男性性早熟

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性早熟(precocious puberty)指青春期發育過早出現。一般定為男孩在9歲前、女孩8歲前出現青春期發育者。

目錄

男性性早熟的病因

(一)發病原因

性早熟的病因很多,在臨床上以女性GnRH依賴性性早熟較常見。

(二)發病機制

1.真性性早熟

(1)特發性性早熟:一般為散發性,散發病例以女性多見(女∶男約為4∶1)。少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。本症原因不明,可能由於某些原因使下丘腦性腺發育的抑制失去控制(如下丘腦後部對下丘腦前部的阻遏作用失去),使GnRH及垂體促性腺激素過早分泌,而導致下丘腦-垂體-性腺軸的超前啟動而引起性早熟。本病女性患者占多數,常在8歲前出現性發育(其順序為先乳腺發育-出現陰毛-月經來潮-出現腋毛),陰唇發育有色素沉著,陰道分泌物增多。男孩表現為睾丸陰莖長大、陰囊皮膚皺褶增加伴色素加深、陰莖勃起增加,甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪減少。兩性都表現身材驟長、骨齡提前,最終可使骨骺過早融合,使其到成年時其身材反而矮於正常人。病人性心理成熟也早,有些病人可有性交史甚至妊娠史。

患者血清LHFSH水平增高,同時伴性激素水平增高。如連續多次采血,可發現LH呈脈衝式分泌。特發性同性性早熟是青春期過程的提前,人為的劃線通常是以低於正常人群平均年齡2.5歲為界限,女孩在8歲以前,男孩在9歲以前出現性成熟現象,可診斷為性早熟。

在特發性同性性早熟中,散發性病例以女性多見,女∶男約為4∶1。在女性患者中,特發性同性性早熟是腫瘤等器質性性早熟的8.5倍。相反,在男性患者中,器質性性早熟佔全部性早熟的50%~60%。特發性性早熟的發病機制未明,推測可能是下丘腦活動提早所致。

家族性特發性性早熟主要累及男性成員,有一些家族數代均有發病,極端的例子甚至在出生時已存在性成熟的體征遺傳方式為限於男性的常染色體顯性遺傳。導致性成熟的原因是睾丸功能的激活,促性腺激素分泌沒有出現青春期的變化。現已有家族性性早熟累及女性成員的病例報導,可能不同的家族具有不同的遺傳方式。

特發性真性性早熟是男孩睾丸長大,陰囊皮膚皺褶增加,色素加深,陰莖和陰毛生長,陰莖勃起增多,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪減少。女孩乳腺發育,乳暈乳頭長大,陰唇發育,色素沉著,陰道分泌物增多,陰毛生長,月經來潮。超聲波檢查可發現卵巢增大。此外,身體直線生長加速,骨齡提前,最終骨骺提前癒合,導致身材矮小。患者的心理、智力和實際年齡相符。

LH和FSH水平增高,如作頻繁采血,可發現LH呈脈衝式分泌。性激素水平也相應增高。

當患兒出現性早熟的臨床表現時,外周血單次測定睾酮在男性患兒幾乎100%增高,測定E2在女性患兒約有50%增高。單純性激素水平增高不足以證明性早熟的中樞性。證明性早熟的中樞性包括兩點:①促性腺激素水平增高,單次測定外周血,FSH增高的幾率為80%~100%,LH為20%~70%,這可能與LH分泌呈脈衝方式有關,因此應該多次測定才能作出正確判斷。如進行GnRH興奮試驗,性早熟患兒LH的分泌反應比同齡性未發育兒童高。②性腺長大,睾丸的大小通過觸診即可作出判斷,而卵巢則需要藉助B超檢查才能達到目的。其次是排除中樞神經系統器質性疾病腦脊液檢查,顱腦CT掃描或磁共振成像(MRI)有助於排除顱腦內疾病,如果證明性早熟的中樞性,又排除顱內病變和其他病因,即可診斷為特發性同性性早熟。

