟是腫瘤等器質性性早熟的8.5倍。相反，在男性患者中，器質性性早熟佔全部性早熟的50%～60%。特發性性早熟的發病機制未明，推測可能是下丘腦活動提早所致。
家族性特發性性早熟主要累及男性成員，有一些家族數代均有發病，極端的例子甚至在出生時已存在性成熟的體征。遺傳方式為限於男性的常染色體顯性遺傳。導致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌沒有出現青春期的變化。現已有家族性性早熟累及女性成員的病例報導，可能不同的家族具有不同的遺傳方式。
特發性真性性早熟是男孩睾丸長大，陰囊皮膚皺褶增加，色素加深，陰莖和陰毛生長，陰莖勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪減少。女孩乳腺發育，乳暈和乳頭長大，陰唇發育，色素沉著，陰道分泌物增多，陰毛生長，月經來潮。超聲波檢查可發現卵巢增大。此外，身體直線生長加速，骨齡提前，最終骨骺提前癒合，導致身材矮小。患者的心理、智力和實際年齡相符。
LH和FSH水平增高，如作頻繁采血，可發現LH呈脈衝式分泌。性激素水平也相應增高。
當患兒出現性早熟的臨床表現時，外周血單次測定睾酮在男性患兒幾乎100%增高，測定E2在女性患兒約有50%增高。單純性激素水平增高不足以證明性早熟的中樞性。證明性早熟的中樞性包括兩點：①促性腺激素水平增高，單次測定外周血，FSH增高的幾率為80%～100%，LH為20%～70%，這可能與LH分泌呈脈衝方式有關，因此應該多次測定才能作出正確判斷。如進行GnRH興奮試驗，性早熟患兒LH的分泌反應比同齡性未發育兒童高。②性腺長大，睾丸的大小通過觸診即可作出判斷，而卵巢則需要藉助B超檢查才能達到目的。其次是排除中樞神經系統器質性疾病。腦脊液檢查，顱腦CT掃描或磁共振成像(MRI)有助於排除顱腦內疾病，如果證明性早熟的中樞性，又排除顱內病變和其他病因，即可診斷為特發性同性性早熟。
家族性男性性早熟患者有陽性家族史，患者均為男性。男性的LH受體基因的活化型突變導致性早熟，而FSH受體的活化型突變引起卵巢腫瘤而導致雌激素過度分泌，出現女性假性性早熟。
(2)中樞神經系統疾病所致性早熟症：多由器質性腦病變所致。包括腫瘤(如下丘腦星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經管母細胞瘤、錯構瘤、松果體瘤、畸胎瘤等)、感染(如結核性肉芽腫、腦炎、腦膿腫等)，以及囊腫、腦積水、腦外傷等。這些因素可因浸潤、瘢痕、腫瘤壓迫等原因影響下丘腦功能，引起性腺軸系功能提前啟動。其確切機制仍不清楚。但已發現錯構瘤本身可分泌GnRH，松果體瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物質，松果體瘤還可因褪黑素(melatonin)減少而致性早熟。
本型性早熟的發育經過與特發性相似。兩型區別在於特發性者不能查出相應病因，而本型能找出器質性顱內病變，可通過顱X線、CT、MRI等檢查予以鑒別。
(3)原發性甲狀腺功能低下伴性早熟：幼兒由於甲減，骨齡明顯落後，嚴重的伴有生長和智力障礙。但有些患者卻可出現性早熟，外生殖器提前發育、皮膚色素沉著，女孩可出現月經初潮和溢乳，其機制可能為甲狀腺激素降低，對下丘腦的負反饋作用減弱，使下丘腦TRH分泌增多。而TRH不僅刺激垂體分泌TSH，還可刺激垂體的PRL、LH和FSH分泌增多。這些激素作用於性腺、乳腺導致性早熟現象。本症在用甲狀腺激素治療後可好轉。
(4)多發性骨纖維異樣增殖症伴性早熟(Albright syndrome)：患者有骨骼發育不良、軀幹皮膚有棕色色素斑，常伴有性早熟。病因不明，有認為與顱骨肥厚壓迫到顱底致下丘腦功能紊亂有關。有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些為促性腺激素伴有功能性卵巢囊腫，血中雌激素增加，因而現有人認為它是一種促性腺激素非依賴性性早熟。本病好發女孩，男孩極少。女孩表現為月經來潮、生殖器官發育成熟、乳腺發育，其性發育不按正常次序(正常為先乳房發育-陰毛生長-月經來潮)，因而認為它與真性性早熟有區別。
