小兒黏多糖貯積病Ⅳ型
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小兒黏多糖貯積病Ⅳ型又稱粘多糖增多症Ⅶ型;粘多糖貯積病Ⅶ型;粘多糖病Ⅶ型;戈爾伯傑症候群;β-葡萄糖苷酸酶缺乏症;Goldberg症候群。為常染色體隱性遺傳。其臨床特點為除頭面骨外廣泛的骨性病變。
20世紀初(Thompson，1900)已有黏多糖病記載，Hurler和Pfaundler(1919)分別報告了精神發育遲滯的兒童中有軀幹短小、骨骼畸形的類型。黏多糖貯積病Ⅳ型由烏拉圭Morquio與Breilsford於1929年首先報告。
目錄 |
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的病因
(一)發病原因
Ⅳ型為常染色體隱性遺傳病。有缺陷的基因定位於常染色體上，且只有純合子基因型才會發病。在父母均為雜合子的子女中，其基因突變與正常的幾率均為25%，其餘50%均為雜合子基因攜帶者。
黏多糖貯積病Ⅳ型有兩種亞型，黏多糖病Ⅳ型A為N-乙醯半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B為β-半乳糖酶缺乏，導致硫酸角質素和硫酸軟骨素降解障礙，導致這些物質在細胞與組織中積聚。兩亞型的表型相同。二種亞型都屬常染色體隱性遺傳性疾病。N-乙醯半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全長cDNA已克隆，基因定位於染色體16q24.3，並在此基因上發現了一些突變位點。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位於染色體3q21.33，並找到了突變位點。
(二)發病機制
病人骨骺的成骨細胞成熟和關節軟骨的形成均有缺陷。干骺內骨小梁中有軟骨島，鈣化預備帶變形。尿中排出的黏多糖以硫酸角質素為主。病理學改變主要為軟骨和骨骺的不規則生長, 骺板內軟骨細胞排列紊亂，及局灶性無菌性壞死，軟骨細胞內有空泡改變，著色不良。
多糖鏈的降解必須在溶酶體中進行。平凡溶酶體中含有很多種糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸轉移酶，分歧的黏多糖需分歧的溶酶體酶進行降解。已知有種溶酶體酶參與其降解過程。此中任何一種酶的缺陷墟落構成氨基葡糖聚糖鏈分解妨礙，儲備積累在溶酶體內，尿中排出增多。
黏多糖包括4-硫酸軟骨素、6-硫酸軟骨素、硫酸軟骨素、硫酸類肝素、硫酸角質素、肝素及透明質酸等成分，為角膜、軟骨、骨骼、皮膚、筋膜、心瓣膜和血管結締組織的結構成分。MPSⅣ型的β-半乳糖苷酶缺乏主要影響硫酸角質素的降解。硫酸軟骨素(CS)和硫酸角質素(KS)的降解障礙，而在細胞內沉積，硫酸角質素與軟骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但黏多糖總量不增多。隨著年齡的增長硫酸角質素的濃度下降，至成年時排出量可正常。由於黏多糖在骨和軟骨細胞沉積，骨發育障礙最為明顯。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的症状
臨床表現：
黏多糖病Ⅳ型(Morquio氏病)，有兩個亞型
多在2～3 歲發病，骨骼的改變和生長障礙最為突出。Ⅳ型的臨床特點為明顯的生長遲緩，步態異常和骨骼畸形且逐漸顯著。
骨骼畸形：表現和I-S型相似，脊椎的鳥嘴突，椎骨扁平，飄帶肋骨，脊柱彎曲，胸前後徑增大，伴雞胸和短頸的桶狀胸，還可有雞胸，骨質疏鬆，髂骨外翻，股骨頭變平，腕和膝關節腫大，但無關節強直。其特徵性面容為眼距寬、鞍鼻、嘴寬大、牙有間隙和牙釉質發育不良、上頜骨突出。
步態異常：站立時縮頸，向前探身。膝、足外翻、髖、膝屈曲如爬行狀。
生長遲緩：身材矮小。因軀幹和四肢發育遲緩，故可出現身材比例失調。
眼部和耳部病變：
學齡期出現角膜混濁，皮膚增厚且鬆弛。大多數病例可有不同程度的周邊性角膜渾濁和聽力消失。10歲左右始聽力障礙，30歲以上幾乎均有聽力障礙。
智力發育基本正常，青春期發育可正常。逐漸出現脊髓壓迫症狀，晚期出現麻痹性截癱和呼吸麻痹。
