人類細小病毒B19感染
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人類細小病毒B19(human parvovirus B19，以下簡稱B19)引起的典型疾病是傳染性紅斑和急性關節病。但該病毒在一些血液病和免疫受損病人可引起再生障礙危象，在妊娠婦女可引起胎兒水腫乃至死胎。
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人類細小病毒B19感染的病因
(一)發病原因
1980年證實B19對人類具有致病性,近年發現其HPV B19病毒感染是重要的感染性疾病。B19是DNA病毒中體積最小、結構簡單的一種病毒，其DNA為單鏈、線狀分子。其名稱中的B19來自最初發現該病毒的標本編號。病毒顆粒的直徑為20～25nm，呈20面體立體對稱、無囊膜。此病毒的核衣殼由2種結構蛋白組成。單個的病毒顆粒所含的DNA為正鏈或負鏈DNA。此病毒是穩定的，在60℃孵育16h仍保持其感染性。這一病毒不能在常規細胞系和動物模型中生長，但可在體外來源於人類骨髓、臍帶、外周血或胚胎肝的紅細胞系祖細胞中複製。
(二)發病機制
對成人志願者進行的兩項研究對理解B19的發病機制提供了基礎。
1.分期 該病毒引起疾病的發病機制分為2期。
(1)第1期：第1期的特點是，在給易感個體(血清中缺乏針對此病毒的抗體)經鼻接種後大約6天出現病毒血症。病毒血症持續大約1周;病毒被清除後數天出現針對此病毒的IgM抗體，此抗體持續存在數月。數天後出現IgG抗體，並且持續很長時間。在病毒血症的早期，出現非特異性全身性症状，持續2～3天;這些症状包括頭痛、不適、肌痛、發熱、寒戰、瘙癢;這些症状伴有網織紅細胞減少，以及從呼吸道排出病毒。症状出現後數天，出現不顯著的血紅蛋白濃度下降;這種下降持續7～10天，此時作骨髓檢查揭示紅細胞系祖細胞顯著減少。也可以發現暫時性淋巴細胞減少、中性粒細胞減少和血小板計數的降低。
(2)第2期：疾病的第2期在病毒接種後17～18天左右(在病毒血症被清除、咽部分泌物中病毒的排出終止以及網織紅細胞減少消除後)開始。這一疾病與成人中的傳染性紅斑相似，有持續2～3天的細小的斑丘疹，伴有關節痛和關節炎，存在另外1～2天。這一期是在血清B19抗體滴度正在升高的情況下發生。
2.是免疫複合物疾病 以上研究表明，在無其他疾病的人，B19疾病表現為一種自限性傳染性紅斑及(或)關節病，幾乎可以肯定它是一種免疫複合物疾病。這一概念得到以下事實支持：給慢性病毒血症患者注入免疫球蛋白可引發傳染性紅斑。相反，在免疫受損(如慢性溶血性疾病或免疫缺陷症候群)宿主，此病毒引起的疾病往往是嚴重的，是因紅細胞系前體細胞被B19破壞所致。正常宿主能夠耐受7～10天的紅細胞生成停止;但溶血性疾病患者則需要增加紅細胞生成，病人難以耐受紅細胞系祖細胞的破壞，因此通常會出現嚴重的暫時性再生障礙危象。有免疫缺陷的病人可能無法清除B19病毒血症，其結果是紅細胞系統受持續感染，並出現慢性嚴重貧血。胚胎比成人需要較高水平的紅細胞生成，且其免疫系統不成熟;這兩種因素都可解釋B19引起的胎兒水腫症。
有人通過對53例急性B19感染病人隨訪26～85個月證實，B19感染後慢性關節炎的發生，與體內產生的抗B19非結構蛋白1(NS1)的抗體相關。B19特異地結合到細胞受體，即紅細胞P抗原上。這種特異性結合可以解釋B19對紅細胞系祖細胞的親嗜性，特別是對原幼紅細胞和幼紅細胞的親嗜性。少數人缺乏P抗原，他們不受B19感染。