家族性男性性早熟患者有陽性家族史,患者均為男性。男性的LH受體基因活化突變導致性早熟,而FSH受體的活化型突變引起卵巢腫瘤而導致雌激素過度分泌,出現女性假性性早熟

(2)中樞神經系統疾病所致性早熟症:多由器質性腦病變所致。包括腫瘤(如下丘腦星形細胞瘤神經膠質瘤神經管母細胞瘤錯構瘤松果體瘤畸胎瘤等)、感染(如結核性肉芽腫腦炎腦膿腫等),以及囊腫腦積水腦外傷等。這些因素可因浸潤瘢痕、腫瘤壓迫等原因影響下丘腦功能,引起性腺軸系功能提前啟動。其確切機制仍不清楚。但已發現錯構瘤本身可分泌GnRH,松果體瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物質,松果體瘤還可因褪黑素(melatonin)減少而致性早熟。

本型性早熟的發育經過與特發性相似。兩型區別在於特發性者不能查出相應病因,而本型能找出器質性顱內病變,可通過顱X線、CT、MRI等檢查予以鑒別。

(3)原發性甲狀腺功能低下伴性早熟:幼兒由於甲減,骨齡明顯落後,嚴重的伴有生長和智力障礙。但有些患者卻可出現性早熟,外生殖器提前發育、皮膚色素沉著,女孩可出現月經初潮溢乳,其機制可能為甲狀腺激素降低,對下丘腦的負反饋作用減弱,使下丘腦TRH分泌增多。而TRH不僅刺激垂體分泌TSH,還可刺激垂體的PRL、LH和FSH分泌增多。這些激素作用於性腺、乳腺導致性早熟現象。本症在用甲狀腺激素治療後可好轉。

(4)多發性骨纖維異樣增殖症伴性早熟(Albright syndrome):患者有骨骼發育不良、軀幹皮膚有棕色色素斑,常伴有性早熟。病因不明,有認為與顱骨肥厚壓迫到顱底致下丘腦功能紊亂有關。有些病例可有促性腺激素分泌增加,而另一些為促性腺激素伴有功能性卵巢囊腫,血中雌激素增加,因而現有人認為它是一種促性腺激素非依賴性性早熟。本病好發女孩,男孩極少。女孩表現為月經來潮、生殖器官發育成熟、乳腺發育,其性發育不按正常次序(正常為先乳房發育-陰毛生長-月經來潮),因而認為它與真性性早熟有區別。

(5)Silver症候群:本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver於1953年首先報導,本症有性早熟,患者尿中促性腺激素增高,性發育早,而骨齡與性發育相比則明顯延遲。其機制未明。出生後生長激素在正常範圍,但如給予大量生長激素治療,可見身高增長迅速加快,推測與機體細胞對生長激素敏感性低有關。

(6)Williams症候群:Williams症候群為一種遺傳性疾病,伴有許多器官的發育畸形,尤其是動脈狹窄,主要由於彈性蛋白(elastin)異常所致,其遺傳缺陷為7號染色體的7q11.23微缺失。由於此區的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和彈性蛋白基因等16個基因缺乏所致。病人有精神遲鈍和學習障礙、認識和個性特殊。常有性早熟,12歲前陰毛髮育已達到TannerⅢ期,骨齡正常或提前,其青春期發育提前的原因可能在下丘腦或垂體。

(7)睾酮中毒症(testotoxicosis):又稱家族性男性非促性腺激素依賴性性早熟伴Leydig細胞和生殖細胞發育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本症候群於1981年首先報導,患兒的陰莖增大,有時出生後即有肥大的陰莖。睾丸內的Leydig細胞、Seroti細胞成熟提前並有精子生成,有時伴有Leydig細胞增生。患兒的縱向生長和骨齡提前,肌肉發達,血基礎狀態的LH和FSH和經GnRH興奮後的水平如同青春期發育前,一般無LH的脈衝分泌特點,血睾酮升高達到成人水平,血DHEAS的水平與骨齡相當,但高於同齡正常人水平。本徵的特點是用GnRH激動劑不能抑制Leydig細胞和生殖細胞的成熟與增生,睾酮的分泌亦不受抑制,有陰莖勃起和排精者可有生育能力,此時的LH分泌和對GnRH的反應與正常成人相同,說明還存在繼發性GnRH依賴性青春期發育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障礙,血FSH升高。偶爾本徵為散發性,但絕大多數為家族性發病,曾有報導一家族中連續九代人發病,女性攜帶活化型突變的LH受體基因,而男性發病。

