臨床生物化學/神經遞質的生物化學基礎

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臨床生物化學

神經、精神疾病的生物化學 神經、精神疾病的生物化學概述 神經系統的生物化學特點 神經遞質的生物化學基礎 精神病的生物化學基礎

臨床生物化學目錄

神經遞質的研究是始於外周神經，從1869年Schmiedeberg等首先發現毒蕈鹼對心臟的抑制作用與刺激迷走神經的效果很相似的研究開始，到目前為止已發現的神經遞質有人估計可能達200種。由於它們直接作為遞質參與神經調節，或調製傳統神經遞質的活動，從而使人們對神經調節的傳統概念重新加以修改和補充，提出神經遞質（neuro-transmitter）和神經調質（neuromodulator）的概念。

神經遞質是神經系統進行信息傳遞過程的媒介物，是化學傳遞的物質基礎。其主要特徵為：①在神經細胞內合成，存在（貯存）於突觸前神經末梢，在中樞呈不均一分布。②在神經受刺激時釋放，作用於突觸後膜上的特異性受體。③在效應細胞引起特定的功能改變或電位變化後，一段時間內迅速失活。④直接外加於突觸可引起與刺激神經同樣效應，並可被特異性拮抗劑所阻斷。

神經調質與神經遞質不同，在於前者不直接觸發所支配細胞的功能效應，只是調製傳統遞質的作用。其特徵：①可為神經細胞、膠質細胞或其它分化細胞所釋放，對主遞質起調製作用。本身不直接負責跨突觸信號傳遞或不直接引起效應細胞的功能改變。②間接調製主遞質在突觸前神經末梢的釋放及其基礎活動水平。③影響突觸後效應細胞對遞質的反應性，對遞質的效應起調製作用。

目前將單胺、乙醯膽鹼和胺基酸三類一般認為是神經遞質，而神經肽則多認為神經調質。一些材料說明，腦內的一些神經肽與傳遞遞質共存，但由於中樞神經細胞密集，結構複雜，當前還很難用實驗方法確定傳統神經遞質和神經肽在末梢共同釋放，更難以確切證明它們所引起的生理效應並用藥理學方法加以驗證，有的就統稱神經遞質。

⒈神經遞質的分類（表13-1）

表13-1　神經遞質的分類

中文名稱	英文名稱	英文縮寫
乙醯膽鹼	Acetylcholine	Ach
單胺類
腎上腺素	Epinephrine	A
去甲腎上腺素	Norepinephrine	NE；NA
多巴胺	Dopamine	DA
5-羥色胺	Serotonin	5-HT
組胺	Histamine	HA
胺基酸類
β-氨基丁酸	β-Aminobutyric Acid	GABA
甘氨酸	Glycine	Gly
谷氨酸	Glutamic Acid	Glu
天冬氨酸	Aspartic Acid	Asp
神經肽類
下丘腦釋放激素
促甲狀腺素釋放素	Thyrotropin Releasing Hormone	TRH
促黃體生成素釋放素	Lutinising Hormone Releasing Hormone	LHRH
生長激素抑制素	Somatostatin	SST
促腎上腺皮質激素釋放素	Corticotropin Releasing Hormone	CRH
生長激素釋放素	Growth Hormone Releasing Hormone	GRH
垂體肽
促腎上腺皮質激素	Adrenocorticotropic Hormone	ACTH
β-內啡肽	β-Endorphine	β-E
α-促黑素細胞激素	α-Melanocytestimulating Hormone
血管加壓素	Vasopressin
催產素	Oxytocin	OT
腦腸肽
亮氨酸腦啡肽	Leucine Enkephalin
蛋氨酸腦啡肽	Methionine Enkephalin
P物質	Substance P	SP；P
膽囊收縮素	Cholecystokinin	CCK
血管活性腸肽	Vasoactive Intestinal Polypeptide	VIP
神經降壓肽	Neurotensin
胰島素	Insulin
腸胰高血糖素	Enteroglucagon
胰泌素	Secretin
蛙皮素	Bombesin
胃泌素	Gastrin
其他
血管緊張素Ⅱ	Angiotensin Ⅱ
徐緩激肽	Bradykinin
肌肽	Carnosine
前列腺素	Prostaglandin	PG
腦鈉肽	Brain Natriuretic Peptide	BNP
降鈣素	Calcitonine