本型病人同其他幾型黏多糖貯積症一樣，也可出現腕骨發育不全、變形及掌骨呈棒狀改變。人字縫融合和齒狀突發育不良可引起神經併發症，如腦積水和痙攣性截癱。由於膠原組織壓迫神經，常出現腕管症候群。可反覆發生呼吸道感染。有的可發生心力衰竭。
診斷：
1.根據臨床特徵 特殊面容和體征、X線片表現以及實驗室檢查，可以作出診斷。
2.家族史 有黏多糖病人的家族史對早期診斷有幫助。
3.根據臨床症状、X線表現和實驗室檢查，就可考慮為黏多糖貯積症Ⅶ型。再進一步通過細胞培養發現β-葡萄糖苷酸酶缺乏鶒，即可確診。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的診斷
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的檢查化驗
1. 血黏多糖檢查：性粒細胞和淋巴細胞有異染性顆粒。約半數病例，周圍血或骨髓的白細胞瑞忒或吉姆薩染色時，可在分葉核細胞和淋巴細胞中檢測到深紫色、大小不等，形狀不同的異常顆粒，往往成叢存在，有時可含有空泡。此種顆粒曾被稱為Reilly顆粒，後經組織化學證實為黏多糖。
3.尿黏多糖酸檢查：病兒及部分親屬尿內有較多的黏多糖酸，硫酸軟骨素也可有不同程度的增加，
①尿黏多糖定性試驗：尿斑處呈紫藍色環狀或點狀者為陽性，正常人尿斑無顏色改變。
②24h尿黏多糖測定： MPSⅣ型為硫酸角質素，隨年齡增大有逐漸減少的趨勢。
(2)酶活性測定：可測定尿中各種酶的活性，各型黏多糖增多症均有相應的酶活性降低。
4.X 線檢查：以四肢、脊柱、骨盆改變為常見。此外尚有頭顱改變，並具有特徵性。
(1)四肢：上肢骨變短，伴有肱骨近端髓腔擴大，骨骺發育顯示成熟加速，但骨膜新骨形成卻很少。許多病例有骨骺板和千骺端畸形。上肢長管狀骨較下肢改變明顯。手和足的短骨改變因人而異，但均有畸形，表現掌骨呈棒狀，腕骨發育不全或呈畸形。
(2)脊柱：椎體變扁，橫徑增大，尤前後徑增加著，椎體前緣呈楔形，椎體前緣中部骨質如鳥嘴狀突出，椎體上下緣不規則，椎間隙變寬，個別椎體發育小而不規則，並向後移位。引起脊椎後突成角畸形，多見於胸腰椎交界處。這些典型改變多發生於下段胸椎及上段腰椎。第二頸椎齒狀突小或缺如。
(3)胸骨：胸廓前後徑增大，胸骨短縮，並有前突彎曲，呈雞胸狀;肋骨前端凹陷，並有增寬、外展，後肋端變細。鎖骨內側端增寬，呈蝶翼狀伸向外上方。肩胛骨較小，位置升高，肩胛盂變淺或消失。
(4)骨盆：股髖外翻，髖臼擴大。髂骨翼發育不全，並有畸形，髖臼小，股骨頭骨骺不規則和變扁。
(5)顱骨：顱骨無明顯改變，蝶鞍大多正常，部分病人蝶鞍小或增大。蝶鞍增大呈「乙」形，有硬化性乳突、齒狀突發育不全及人字縫融合。顏面呈頜骨突出。
5.CT與磁共振(MRI) 可準確地了解包括大腦、脊柱、骨(軟骨)、關節、呼吸道及心血管系統等結構改變的程度和範圍。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的鑒別診斷
1.黏多糖貯積症Ⅰ型
黏多糖病Ⅰ型有2個亞型，均為α-艾杜糖醛酸苷酶(α-Iduronidase)缺乏症，系因該酶的某種等位基因的突變所致。
一般出生時表現正常。6個月～1歲後患兒逐漸出現生長緩慢，表情淡漠，反應遲鈍，智力低下，語言幼稚甚至白痴。大頭，前額突出呈舟狀，眼距增寬，鼻樑塌陷或扁平，鼻孔增大，唇厚並外翻，張口，舌大且常伸於口外，牙齒小且無光澤，齒列稀疏、不齊。角膜混濁常見，嚴重者可致失明。
2.黏多糖貯積症Ⅱ型
病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。臨床上有重型(A)和輕型(B)。由於酶缺乏使硫酸皮膚素(DS)和硫酸類肝素降解障礙，在體內儲留並由尿中排出，二者的排出量比為1:1。
較為少見。其中A型的病情較重。患者全部為男性，多於2～6歲起病。臨床表現與Hurler症候群相似，但出現時間較晚，進展較緩慢。B型患者病情較輕，有的聽力和角膜可均正常，亦無骨骼畸形。
3.黏多糖貯積症Ⅲ型
酶的缺乏各亞型不同。ⅢA型為硫酸醯胺酶(舊名稱類肝素-N-硫酸酯酶)缺乏，ⅢB為α-N-乙醯葡糖胺酶缺乏，ⅢC為N-乙醯基轉移酶缺乏，ⅢD為葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏
極為少見。雖然本型可有4種不同的酶缺乏，但其臨床表現非常相似，主要為進行性的智力減退，其中以黏多糖貯積症ⅢA型的臨床進展較快。