(5)Silver症候群：本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver於1953年首先報導，本症有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性發育早，而骨齡與性發育相比則明顯延遲。其機制未明。出生後生長激素在正常範圍，但如給予大量生長激素治療，可見身高增長迅速加快，推測與機體細胞對生長激素敏感性低有關。
(6)Williams症候群：Williams症候群為一種遺傳性疾病，伴有許多器官的發育畸形，尤其是動脈狹窄，主要由於彈性蛋白(elastin)異常所致，其遺傳缺陷為7號染色體的7q11.23微缺失。由於此區的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和彈性蛋白基因等16個基因缺乏所致。病人有精神遲鈍和學習障礙、認識和個性特殊。常有性早熟，12歲前陰毛髮育已達到TannerⅢ期，骨齡正常或提前，其青春期發育提前的原因可能在下丘腦或垂體。
(7)睾酮中毒症(testotoxicosis)：又稱家族性男性非促性腺激素依賴性性早熟伴Leydig細胞和生殖細胞發育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本症候群於1981年首先報導，患兒的陰莖增大，有時出生後即有肥大的陰莖。睾丸內的Leydig細胞、Seroti細胞成熟提前並有精子生成，有時伴有Leydig細胞增生。患兒的縱向生長和骨齡提前，肌肉發達，血基礎狀態的LH和FSH和經GnRH興奮後的水平如同青春期發育前，一般無LH的脈衝分泌特點，血睾酮升高達到成人水平，血DHEAS的水平與骨齡相當，但高於同齡正常人水平。本徵的特點是用GnRH激動劑不能抑制Leydig細胞和生殖細胞的成熟與增生，睾酮的分泌亦不受抑制，有陰莖勃起和排精者可有生育能力，此時的LH分泌和對GnRH的反應與正常成人相同，說明還存在繼發性GnRH依賴性青春期發育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障礙，血FSH升高。偶爾本徵為散發性，但絕大多數為家族性發病，曾有報導一家族中連續九代人發病，女性攜帶活化型突變的LH受體基因，而男性發病。
本徵的病因已基本查明，LH/HOG受體分子量為8萬～9萬大小的糖蛋白。受體基因位於2p21。LH/HOG受體為G蛋白耦聯受體家族中的成員，目前已有至少10多種錯義的活化性突變類型，主要發生於542至581區段，由於活化性突變而使Leydig細胞和生殖細胞受到過分而長期的刺激，因而發生性早熟。
2.男性假性性早熟 本組病例的性早熟與下丘腦-垂體的性腺中樞無關，不是中樞神經系統GnRH脈衝發生器激活的結果。這類性早熟屬於不完全性。
(1)產生促性腺激素的腫瘤：可見於絨毛膜上皮癌或畸胎瘤產生HCG、肝臟腫瘤產生LH樣物質，促使性激素分泌增多。由於只產生一種促性腺激素，不能造成真性性早熟。這類患者幾乎都是男性。外生殖器發育增大，但無生育力。
(2)雄激素產生過早過多：可由於睾丸Leydig細胞瘤(致睾丸單側增大、血漿睾酮明顯升高)或腎上腺病變(如21羥化酶缺乏或11羥化酶缺乏引起先天性腎上腺皮質增生、皮質醇合成受阻、ACTH分泌增加，刺激腎上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少數為醫源性或誤用過多雄激素而引起。
(3)雌激素產生過多：如卵巢顆粒細胞瘤、卵巢囊腫或分泌雌激素的腫瘤，使女性外生殖器及第二性徵過早發育，但無生殖細胞成熟。
以上使性激素產生過多的腎上腺或性腺疾病，都表現有尿17-KS升高，地塞米松抑制試驗可抑制者常提示為腎上腺增生，而不抑制者提示為腎上腺腫瘤或性腺腫瘤。
(4)使用過多外源性雄激素或雌激素：Tiwary等報導，含外源性雌激素食物可導致女性假性性早熟，停服後自行恢復正常。
男性性早熟的症状
1.真性性早熟
(1)特發性性早熟：一般為散發性，以女性多見(女∶男約為4∶1)。少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。病因不明，女性常在8歲前出現發育，其順序為先乳腺發育→出現陰毛→月經來潮→出現腋毛，陰唇發育(有色素沉著)，陰道分泌物增多。