本徵的病因已基本查明,LH/HOG受體分子量為8萬~9萬大小的糖蛋白。受體基因位於2p21。LH/HOG受體為G蛋白耦聯受體家族中的成員,目前已有至少10多種錯義的活化性突變類型,主要發生於542至581區段,由於活化性突變而使Leydig細胞和生殖細胞受到過分而長期的刺激,因而發生性早熟。

2.男性假性性早熟 本組病例的性早熟與下丘腦-垂體的性腺中樞無關,不是中樞神經系統GnRH脈衝發生器激活的結果。這類性早熟屬於不完全性。

(1)產生促性腺激素的腫瘤:可見於絨毛膜上皮癌或畸胎瘤產生HCG肝臟腫瘤產生LH樣物質,促使性激素分泌增多。由於只產生一種促性腺激素,不能造成真性性早熟。這類患者幾乎都是男性。外生殖器發育增大,但無生育力。

(2)雄激素產生過早過多:可由於睾丸Leydig細胞瘤(致睾丸單側增大、血漿睾酮明顯升高)或腎上腺病變(如21羥化酶缺乏或11羥化酶缺乏引起先天性腎上腺皮質增生皮質醇合成受阻、ACTH分泌增加,刺激腎上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少數為醫源性或誤用過多雄激素而引起。

(3)雌激素產生過多:如卵巢顆粒細胞瘤、卵巢囊腫或分泌雌激素的腫瘤,使女性外生殖器及第二性徵過早發育,但無生殖細胞成熟。

以上使性激素產生過多的腎上腺或性腺疾病,都表現有尿17-KS升高,地塞米松抑制試驗可抑制者常提示為腎上腺增生,而不抑制者提示為腎上腺腫瘤或性腺腫瘤。

(4)使用過多外源性雄激素或雌激素:Tiwary等報導,含外源性雌激素食物可導致女性假性性早熟,停服後自行恢復正常。

男性性早熟的症状

1.真性性早熟

(1)特發性性早熟:一般為散發性,以女性多見(女∶男約為4∶1)。少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。病因不明,女性常在8歲前出現發育,其順序為先乳腺發育→出現陰毛月經來潮→出現腋毛,陰唇發育(有色素沉著),陰道分泌物增多

男性在9歲前出現性發育,睾丸陰莖長大,陰囊皮膚皺褶增加伴色素加深,陰莖勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪減少。

兩性都表現為身材驟長,骨齡提前,最終可使骨骺過早融合,使成年身高變矮。性心理成熟也提前,少數可有性交史或妊娠史。

(2)中樞神經系統疾病所致性早熟症:其臨床表現與特發性者相似,僅本型同時可能具有神經系統器質性病變相關的表現。鑒別主要靠顱X線CTMRI等檢查。

(3)原發性甲狀腺功能減退症(甲減)伴性早熟症:少數幼兒期前患甲減者可伴性早熟,可能由於甲狀腺激素水平降低,負反饋減弱,使下丘腦TRH分泌增多,而TRH不僅刺激垂體分泌TSH增多,也刺激PRLLHFSH分泌增多,導致性早熟。

(4)多發性骨纖維異樣增殖症(Albright syndrome)伴性早熟:患者有骨骼發育不良,軀幹皮膚有棕色色素斑,常伴性早熟。病因不明。好發於女孩,男孩極少。其性發育順序與正常不同:正常發育常為先乳房發育→陰毛生長→月經來潮,而本病是先有月經來潮(生殖器官發育已成熟),再有乳腺發育。

