核與化學損傷/芥子氣中毒機理

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核武器與化學武器損傷

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芥子氣中毒機理雖早有研究,但迄今尚未完全闡明。目前認為,芥子氣在體內主要與核酸、酶、蛋白質生物大分子結合,特別對DNA的烴化作用是引起機體廣泛損傷的生物學基礎,它與抗癌化療藥物烴化劑(或烷化劑)具有類似的藥理學毒理學性質。

(一)烴化作用

芥子氣是典型的雙功能烴化劑(bifunctional alkylating agent),具有廣泛的烴化作用。芥子氣分子中的硫原子具有兩對未共用的電子;氯是電負性較強的原子。由於氯原子的誘導效應,硫原子上的未共用電子對沿著氯誘導效應的方向移動,促進氯原子分離。所以,溶解於水或體液等極性溶液中的芥子氣迅速解離,內部電子重新排列,形成正碳離子或正硫離子。正硫離子又稱鋶離子(sulfonium ion)具有很強的親電性(electrophilicity)極易與生物大分子的親核性原子(nucleophilic atom)S、N、O等起烴化反應,形成以共價鍵結合的不同逆性的烴化產物(圖13-1)。

細胞內許多重要成分含有S、N、O等親核中心(nucleophilic center),它們對烴化劑具有強度不同的親和力,其順序為S>N>O。生理條件下,芥子氣與體內許多親核性基團如氨基、巰基羥基、羧基、磷酸基咪唑基等反應。所以,芥子氣具有廣泛和複雜的生物學作用。

(二)對核酸的作用

DNA對芥子氣極為敏感,是芥子氣攻擊的主要對象,也是芥子氣基因毒性細胞毒性的物質基礎。DNA中的鹼基極易被芥子氣烴化,此一作用主要發生在鳥嘌呤的N7、O6、N2與腺嘌呤的N1、N6等位置。在鹼性條件下,胞嘧啶的O2亦可被烴化。其中在鳥嘌呤的N7與O6位置上的烴化最為重要。核酸鏈中的磷酸二酯烴化可形成不穩定的磷酸三酯。

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圖13-1 親核中心(Y-、Z-)與芥子氣的烴化反應

芥子氣為雙功能烴化劑,具有兩個烴化功能基團(或臂)。因此,它與DNA的烴化作用可能有雙烴化(bifunctional alkylation)和單烴化(monofunctional alkylation)兩種方式。雙烴化又有鏈間交聯(interstrand crosslinking)和鏈內交聯(intrastrand crosslinking)之分。前者發生在兩條互補鏈之間,後者則發生於同一鏈內(圖13-2)。雙烴化也可發生在DNA與蛋白質之間(。至於單烴化則是芥子氣單臂與DNA成分之間的聯結。

DNA鳥嘌呤N7位烴化產物不穩定,通過固有或酶促作用從脫氧核糖—磷酸鍵上脫落(脫嘌呤反應),形成無嘌呤DNA。隨之在無嘌呤核酸內切酶的作用下,切除無嘌呤部位,致使脫氧核糖—磷酸主鍵斷裂,結果在DNA兩條螺旋鏈上出現單鏈或雙鏈斷裂。

DNA烴化損傷的毒理學作用主要有兩方面:細胞毒作用和遺傳信息障礙。

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圖13-2 芥子氣(H)與DNA鏈中鳥嘌呤(G)可能的聯結方式

a 單烴化 b 鏈內交聯 c 鏈間交聯 d H與G的雙烴化產物

由於DNA烴化反應和鏈斷裂,引起DNA分子扭曲變形與DNA模板損傷。尤其是鏈間交聯的存在,嚴重影響DNA複製時兩條配對鏈的裂開,因而使正常半保留複製過程發生障礙(即DNA失去模板功能),或使複製後DNA分子結構與生化功能發生改變。結果導致細胞有絲分裂抑制(DNA複製是細胞有絲分裂的前提)和細胞分裂增殖阻抑,嚴重者導致細胞死亡(圖13-3)。一般認為,DNA鏈間交聯是細胞毒作用的主要原因,而鏈內交聯和DNA與蛋白質交聯則是細胞毒作用的次要因素。有人認為,DNA鳥嘌呤N7位置烴化是細胞毒作用的始發部位,而O6位置烴化與致突、致癌、致畸等遺傳信息障礙密切相關。

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圖13-3 DNA烴化損傷導致細胞毒作用機理示意圖

業已證明,DNA雙烴化(鏈間交聯)主要引起細胞毒作用,導致細胞死亡;單烴化則較少引起細胞死亡,但能導致DNA遺傳信息障礙,如DNA鳥嘌呤N7位置單烴化產物脫落後遺留下一個空隙(gap),該空隙在複製和轉錄過程中,可能導致錯誤鹼基的摻入,因而引起突變癌變和畸變等遺傳信息障礙。