人類細小病毒B19感染的症状
1.傳染性紅斑 是B19感染最常見的表現，並且主要出現於兒童。這一疾病也被稱為第5號病，因為在19世紀後期有人將其分類為兒童的6種發疹性疾病中的第5種。一般情況下，傳染性紅斑是一種輕微的疾病，典型表現是面部出現皮疹，有一種「被拍擊過的面頰」外觀，口周蒼白;此前可有輕微的發熱。皮疹可在手臂和腿部迅速出現，並且通常其外觀呈花邊樣網狀紅斑。軀幹、手掌和足跖較少受累。皮疹偶爾表現為斑丘疹、麻疹樣、皰疹樣、紫癜樣或有瘙癢特徵。典型的皮疹在大約1周左右消退，但也可在數周間斷出現，特別是在緊張、運動、暴露於陽光、沐浴或環境濕度發生改變時。在兒童，關節痛和關節炎不常見，而在成人常見，但後者皮疹卻缺如或為非特異，缺乏特徵性面部紅斑。
2.關節病 在成人和大齡兒童可見急性關節痛和關節炎，可伴有皮疹。典型的關節炎呈對稱性，最常累及腕、手和膝關節。關節炎一般在3周左右消退，不具有破壞性。然而，在少數病人，關節炎可持續數月甚至數年。
一些病例報告表明，B19感染可能與特發性血小板減少性紫癜相關。我國兒科也有過類似報告。但是否確實有關，尚需更多研究證實。另外B19還可能與病毒相關噬血細胞症候群伴有全血細胞減少、萊姆病樣關節炎、複發性感覺異常、纖維肌痛、系統性紅斑狼瘡和血管炎(包括結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病和川崎病)相關，但均有待證實。最近有人報告從部分病因不明的暴髮型肝炎患兒血清中檢出了B19 DNA;這些病例年齡多在5歲以下，肝功能恢復較快，預後較好。
3.暫時性再生障礙危象 在大多數情況下，B19是暫時性再生障礙危象的病原。這種危象在慢性溶血性疾病患者中突然發生。幾乎所有的溶血性疾病，包括鐮狀細胞性疾病、紅細胞酶缺乏症、遺傳性球形紅細胞增多症、地中海貧血、發作性夜間血紅蛋白尿症和自身免疫性溶血，都可受B19感染的影響。B19誘發的再生障礙危象還可發生於急性失血的病人。病人呈現虛弱、嗜睡、蒼白及嚴重貧血。這一症候群之前常有持續數天的非特異性症状。病人有顯著網織紅細胞減少，持續7～10天。其骨髓中已無紅細胞系前體細胞，儘管粒細胞系統正常。暫時性再生障礙危象可引起危及生命的貧血，並且需要緊急輸血治療。
4.在有免疫缺陷病人中的慢性貧血 有免疫缺陷的病人可能不能消除B19感染，這很可能是因為他們不能產生足夠水平的病毒特異性IgG抗體。其結果形成持續性感染伴有骨髓中紅細胞系統前體細胞的破壞和需依賴輸血的慢性貧血。這種情況已在與人類免疫缺陷病毒感染相關的免疫缺陷病人、先天性免疫缺陷、急性淋巴細胞性白血病維持化療時、及接受骨髓移植病人中得到描述。除此，某些特發性純紅細胞性再生障礙很可能也是由B19持續感染所致。B19誘發的慢性貧血可能是從其他方面尚未得到識別的一種免疫缺陷。慢性貧血的程度可能會波動，並且可能經免疫球蛋白治療治癒或得到控制。B19感染誘發的免疫缺陷病的種類及這種相關性的頻度，都有待確定。