⒉某些中樞神經遞質的代謝及作用

⑴乙醯膽鹼（Ach）：膽鹼能神經利用乙醯CoA和膽鹼合成乙醯膽鹼，其合成酶是膽鹼乙醯化酶，該酶存在於突觸胞漿中，腦內膽鹼乙醯化酶濃度與Ach含量平行。合成的Ach約有一半貯存於囊泡，一半游離於胞漿中。神經元興奮時，釋放Ach至突觸間隙，與突觸後膜受體結合發揮作用後，以極快的速度使突觸前膜和後膜上的乙醯膽鹼酯酶（AchE）水解失活。Ach在中樞神經系統中分布廣泛，其中紋狀體、下丘腦、杏仁核及腦幹網狀結構等含量較高，大腦皮質和小腦皮質則低。膽鹼能受體分毒蕈鹼受體（M型）和煙鹼樣受體（N型），Ach與前者關係密切，激活這一受體可引起兩種不同的細胞內信號系統的活動，從而將其又分為兩種亞型，即M₁和M₂.M₁與細胞內第二信使磷酸肌醇有關，M₂通過偶聯蛋白Gi與腺苷酸環化酶偶聯。Ach對各級中樞神經的作用有：感覺功能，感覺特異投射系統的第二級、第三級神經元很可能是膽鹼能神經元；運動功能，錐體外系運動中樞紋狀體中含M型膽鹼能中間神經元，此中間神經元與人類的僵住症（強直性暈厥）和帕金森症密切相關；學習、記憶與意識功能，海馬膽鹼能系統的興奮是學習、記憶和意識的基礎，大腦皮層感覺區含M₁膽鹼受體是清晰-睡眠周期活動的密切相關部位，大劑量M膽鹼拮抗劑東莨菪鹼致人麻醉，抑制大腦皮層和海馬M膽鹼功能，人意識消失，近期記憶力缺乏，相反膽鹼能激動劑具有增強學習與記憶的功能，Ach對行為、腦電、攝食、飲水、體溫及血壓調節均有一定的作用。

⑵去甲腎上腺素（NE）：NE能神經元可利用酪氨酸為原料，經酪氨酸羥化酶（TH）及多巴β-羥化酶（DβH）的作用生成NE。合成的NE在囊泡內與ATP按4：1的比例結合而貯存，當動作電位到達末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜鉻顆粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突觸間隙。NE作用終止的主要方式是75％-95％釋放量被突觸前膜再攝取，另一小部位進入血液，被非神經組織攝取，經MAO及兒茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）作用而降解，外周組織中，NE代謝產物以3-甲氧-4-羥苯乙醇酸（VMA）為主，在CNS中，則以3-甲氧-4-羥苯乙二醇（MHPG）為主。NE能神經元在中樞神經系統中分布廣泛，其胞體主要集中分布於延髓和腦橋。中樞NE能受體分為α-受體和β-受體，α-受體可分為α₁和α₂兩型。NE具有中樞效應，能維持腦電和行為的覺醒，NE能神經元適當興奮可產生興奮與欣快情緒，過度興奮則導致躁狂與攻擊行為。NE與精神活動有關，利血平降壓可使NE耗竭而出現抑鬱症，NE類似物可產生擬精神病的發作，情感性精神病人體液中NE及其代謝物可異常。NE還與體溫調節、攝食、記憶和血壓等調節有關。

⑶多巴胺（DA）：DA與NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含DβH，腦內DA的主要產物是高香草酸（HVA）。腦內DA能神經元胞體位於中腦和下丘腦。DA受體根據功能差別可分為兩個亞型：DA-1型受體，其活性與腺苷酸環化酶有關；DA-2型受體，DA受體阻斷劑對DA-2型受體具有較強的親和力，凡用於抗精神病的藥物及治療帕金森症的麥角鹼均通過DA-2型受體起作用。此外，突觸前神經元胞體或樹突上還存在DA自身受體（DA-3型受體），該受體能對同一個DA能神經元釋放的DA產生反應，反饋性調節DA能神經元的活動。