4.黏多糖貯積症Ⅴ型
現認為該型即為黏多糖貯積症Ⅰ型的Seheie型，與Hrular症候群不同之處表現為無嚴重的角膜混濁，且混濁為周邊性，患者智力正常，身材正常或稍矮，壽命基本正常，但有多毛，關節強直。背柱、頭顱X線示僅有輕微改變。
5.黏多糖貯積症Ⅵ型
黏多糖病Ⅵ型又稱Maroteaux-Lamy症候群。為N-乙醯半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，臨床上分重型和輕型。
極為罕見。臨床表現與黏多糖貯積症Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般從2～3歲開始出現生長遲緩。顱骨縫閉合較早，可出現腦積水，並引起顱高壓症状和痙攣性偏癱。角膜混濁出現較早，有進行性聽力損害，嚴重者有失明和耳聾。
6.黏多糖貯積症Ⅶ型
黏多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，為常染色體隱性遺傳，該酶基因位於7q21.2-q22區。
極罕見。特殊面容在出生後不久即開始逐漸出現。一般智力正常，角膜混濁及聽力損害較常見。多有肝脾腫大，通常不累及心臟，無腹外疝。上肢較短，骨骼發育不良，可有雞胸、膝外翻等骨骼畸形。
7.黏多糖病Ⅷ型
黏多糖病Ⅷ型1978年開始報導，病因是由於N-乙醯氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，
臨床表現有黏多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特徵，有侏儒，智能落後，臟器受累和骨骼畸形，無角膜混濁。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的併發症
發展為四肢癱，呈侏儒樣，有報告因胸部畸形引起心臟併發症。可有明顯的脊髓病症状，晚期出現壓迫性截癱和呼吸麻痹。
可並發腦積水和痙攣性截癱，有的可發生心力衰竭。可並發腹部膨隆，肝脾腫大，臍疝或腹股溝疝，多次發生呼吸道感染等。
本病易累及主動脈瓣和呼吸道，致心肺功能不全死亡。患者還可因寰樞關節半脫位引起中樞神經系統嚴重受損。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的預防和治療方法
對於有家族病史的要遺傳諮詢可以幫助患病成人進行選擇性生育。
婚前檢查：包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況既往病史及醫治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。應進行家系調查、血型檢查染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;
產前諮詢：
孕婦：孕期用藥要經醫生的指導。做好產前的檢查。患者生子女必須進行產前診斷。
在妊娠期穿刺羊水進行檢查：①在羊水中可發現黏多糖增多(但在妊娠16周以前並無診斷意義);②羊水細胞培養後，對成維細胞進行分析，可做出早期診斷，從而早期終止妊娠。
小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的西醫治療
(一)治療
除對症處理外，無特效治療，行走困難者需矯形手術。外科手術主要用於治療某些軀體和器官的缺陷，如心臟瓣膜的置換、角膜移植、嚴重的脊髓壓縮等。
最有希望治療黏多糖增多症的方法是特異性的酶替代治療及基因治療，二者可改善患者的臨床表現以及生存情況。特異性酶替代治療可有兩種不同的形式。一種是直接給體內輸入經過微包裹的酶，此為直接法。另一種則為間接法，即利用反轉錄病毒進行轉基因處理，使患者自體的周圍血淋巴細胞或骨髓造血祖細胞逆向轉化為含有正常酶基因的細胞，或通過骨髓移植給患者體內植入含有正常酶基因的骨髓細胞，從而使患者體內可以自身合成所缺乏的黏多糖代謝酶。目前，上述2種類型的治療方法均處於臨床研究階段。
(二)預後
很少於兒童期死亡，多數病存活數十年。本病徵患者勞動力呈進行性喪失，最終不能行走。
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