5.胚胎及先天性感染 母親的B19感染通常對胎兒不發生不良影響。事實上胎兒往往未受感染。因此，當妊娠婦女受B19感染時，應被告知，胎兒感染的危險是低的。有人估計，不足10%的B19感染母親可發生胎兒死亡，其原因通常是因為胎兒有嚴重貧血和充血性心衰，引起非免疫性胎兒水腫症，可在胎兒組織中檢測到B19，而且主要感染了幼紅細胞。已知暴露於B19的妊娠婦女應當接受血清B19 IgM抗體和甲胎蛋白水平是否升高的監測;也應當進行胎兒是否有水腫症的超聲檢查。某些發生胎兒水腫症的胎兒能夠生存下來，並且在分娩時看起來正常。偶見胎兒感染並有水腫症時引起貧血和低丙種球蛋白血症，且對免疫球蛋白治療無反應。國內研究證實，少數妊娠後期婦女及新生兒中存在B19感染，但似與早產或小於胎齡兒的發生無關。然而國外的研究表明，宮內B19感染可導致胎兒腦組織感染，感染主要在白質，可出現多核巨細胞。在感染局部可檢測出該病毒的DNA及抗原。
6.其他 除上述較常見臨床所見外，HPV B19病毒感染還可有其他臨床表現。
(1)呼吸道病變：急性呼吸道炎見於急性HPV B19病毒感染初期，表現感冒樣症状。HPV B19病毒感染與有些嬰幼兒的急性哮喘發作和急性阻塞性毛細支氣管炎有關。
(2)急性心肌炎或心肌心包炎：嬰兒和兒童HPV B19病毒感染偶可發生嚴重心肌炎。
(3)各種血管炎性症候群：HPV B19病毒感染也可能在毛細血管炎、白細胞碎裂性脈管炎和壞死性脈管炎等起著重要作用。
(4)慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome)：發病機制與免疫調節功能異常、遺傳因素、病毒感染等有關。有低熱、全身無力、關節肌肉疼痛、咽痛等。發病機制中有HPV B19、腸道病毒、EBV、人皰疹病毒6型(HHV-6)等感染參與。
B19感染的診斷主要依靠特異性IgM和IgG抗體的測定，這些抗體可用市售免疫檢測試劑盒檢測。在一些受此病毒感染的病人，也可從血清或組織中檢測到病毒本身、病毒DNA或其抗原。對急性感染，如有相應的症状同時有特異性IgM抗體或B19病毒，則可確診;IgG抗體一般表明過去的感染，除非雙份血清檢測證實第2份血清中的抗體滴度有4倍以上升高。發生傳染性紅斑和急性關節病的個體，血清中通常有IgM抗體，但不能檢出病毒。有暫時性再生障礙危象者可有IgM抗體，而且在典型情況下血清中還有高滴度的病毒及其DNA;在這些病人的骨髓中有特徵性的巨大原幼紅細胞及紅細胞系統增生不良。免疫缺陷並有貧血的病人常不易檢測到抗體，但可在血清中檢出病毒顆粒和DNA。對胎兒感染，可通過胎兒水腫症或羊水或胎兒血中存在B19 DNA結合母親血中B19 IgM抗體來識別。
人類細小病毒B19感染的診斷
人類細小病毒B19感染的檢查化驗
HPV B19病毒病原學檢查是HPV B19病毒感染的確診依據，目前應用於臨床的有：
1.HPV B19病毒抗體檢測 是HPV19病毒感染臨床診斷及流行病學調查的常規方法。
(1)血清HPV B19抗體：檢測特異性IgM、IgG多採用酶聯免疫吸附試驗、熒光免疫法或放射免疫法、捕獲血黏附試驗(MACHAT)。在HPV B19病毒急性感染症状出現後3天內，90%即可檢出HPV B19病毒IgM抗體，直至病後2～3個月。血清HPV B19病毒IgG抗體在病後第2周開始檢出，持續數年甚至終生。免疫缺陷患者的HPV B19病毒慢性持續性感染，HPV B19病毒抗體難以檢出。胎兒HPV B19感染的早期診斷可檢測孕婦血清特異性IgM，在分娩後可測定臍血特異性IgM。
(2)唾液抗體：急性HPV B19病毒感染患者，唾液HPV B19-IgM檢出率為55%～83%。