中樞神經DA的作用表現多方面：錐體外系統的DA與軀體運動功能有關，是一切軀體運動的基本條件，用偽遞質6-羥多巴胺注入動物紋狀體內可發生類似於人類的帕金森氏症状的震顫和強直症状；腦內DA在影響機體的一般行為和精神情緒活動上起著重要作用，將DA注入動物腦室，可產生與人類精神分裂症相似的行為變化，服用DA前體左旋多巴，可改善抑鬱症，下丘腦的DA神經元對垂體的內分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌活動具有控制作用。

⑷5-羥色氨酸（5-HT）：5-HT能神經元以色氨酸為原料，在色氨酸羥化酶及5-羥色氨酸脫羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羥化酶特異性較高，只存在於5-HT能神經元中，且含量少，活性較低，是合成5-HT的限速因子。5-HT貯存於囊泡中，釋放後被再攝取及MAO降解而終止作用。5-HT主要經MAO滅活生成5-羥吲哚乙酸（5-HIAA），而在松果體內，5-HT經羥基吲哚氧位甲基移位酶（HIOMT）及芳香烴胺氮位甲基移位酶（AANMT）作用生成黑色緊張素（褪黑素），後者能抑制垂體促性腺激素的分泌。5-HT能神經元胞體位於低位腦幹中線附近的中縫核。目前認為腦內有三種5-HT對大腦表現抑制性影響與睡眠有關，當腦內5-HT減少時則出現失眠。中樞5-HT有提高痛閾作用，具有鎮痛功能。腦內5-HT與情緒和精神活動有關，當腦內5-HT代謝失調，可導致智力障礙和精神症状，近年發現精神分裂症病人腦脊液中存在5-甲氧色胺（5-MT），當給予大量蛋氨酸作為甲基供體，可加重精神分裂症状。急性青春型和其它急性興奮型精神病患者，其血液5-HT含量顯著低於健康人，5-HT水平低下者有自殺意念。這些表明5-HT有助於維持精神、情緒的穩定，中樞5-HT功能不足是情緒紊亂的體質因素。腦發育不全，智力愚鈍患者，血中5-HT含量較低，這可能由於苯丙氨酸過多，抑制色氨酸羥化酶，使5-HT合成減少所致。腦內5-HT有抑制腎上腺激素分泌和黃體生成素的分泌，促進催乳素的分泌，說明5-HT與性激素、性行為有關。

⑸組胺（HA）：HA系胺基酸脫羧生成。主要分布於丘腦、乳頭體和視上核，腦內合成的HA貯存於神經元和肥大細胞內。在肥大細胞內組胺與肝素、鹼性蛋白硫酸多糖形成複合物，此種形式的組胺更新緩慢，神經元內組胺更新較快。組胺主要在組胺-N-甲基轉移酶作用下生成甲基組胺，再經MAO作用轉化為3-甲基咪唑乙酸。中樞神經系統中HA能神經元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質。腦內HA受體分為H₁和H₂兩型，H₁型激動時產生興奮效應，H₂型激動時則產生抑制效應。此外還有H₃受體，很可能是神經末梢的自身受體，抑制HA的釋放。直接向腦室注射HA，可出現血壓升高、心率加快、體溫下降及促進抗利尿激素的分泌，外周H₁型受體興奮使支氣管、肺動脈、小動脈的平滑肌鬆弛，引起擴張血管作用。保持錐體外系神經功能的正常有賴於DA和Ach能神經元及5-HT和HA能神經元這兩個系統的動態平衡，DA及5-HT能神經元為抑制性神經元，而Ach能及HA能神經元為興奮性神經元，兩體系失衡可引起錐體外系疾病，如帕金森症。