(5)Silver症候群伴性早熟:本徵為矮小症,先天性半身肥大伴性早熟。出生時生長激素水平正常,但以後若給予大量生長激素治療,可見身高增長迅速加快,推測與靶細胞對生長激素的敏感性低有關。本徵性早熟的特徵為骨齡與性發育相比明顯延遲。

(6)Williams症候群伴性早熟:本徵伴有許多器官發育畸形,尤其是動脈狹窄遺傳缺陷性疾病。其遺傳缺陷為7q11.23位點中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和彈性蛋白基因等16個基因缺失。臨床表現為智力遲鈍學習障礙、認知和個性特殊,常伴性早熟。鑒別診斷依據基因缺失的檢測。

(7)睾丸中毒症伴男性性早熟:本病又稱家族性男性非促性腺激素依賴性性早熟伴Leydig細胞生殖細胞發育提前症。患者表現為陰莖增大,有的出生時即有肥大的陰莖。睾丸的Leydig、Sertoli細胞提前成熟並有精子生成,有時伴Leydig細胞增生。患兒的縱向生長和骨齡提前,肌肉發達,有陰莖勃起和排精者可有生育能力。少數成人患者精子生成障礙。絕大多數為家族性發病,少數為散發性。其病因為LH/HCG受體基因(2p21)發生錯義突變

(8)先天性腎上腺皮質增生症治療後引起性早熟:先天性腎上腺皮質增生症如11-β羥化酶21-羥化酶缺陷症患者,經糖皮質激素或同時鹽皮質激素治療後,血漿ACTH水平受抑制,腎上腺產生的性腺類固醇減少,但由於此期延誤診斷和治療,患者骨齡提前,如已達到青春期啟動的界限值,患者可出現下丘腦-垂體-性腺軸功能的激活,引起性早熟,同樣,以往曾用性腺類固醇治療的患者也可如此。

2.假性性早熟 假性性早熟的臨床表現與真性相比最主要的區別在於其性發育、成熟屬於不完全性,即僅表現為某些副性徵的發育表現,但無生殖細胞(精子和卵泡)成熟,無生育能力。

必須根據詳細的臨床資料和必要的實驗室檢查排除下丘腦、垂體、性腺和腎上腺器質性病變。實驗室檢查應首先確定性早熟是否為促性腺激素依賴性,LH/FSH脈衝性分泌有助於兩者的鑒別。

影像學檢查主要用於尋找垂體和性腺的腫瘤。如無器質性病變可查,可繼續追蹤觀察,但應排除LH受體基因突變可能。

非促性腺激素依賴性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和腎上腺。因分泌過量性腺激素所致,但必須注意,有些性腺腫瘤也和下丘腦錯構瘤一樣,可自主合成和分泌促性腺激素。

男性性早熟的診斷

男性性早熟的檢查化驗

1.性激素促性腺激素測定 性激素和促性腺激素的分泌有明顯的年齡特點。2歲前男、女兒童血中FSH,女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆較高,而2歲後明顯下降,至青春期開始後再度升高。青春發育開始前男童血睾酮<1.75nmol/L,雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L,雌二醇<75.0pmol/L。真性性早熟時,LH、FSH升高,並有周期性變化,未完全建立周期性反饋關係之前出現晝夜波動,夜間睡眠時升高。特發性性早熟患兒血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均較正常同齡兒升高,但由於正常高限與病理性低限有重疊現象,無嚴格的界限,故其診斷參考價值較少(尤其是早期)。必要時測定DHEAS、孕酮、17-羥孕酮HCG。DHEAS與實際年齡和骨齡的關係能反映腎上腺功能初現,有助於真性性早熟的診斷。當促性腺激素未升高,而雌激素升高時應考慮卵巢或腎上腺腫瘤,若雄激素明顯升高應考慮有異源性HCG分泌,血孕酮升高提示為黃體瘤