2.HPV B19病毒DNA檢測 在HPV B19病毒感染的病毒血症期，應用分子雜交技術較容易從患者血清中檢出病毒DNA，聚合酶鏈反應(PCR)技術的敏感性更高，陽性率94%，但可有假陽性。標本也可為呼吸道分泌物、臍血、骨髓、羊水、胎兒組織。原位PCR技術可對HPV B19進行組織細胞內定位分析，以研究其病變機制。
3.HPV B19抗原檢測 應用ELISA方法可直接從急性期病人血清中檢出病毒衣殼蛋白VP1及VP2，其敏感性低於PCR，但快速、價廉、結果可靠，適宜於常規檢查。
4.電鏡檢測 可直接在電鏡下觀察各種標本受染細胞核內的病毒包涵體和顆粒。
人類細小病毒B19感染的鑒別診斷
根據臨床表現與實驗室檢測陽性結果進行診斷。在傳染性紅斑流行期間，有較典型皮膚表現者診斷尚不困難，傳染性紅斑具有面頰潮紅和口周蒼白等特點，需與猩紅熱相鑒別。不典型的傳染性紅斑應注意與輕型麻疹、風疹、其他病毒性皮疹及藥物疹等鑒別。
人類細小病毒B19感染的併發症
誘發再生障礙危象，可引起危及生命的貧血。
人類細小病毒B19感染的預防和治療方法
1.採取呼吸道隔離措施 發現急性HPV B19病毒感染患者，應及時採取呼吸道隔離措施，特別要注意控制在兒童集體機構、家庭和病房內的暴發流行。
2.進行HPV B19病毒抗體監測
(1)育齡期、妊娠期婦女：育齡期婦女盡量進行HPV B19病毒抗體監測，陰性者避免與HPV B19病毒感染患者接觸，妊娠期間要重點保護。
①予以保護：對免疫功能低下者、慢性貧血患者應予以保護，減少傳播。
②用免疫球蛋白：對慢性溶血或有免疫缺陷的病人及妊娠婦女，可考慮用免疫球蛋白預防B19感染。暴露前或暴露後給予免疫球蛋白是否能防止感染，尚不清楚。
③勤洗手：對這些人，在一個已知有B19感染的社區，用餐前、接觸呼吸道或其他分泌物後洗手，可減少發生B19感染的危險。
(3)有引起醫源性傳播危險的人：有暫時性再生障礙危象或慢性B19感染的病人(而不是傳染性紅斑或關節病的病人)，有引起醫源性傳播的危險。對這些病人，應當安排在單獨的病室內住院治療，並對他們進行呼吸道隔離。
3.疫苗 當前對B19尚無疫苗可用。然而，有人正對一種以桿狀病毒感染並能表達無感染性但有免疫源性B19衣殼蛋白質的一種昆蟲細胞系作為候選疫苗進行評價。
人類細小病毒B19感染的西醫治療
(一)治療
對傳染性紅斑通常不需要治療。
1.對症治療 在發熱時，可服用中西退熱劑治療。對一般關節病病人也不需要治療;對嚴重關節炎的關節疼痛等可採用抗炎對症治療。嚴重的關節疼痛，特別是有慢性症状的病人，可用非皮質類固醇類抗炎藥治療。並發嚴重貧血患者需輸血治療，對暫時性再生障礙危象一般用輸入紅細胞治療。
2.抗病毒治療 輕症一般不必給以特殊治療。重症患者可用利巴韋林、干擾素α等抗病毒藥物。
3.免疫球蛋白治療 有免疫缺陷的貧血病人，應當用含有B19 IgG抗體的免疫球蛋白治療。這種療法可以控制和治癒B19感染。有報導應用靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)每天200mg/kg靜脈滴注，連續5天，能控制和治癒較嚴重HPV B19病毒感染，升高血紅蛋白。
(二)預後
一般臨床過程較輕，免疫功能正常者，傳染性紅斑、關節炎可短期內自行恢復，預後良好。免疫功能低下和原有慢性溶血性貧血的患者，則常引起TAC等較嚴重的病症。HPV B19病毒宮內感染可導致流產或胎兒死亡。病程遷延持久，甚至發生嚴重貧血危象而致死。
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