芥子氣對RNA作用與DNA相似,主要也作用於鳥嘌呤的N7位置。RNA烴化影響胺基酸縮合,致使蛋白質合成代謝障礙干擾細胞功能(圖13-3)。實驗表明,無論原核真核細胞本身都具有DNA修復能力,在一定的程度上能切除DNA的損傷部位,恢復DNA正常結構與功能。

(三)對蛋白質的作用

芥子氣除通過對核酸的作用影響蛋白質合成外,還可與蛋白質肽鏈中的親核基團直接發生烴化作用,特別與細胞內結構蛋白的烴化反應具有重要的毒理學意義。芥子氣烴化作用的主要功能基團是:賴氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽半胱氨酸的巰基等。用標記芥子氣(35S)與酵母實驗表明,有50%與35S與谷胱甘肽結合,10%35S結合的細胞膜上,其餘40%與細胞微細胞結構結合。芥子氣還易與血清蛋白核蛋白作用。烴化後的蛋白質發生變性、補體失活以及免疫功能下降等。

(四)對酶的作用

芥子氣對已糖激酶膽鹼酯酶胃蛋白酶及某些脫氫酶氧化酶等至少30多種酶有抑制作用。已糖磷酸激酶的抑制可影響糖的酵解和轉化,導致糖代謝障礙及組織營養失調。皮膚損傷也可能與此過程有關。芥子氣對乳酸脫氫酶的活性有明顯的抑制作用。氮芥中毒使大鼠小腸隱窩細胞溶酶體葡糖苷酸酶(β-glucuronidase)的活性增高8倍。參與核酸聚合的核苷酸激酶和多核苷酸磷酸化酶受到抑制後,可加重核酸的代謝障礙。現認為,芥子氣對酶的作用直接烴化反應和通過DNA損傷的間接誘導作用。酶對芥子氣的敏感性不高,特異性不強,因而其重要性遠不如DNA。

(五)細胞毒性作用

芥子氣的細胞毒性作用是芥子氣損傷作用的重要特徵之一。不同生長周期的細胞,對芥子氣的敏感性亦不同;S期細胞(DNA合成期)和G2期細胞(合成後期)對芥子氣最敏感,處於分裂期(M期)細胞則相對不敏感。因此,增殖旺盛的淋巴細胞骨髓造血細胞、腸粘膜上皮細胞睾丸精細胞等對芥子氣最為敏感,使其呈現「無生殖能力」狀態。同時也決定了芥子氣中毒的特殊損傷部位。此外,處於不同分化階段血細胞的敏感性也不同。即造血幹細胞最敏感,幼稚細胞其次,成熟細胞則較不敏感。

芥子氣抑制細胞有絲分裂,引起染色體損傷,包括斷裂、缺失、交換和畸變,以及各種細胞的突變、癌變和畸變等。在一定條件下,及時正確的DNA修復可保持染色體結構的完整性。

實驗證明,DNA和蛋白質合成對芥子氣的敏感性不同。DNA合成顯著抑制,細胞分裂延遲,而蛋白質成仍在繼續進行,二者失去平衡,因此細胞增大,最終導致細胞崩解死亡。應用蛋白質合成抑制放線菌酮(cycloheximide)使二者生物合成恢復平衡,可減低或消除芥子氣的細胞毒性作用。

芥子氣皮膚細胞毒性的發生和發展過程包括:芥子氣烴化細胞DNA鳥嘌呤導致無嘌呤核酸的形成,無嘌呤核酸內切酶將DNA無嘌呤部位切除,於是DNA鏈斷裂,通過酶的激活作用,激活多聚(ADP-核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PADPRP],該酶利用NAD+作為基質合成多聚ADP-核糖體,因而大量消耗細胞NAD+,導致NAD+含量降低或缺失、糖酵解抑制並激活單磷酸已糖旁路,導致蛋白相得益彰釋放,最終使細胞發生病理改變。

芥子氣的細胞毒作用,與一般酸鹼腐蝕劑、蛋白凝固劑或燒傷不同,後者能迅速殺死細胞,前者與細胞生化成分作用雖然迅速,但導致細胞損傷和死亡卻有一個過程,這與臨床上有一潛伏期是一致的。因此,在芥子氣損傷早期往往不易確定細胞損傷程度。

(六)對神經系統的作用

大劑量芥子氣中毒的,中樞神經系統高級部位活動的變化出現最早。早期出現興奮和驚厥,尤以下肢出現強烈,有時出現陣發性抽搐,並迅速轉入抑制麻痹。此外,還有明顯的副交感神經系統興奮症状,如流涎、腸平滑肌痙攣等。病程迅速而劇烈,死亡甚快。動物在麻醉下中毒出現的症状較未麻醉動物有明顯的減輕。

芥子氣作用於皮膚粘膜感受器,很快引起病理反射,阻斷此反射通路,可阻止病理過程的發展。實驗證明,在染毒皮膚周圍用奴夫卡因封閉,病變程度不僅比對照輕,病程慢,癒合也較快。此外,用芥子氣刺激一側坐骨神經向心端,可引起對側下肢潰瘍,且經外不愈。

32 芥子氣中毒體內代謝特點 | 芥子氣中毒病理變化 32
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