2.GnRH或氯米芬興奮試驗 可了解下丘腦-垂體的功能狀態。

(1)GnRH興奮試驗:真性性早熟注射GnRH後30min即見LH、FSH較基礎值增高2倍或更高,而假性性早熟和下丘腦-垂體-性腺軸功能尚未完全成熟的真性性早熟,無反應或反應低下。乳腺過早發育者,該試驗的反應為FSH峰值明顯升高,而LH反應不明顯,過去認為單純促LH的反應情況,可鑒別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟。近年研究發現4歲以下單純乳腺過早發育的嬰幼兒,該試驗LH反應高峰值可>20 U/L,因而認為4歲以下的嬰幼兒不能單憑LH反應情況來鑒別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟,而要結合FSH對GnRH刺激的反應性進行判斷。一般認為中樞性性早熟,GnRH刺激後LH/FSH>1,而單純性乳腺早過發育,LH/FSH<1。

(2)氯米芬興奮試驗對判斷下丘腦-垂體-性腺軸成:熟與否有一定價值,但目前已較少應用,試驗前測FSH、LH作為基礎水平,隨後服用氯米芬100mg,連續5天,第6天複測FSH、LH後,若較基礎值升高50%,說明下丘腦-垂體-性腺軸成熟。有助於鑒別真性與假性性早熟。

3.尿17-酮測定 先天性腎上腺皮質增生或腎上腺癌患者,尿17-酮增加,可行地塞米松抑制試驗,腎上腺癌患者尿17-酮增加不能被小劑量地塞米松抑制。先天性腎上腺皮質增生按不同類型有血漿17-羥孕酮升高,血漿11-去氧皮質酮升高,尿孕三醇增加。

4.左腕部X線照片測定骨齡,骨齡超過實際年齡2歲以上者考慮為性早熟,骨齡延遲者提示甲狀腺功能低下

5.蝶鞍X線照片、眼底、視野檢查等,有助於了解有無顱內病變,鞍上鈣化提示顱咽管瘤松果體鈣化並蝶鞍擴大、變形提示顱內腫瘤,顱內腫瘤可引起眼底視盤水腫視野改變。

6.腦電圖腦地形圖腦器官性病變時,常有異常改變,部分特發性性早熟患兒,腦電圖出現瀰漫性異常,包括不正常的慢波伴陣發性活動以及尖波、棘波等改變。

7.腹部盆腔B超檢查,可了解腎上腺和卵巢、子宮大小及形態,以及卵巢情況。

8. CTMRI檢查 CT和MRI頭部檢查可了解顱內病變,特別有助於明確顱內腫瘤,對於排除繼發性真性性早熟亦有重要價值,而特發性真性性早熟上述檢查均正常。對於鑒別腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤也有重要價值。有人在用MRI診斷中樞性性早熟時,根據垂體上部表現凹面程度進行分級(1級明顯凹陷,2級輕度凹陷,3級扁平,4級輕度凸出,5級明顯凸出),認為垂體分級對青春期前期兒童性早熟診斷有重要價值,4級以上者可高度懷疑中樞性性早熟可能。

男性性早熟的鑒別診斷

根據病因和實驗室檢查,鑒別性早熟是否為促性腺激素依賴性,下丘腦垂體性腺腎上腺器質性病變。9歲以前男孩發生性早熟常提示為器質性病變所致,其鑒別方法和診斷程序見圖1和表3。

男性性早熟的併發症

目前無相關資料。

男性性早熟的預防和治療方法

特發性性早熟一般為散發性,少數可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。可做遺傳基因方面檢查,及時發現。

男性性早熟的中醫治療

(一)治療

1.真性性早熟的治療

(1)甲羥孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮:可直接抑制下丘腦GnRH脈衝發生器和垂體促性腺激素的釋放。此外,可能對靶組織性腺類固醇受體也有抑制作用。劑量為4~8mg/d,對性器官發育有抑制作用。其缺點為對骨齡發育加速無影響,長期應用可導致性腺類固醇靶器官萎縮,停藥後月經恢復慢。由於此藥有類皮質激素作用,可引起體重增加高血壓和類Cushing症候群。動物實驗發現可誘發乳腺癌。Ishii等報導,用醋酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110~170mg/m2長期口服,同時加用或單用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700~900µg/m2,鼻內噴霧,使GnRH依賴性性早熟男孩在15.3歲時達到170cm身高,這說明用GnRH類似物亦可治療GnRH依賴性性早熟。