男性在9歲前出現性發育，睾丸、陰莖長大，陰囊皮膚皺褶增加伴色素加深，陰莖勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪減少。
兩性都表現為身材驟長，骨齡提前，最終可使骨骺過早融合，使成年身高變矮。性心理成熟也提前，少數可有性交史或妊娠史。
(2)中樞神經系統疾病所致性早熟症：其臨床表現與特發性者相似，僅本型同時可能具有神經系統器質性病變相關的表現。鑒別主要靠顱X線、CT、MRI等檢查。
(3)原發性甲狀腺功能減退症(甲減)伴性早熟症：少數幼兒期前患甲減者可伴性早熟，可能由於甲狀腺激素水平降低，負反饋減弱，使下丘腦TRH分泌增多，而TRH不僅刺激垂體分泌TSH增多，也刺激PRL、LH和FSH分泌增多，導致性早熟。
(4)多發性骨纖維異樣增殖症(Albright syndrome)伴性早熟：患者有骨骼發育不良，軀幹皮膚有棕色色素斑，常伴性早熟。病因不明。好發於女孩，男孩極少。其性發育順序與正常不同：正常發育常為先乳房發育→陰毛生長→月經來潮，而本病是先有月經來潮(生殖器官發育已成熟)，再有乳腺發育。
(5)Silver症候群伴性早熟：本徵為矮小症，先天性半身肥大伴性早熟。出生時生長激素水平正常，但以後若給予大量生長激素治療，可見身高增長迅速加快，推測與靶細胞對生長激素的敏感性低有關。本徵性早熟的特徵為骨齡與性發育相比明顯延遲。
(6)Williams症候群伴性早熟：本徵伴有許多器官發育畸形，尤其是動脈狹窄的遺傳缺陷性疾病。其遺傳缺陷為7q11.23位點中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和彈性蛋白基因等16個基因缺失。臨床表現為智力遲鈍、學習障礙、認知和個性特殊，常伴性早熟。鑒別診斷依據基因缺失的檢測。
(7)睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又稱家族性男性非促性腺激素依賴性性早熟伴Leydig細胞和生殖細胞發育提前症。患者表現為陰莖增大，有的出生時即有肥大的陰莖。睾丸的Leydig、Sertoli細胞提前成熟並有精子生成，有時伴Leydig細胞增生。患兒的縱向生長和骨齡提前，肌肉發達，有陰莖勃起和排精者可有生育能力。少數成人患者精子生成障礙。絕大多數為家族性發病，少數為散發性。其病因為LH/HCG受體基因(2p21)發生錯義突變。
(8)先天性腎上腺皮質增生症治療後引起性早熟：先天性腎上腺皮質增生症如11-β羥化酶和21-羥化酶缺陷症患者，經糖皮質激素或同時鹽皮質激素治療後，血漿ACTH水平受抑制，腎上腺產生的性腺類固醇減少，但由於此期延誤診斷和治療，患者骨齡提前，如已達到青春期啟動的界限值，患者可出現下丘腦-垂體-性腺軸功能的激活，引起性早熟，同樣，以往曾用性腺類固醇治療的患者也可如此。
2.假性性早熟 假性性早熟的臨床表現與真性相比最主要的區別在於其性發育、成熟屬於不完全性，即僅表現為某些副性徵的發育表現，但無生殖細胞(精子和卵泡)成熟，無生育能力。
必須根據詳細的臨床資料和必要的實驗室檢查排除下丘腦、垂體、性腺和腎上腺器質性病變。實驗室檢查應首先確定性早熟是否為促性腺激素依賴性，LH/FSH脈衝性分泌有助於兩者的鑒別。
影像學檢查主要用於尋找垂體和性腺的腫瘤。如無器質性病變可查，可繼續追蹤觀察，但應排除LH受體基因突變可能。
非促性腺激素依賴性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和腎上腺。因分泌過量性腺激素所致，但必須注意，有些性腺腫瘤也和下丘腦錯構瘤一樣，可自主合成和分泌促性腺激素。
男性性早熟的診斷
男性性早熟的檢查化驗