⑹γ-氨基丁酸（GABA）：中樞GABA的合成部位在神經末梢。谷氨酸經谷氨酸脫羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA合成後與粒線體膜或突觸體膜結合而貯存。釋放的GABA經再攝取而終止其作用，在GABA轉氨酶作用下脫氨基生成琥珀酸半醛，後者經琥珀酸半醛脫氫酶作用生成琥珀酸，而進入三羧酸循環被徹底氧化。GABA主要分布於腦灰質內，尤以黑質、蒼白球含量最高。已知GABA受體有兩種亞型：GABA-A型受體，在小腦集中於顆粒細胞層，為突觸後膜上的受體；GABA-B型受體，主要集中於小腦膠質細胞，為突觸前受體。GABA是中樞皮層的主要抑制性遞質，對所有神經元都呈抑制作用，睡眠時皮層釋放GABA增加。癲癇發作的強度與大腦皮層內GABA含量降低程度一致，基底神經節中GABA降低與帕金森症候群及亨延頓舞蹈病（Huntington disease，HD）有關。GABA降低，使抑制性神經衝動不足，DA功能亢進，可促發精神分裂症。

⑺谷氨酸（Glu）：腦內谷氨酸和天冬氨酸含量很高，對神經元有極強的興奮作用，是興奮性遞質。谷氨酸在脊髓中特異性分布，即背根高於腹根，而天冬氨酸腹根高於背根，故認為谷氨酸是初級傳入纖維的興奮性遞質，天冬氨酸是中間神經元興奮性遞質。腦內存在一個神經末梢與膠質細胞谷氨酸循環輪迴系統，神經膠質細胞內含有谷氨醯胺合成酶，它能將從突觸間隙攝取的谷氨酸轉化成谷氨醯胺，後者可轉運到神經末梢中，經谷氨醯胺酶脫氨生成末梢內的谷氨酸，在神經興奮時釋放至突觸間隙起遞質作用。谷氨酸受體以不同激動劑來分，有海人藻酸受體（KA-受體）、使君子氨酸受體（QA-受體）及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA-受體）。目前還有的提出谷氨酸的代謝性受體，為一種跨膜蛋白核成員，與G蛋白有關，這類受體可激活磷脂酶C，產生肌醇三磷酸（IP₃），使Ca²⁺從神經胞內鈣池流出，影響神經元的興奮性。也有人認為QA受體和KA受體的功能與動物的定位、學習能力、嗅覺的學習有關。谷氨酸和天冬氨酸幾乎對所有的神經元都有興奮作用，其特點是作用快、消失快。腦內谷氨酸和谷氨醯胺的轉化是對NH₃的解毒作用。谷氨酸也能促進腦組織合成乙醯膽鹼、GSH及推動腦內糖的有氧氧化。興奮性胺基酸的代謝紊亂和在神經組織中的積聚可通過興奮性作用引起腦組織損傷，尤其是谷氨酸的神經毒性可能與人類某些神經系統疾病如：早老性痴呆和亨延頓病中出現的神經退化相關。谷氨酸是味精的主要成分，自60年代末報導有其神經毒性作用以來，對食用味精是否安全的問題一直存在爭論，某些外國人食用味精後出現某些異常反應，從而在國外提出「中國餐館症候群」的概念，爭論並未解決，仍待深入研究。