(2)環丙孕酮(賽普龍,Cyproterone acetate):這是孕激素衍生物,既能與雄激素受體結合,在受體水平阻斷睾酮和DHT的作用,又能競爭性地阻斷垂體的GnRH受體,抑制促性腺激素的合成與釋放。本藥最早用於治療前列腺癌,1962年用於治療性早熟。口服每天劑量70~100mg/m2,或用肌注100~200mg/m2,每2~4周1次。對性器官成熟有明顯抑制作用,對骨齡加速的抑制作用不肯定。副作用除可有頭痛疲乏失眠噁心外,對ACTH分泌也有抑制作用,因而長期用藥要觀察腎上腺皮質功能的變化。

(3)GnRH激動劑(GnRH-A):GnRH是一單鏈10肽結構,通過改變部分胺基酸結構產生的類似物,其生物效能比原型分子強幾倍至數10倍。GnRH的生理作用有劑量的雙重性,小劑量脈衝式注射時對垂體促性腺激素起興奮作用,連續大劑量注射起抑制作用。利用此原理臨床上用GnRH激動劑治療性早熟。目前臨床應用較多的有布舍瑞林,每天10~20µg/kg,皮下注射或600µg鼻吸,每6小時1次。戈那瑞林(促黃體激素釋放因子Deslorelin),每天4~10µg/kg,皮下注射。或每天LRFA 4µg/kg鼻吸入。一般GnRH激動劑注射後在數天內可使GnRH、睾酮、E2水平出現暫時性升高。1周後逐步下降到青春期前水平,漸至睾酮、雌激素完全被抑制。治療6個月後生長速度可下降至5~6cm/年。第二性徵發生改變,女孩乳腺縮小、陰毛減少、月經減少,男孩睾丸縮小、陰毛變稀少、陰莖勃起減少。長期應用未發現明顯副作用,但到青春期年齡就應停止使用。

現又有應用GnRH拮抗劑類似物治療者,可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用藥後的刺激相),療效更好。

對於Albright,症候群患者,目前認為並非是由於性腺中樞提早啟動的真性性早熟,用此類藥無效。此外,家族性男性性早熟用GIRH-A無效,可用螺內酯(安體舒通)和睾丸酮內酯(一種芳香化酶抑制劑)聯合治療。

(4)酮康唑(Ketoconazole):可用於男性特發性性早熟用GnRH-A治療無效者。該藥主要影響類固醇17~20裂解酶,從而干擾睾酮生成。每天200~600mg,分~3次口服。

(5)達那唑(Danazol):是人工合成的一種甾體雜環化合物,系17α-乙炔睾酮衍生物,有抑制卵巢雌激素合成和卵巢濾泡發育作用,還有抗促性腺激素作用及輕度雄激素作用。也可用於性早熟治療。

2.假性性早熟治療 由於是非依賴GnRH的性早熟,故用GnRH激動劑(GnRH-A)治療無效,可依據病情選用甲羥孕酮、睾酮內酯、螺內酯(安體舒通)、酮康唑等。在正常的青春期發育中,男性的身材發育和骨成熟依賴於雌激素的作用。Feuillan等主張用睾內酯(Testolactone)結合抗雄激素藥物螺內酯治療。如為GnRH依賴性性早熟則用GnRH類似物治療。螺內酯、睾酮和Deskorelin可用於治療家族性男性青春期發育提前患者,可使生長過度和骨齡控制在正常範圍內。

在原發病的治療方面,先天性腎上腺皮質增生者可用糖皮質激素輔以必要的矯形治療(如切除肥大的陰蒂等)。對顱內、睾丸、卵巢、腎上腺及其他部位腫瘤應行手術或放射治療

(二)預後

假性性早熟只有第二性徵發育,無生育能力。

參看

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