1.性激素和促性腺激素測定 性激素和促性腺激素的分泌有明顯的年齡特點。2歲前男、女兒童血中FSH，女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆較高，而2歲後明顯下降，至青春期開始後再度升高。青春發育開始前男童血睾酮<1.75nmol/L，雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L，雌二醇<75.0pmol/L。真性性早熟時，LH、FSH升高，並有周期性變化，未完全建立周期性反饋關係之前出現晝夜波動，夜間睡眠時升高。特發性性早熟患兒血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均較正常同齡兒升高，但由於正常高限與病理性低限有重疊現象，無嚴格的界限，故其診斷參考價值較少(尤其是早期)。必要時測定DHEAS、孕酮、17-羥孕酮、HCG。DHEAS與實際年齡和骨齡的關係能反映腎上腺功能初現，有助於真性性早熟的診斷。當促性腺激素未升高，而雌激素升高時應考慮卵巢或腎上腺腫瘤，若雄激素明顯升高應考慮有異源性HCG分泌，血孕酮升高提示為黃體瘤。
2.GnRH或氯米芬興奮試驗 可了解下丘腦-垂體的功能狀態。
(1)GnRH興奮試驗：真性性早熟注射GnRH後30min即見LH、FSH較基礎值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘腦-垂體-性腺軸功能尚未完全成熟的真性性早熟，無反應或反應低下。乳腺過早發育者，該試驗的反應為FSH峰值明顯升高，而LH反應不明顯，過去認為單純促LH的反應情況，可鑒別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟。近年研究發現4歲以下單純乳腺過早發育的嬰幼兒，該試驗LH反應高峰值可>20 U/L，因而認為4歲以下的嬰幼兒不能單憑LH反應情況來鑒別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟，而要結合FSH對GnRH刺激的反應性進行判斷。一般認為中樞性性早熟，GnRH刺激後LH/FSH>1，而單純性乳腺早過發育，LH/FSH<1。
(2)氯米芬興奮試驗對判斷下丘腦-垂體-性腺軸成：熟與否有一定價值，但目前已較少應用，試驗前測FSH、LH作為基礎水平，隨後服用氯米芬100mg，連續5天，第6天複測FSH、LH後，若較基礎值升高50%，說明下丘腦-垂體-性腺軸成熟。有助於鑒別真性與假性性早熟。
3.尿17-酮測定 先天性腎上腺皮質增生或腎上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制試驗，腎上腺癌患者尿17-酮增加不能被小劑量地塞米松抑制。先天性腎上腺皮質增生按不同類型有血漿17-羥孕酮升高，血漿11-去氧皮質酮升高，尿孕三醇增加。
4.左腕部X線照片測定骨齡，骨齡超過實際年齡2歲以上者考慮為性早熟，骨齡延遲者提示甲狀腺功能低下。
5.蝶鞍X線照片、眼底、視野檢查等，有助於了解有無顱內病變，鞍上鈣化提示顱咽管瘤，松果體鈣化並蝶鞍擴大、變形提示顱內腫瘤，顱內腫瘤可引起眼底視盤水腫和視野改變。
6.腦電圖、腦地形圖腦器官性病變時，常有異常改變，部分特發性性早熟患兒，腦電圖出現瀰漫性異常，包括不正常的慢波伴陣發性活動以及尖波、棘波等改變。
7.腹部和盆腔B超檢查，可了解腎上腺和卵巢、子宮大小及形態，以及卵巢情況。
8. CT和MRI檢查 CT和MRI頭部檢查可了解顱內病變，特別有助於明確顱內腫瘤，對於排除繼發性真性性早熟亦有重要價值，而特發性真性性早熟上述檢查均正常。對於鑒別腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤也有重要價值。有人在用MRI診斷中樞性性早熟時，根據垂體上部表現凹面程度進行分級(1級明顯凹陷，2級輕度凹陷，3級扁平，4級輕度凸出，5級明顯凸出)，認為垂體分級對青春期前期兒童性早熟診斷有重要價值，4級以上者可高度懷疑中樞性性早熟可能。
男性性早熟的鑒別診斷
根據病因和實驗室檢查，鑒別性早熟是否為促性腺激素依賴性，下丘腦、垂體、性腺和腎上腺器質性病變。9歲以前男孩發生性早熟常提示為器質性病變所致，其鑒別方法和診斷程序見圖1和表3。
男性性早熟的併發症
目前無相關資料。
男性性早熟的預防和治療方法
特發性性早熟一般為散發性，少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。可做遺傳基因方面檢查，及時發現。
男性性早熟的中醫治療
(一)治療
1.真性性早熟的治療
(1)甲羥孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮：可直接抑制下丘腦GnRH脈衝發生器和垂體促性腺激素的釋放。此外，可能對靶組織的性腺類固醇受體也有抑制作用。劑量為4～8mg/d，對性器官發育有抑制作用。其缺點為對骨齡發育加速無影響，長期應用可導致性腺類固醇的靶器官萎縮，停藥後月經恢復慢。由於此藥有類皮質激素作用，可引起體重增加、高血壓和類Cushing症候群。動物實驗發現可誘發乳腺癌。Ishii等報導，用醋酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110～170mg/m2長期口服，同時加用或單用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700～900µg/m2，鼻內噴霧，使GnRH依賴性性早熟男孩在15.3歲時達到170cm身高，這說明用GnRH類似物亦可治療GnRH依賴性性早熟。
(2)環丙孕酮(賽普龍，Cyproterone acetate)：這是孕激素的衍生物，既能與雄激素受體結合，在受體水平阻斷睾酮和DHT的作用，又能競爭性地阻斷垂體的GnRH受體，抑制促性腺激素的合成與釋放。本藥最早用於治療前列腺癌，1962年用於治療性早熟。口服每天劑量70～100mg/m2，或用肌注100～200mg/m2，每2～4周1次。對性器官成熟有明顯抑制作用，對骨齡加速的抑制作用不肯定。副作用除可有頭痛、疲乏、失眠、噁心外，對ACTH分泌也有抑制作用，因而長期用藥要觀察腎上腺皮質功能的變化。
(3)GnRH激動劑(GnRH-A)：GnRH是一單鏈10肽結構，通過改變部分胺基酸結構產生的類似物，其生物效能比原型分子強幾倍至數10倍。GnRH的生理作用有劑量的雙重性，小劑量脈衝式注射時對垂體促性腺激素起興奮作用，連續大劑量注射起抑制作用。利用此原理臨床上用GnRH激動劑治療性早熟。目前臨床應用較多的有布舍瑞林，每天10～20µg/kg，皮下注射或600µg鼻吸，每6小時1次。戈那瑞林(促黃體激素釋放因子Deslorelin)，每天4～10µg/kg，皮下注射。或每天LRFA 4µg/kg鼻吸入。一般GnRH激動劑注射後在數天內可使GnRH、睾酮、E2水平出現暫時性升高。1周後逐步下降到青春期前水平，漸至睾酮、雌激素完全被抑制。治療6個月後生長速度可下降至5～6cm/年。第二性徵發生改變，女孩乳腺縮小、陰毛減少、月經減少，男孩睾丸縮小、陰毛變稀少、陰莖勃起減少。長期應用未發現明顯副作用，但到青春期年齡就應停止使用。
現又有應用GnRH拮抗劑類似物治療者，可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用藥後的刺激相)，療效更好。
對於Albright，症候群患者，目前認為並非是由於性腺中樞提早啟動的真性性早熟，用此類藥無效。此外，家族性男性性早熟用GIRH-A無效，可用螺內酯(安體舒通)和睾丸酮內酯(一種芳香化酶抑制劑)聯合治療。
(4)酮康唑(Ketoconazole)：可用於男性特發性性早熟用GnRH-A治療無效者。該藥主要影響類固醇17～20裂解酶，從而干擾睾酮生成。每天200～600mg，分～3次口服。
(5)達那唑(Danazol)：是人工合成的一種甾體雜環化合物，系17α-乙炔睾酮衍生物，有抑制卵巢雌激素合成和卵巢濾泡發育作用，還有抗促性腺激素作用及輕度雄激素作用。也可用於性早熟治療。
2.假性性早熟治療 由於是非依賴GnRH的性早熟，故用GnRH激動劑(GnRH-A)治療無效，可依據病情選用甲羥孕酮、睾酮內酯、螺內酯(安體舒通)、酮康唑等。在正常的青春期發育中，男性的身材發育和骨成熟依賴於雌激素的作用。Feuillan等主張用睾內酯(Testolactone)結合抗雄激素藥物螺內酯治療。如為GnRH依賴性性早熟則用GnRH類似物治療。螺內酯、睾酮和Deskorelin可用於治療家族性男性青春期發育提前患者，可使生長過度和骨齡控制在正常範圍內。
在原發病的治療方面，先天性腎上腺皮質增生者可用糖皮質激素輔以必要的矯形治療(如切除肥大的陰蒂等)。對顱內、睾丸、卵巢、腎上腺及其他部位腫瘤應行手術或放射治療。
(二)預後
假性性早熟只有第二性徵發育，無生育能力。
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