⑻內啡肽和腦啡肽：內啡肽早先稱為內原性鴉片樣物質（EOLS），現已知EOLS包括內啡肽和腦啡肽，其受體與鴉片受體共存。內啡肽主要存在於腦和垂體中，為大分子的嗎啡樣肽，有α-、β-、γ-和δ-內啡肽四種，其中以α-和β-內啡肽（前者為16肽，後者為31肽）較重要。β-內啡肽與蛋氨酸腦啡肽共存於β-脂酸釋放激素（β-LPH）中。腦啡肽分為蛋氨酸腦啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH）與亮氨酸腦啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH），二者均為五肽神經激素。腦內存在單獨的內啡肽途徑，在下丘腦和支配中腦與邊緣系統神經軸索中一組細胞有β-內啡肽系統。β-LPH、ACTH與β-內啡肽存在於同一腦神經元，鴉片黑素皮質素原可能為這三種物質的前體。腦啡肽對酶解不穩定，N-末端極易水解掉一個酪氨酸而成為無活性4肽。β-內啡肽較為穩定。內啡肽及其受體可以影響針刺止痛效應，針刺使人腦脊液中內啡肽含量增高，其增高的幅度與針刺鎮痛效果平行，α-內啡肽有鎮定和輕度鎮痛作用，而β-內啡肽卻具有較強的鎮痛作用，β-內啡肽通過抑制多巴胺能神經元的活動，引起運動減少，有資料報告，β-內啡肽直接刺激腦內DNA的合成，與腦內蛋白質合成有關。此外，內啡肽還可促進垂體前葉分泌催乳素和生長激素，在中樞神經系統中發揮神經調質作用。β-內啡肽與精神分裂症有關，在腦內β-內啡肽可直接降解為α-內啡肽（α-E）及γ-內啡肽（γ-E），γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分別在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脫酪氨γ-內啡肽（DTγE）片段及有精神刺激特性的脫酪氨酸α-內啡肽（DTαE），當腦內DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-內啡肽過多可致精神分裂。腦啡肽神經元分布廣泛，其末梢主要分布於杏仁核、丘腦背內側核、腦室及導水管周圍灰質和脊髓背角等部位，與鴉片受體分布相關性大，腦啡肽在腦內起抑制性遞質作用，具有鎮痛作用，但不及β-內啡肽強。腦啡肽參與動物自我刺激和獎賞功能，並與學習、記憶行為有關。近年研究發現，β-內啡肽和腦啡肽能作用於從活體到體外的一系列免疫過程，包括有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖、自然殺傷細胞活性、化學趨化作用以及T細胞釋放淋巴因子的過程。

強啡肽（Dynorphins，DyN）為內源性嗎啡的第三族，由前體－前強啡肽轉化而來。強啡肽為鴉片樣受體族中KaPa亞型受體強有力選擇激動劑，存在於中樞神經系統各部位，以垂體神經下丘腦最高。其生理功能主要與神經分泌調節有關，例如：對傷害刺激衝動的調控、觸覺、滲透壓及化學感受的調控等有關。

⑼P物質（SP）：P物質由11個胺基酸殘基組成的多肽，分子量1340，耐熱、抗酸，可被多種蛋白水解酶裂解而失活。人腦以黑質、丘腦下部和松果體內含P物質最高。主要集中於神經末梢的突觸體內。P物質是傳入纖維末梢釋放興奮性神經遞質，它又具有明顯的鎮痛作用，其鎮痛作用可被鴉片拮抗劑納洛酮所阻斷，因而有人據此把它歸入內源性鴉片肽的一種。P物質在中樞對去甲腎上腺素能神經纖維具有興奮作用，在外周可促進NE的釋放。P物質可提高腦內多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它與5-HT共存於一個神經元，降低中樞5-HT的更新率。P物質在某些神經元內與乙醯膽鹼共存，在受體水平兩者互相拮抗。

⑽前列腺素（PG）：PG是腦內一種內源性活性物質，對神經元的體液介導或刺激調控具有獨特的作用，現已發現有一系列結構相似的化合物，推測為其一大類神經遞質或神經激素。CNS內磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，後者經PG合成酶催化生成RG。其特點是在需要發生生理效應時才合成，在局部釋放及局部產生生物學作用，故貯存不多，主要含於突觸體部分，腦內以PGF_2a最多，其次是PGE₂、PGE₁、PGE_1a和PGD₂等，它們主要存在於大腦皮質、小腦和下丘腦等部位。PG類分解主要在PG－△¹³還原酶作用下分解成活性極低或無活性產物，為6-酮-PGF_1a，隨尿排出。腦內PGE₁有明顯的致熱效應，細菌性致熱原或內毒素產生發熱是通過PG生成而實現，PGE（E₁、E₂及E₃）對動物有鎮靜作用，以7-20μg/kgPG注入腦室，可使動物昏睡與木僵狀態，少量皮下注射僅有輕微安定作用。PGF₂可促進NE、DA的釋放，PGD₂抑制黃體生成素釋放，誘導垂體5-HT生成與更新。PGE可抑制攝食，此外，PG類對腦血循環也有影響。

⑾一氧化氮（NO）：最近研究表明，NO很可能是一種內源性的神經遞質，是細胞間信息交流的載體，它具有廣泛的生理功能。體內精氨酸在NO合成酶（NOS）作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO與含鳥苷酸環化酶的血紅素基團結合，形成NO-血紅素-鳥苷酸環化酶複合體，此為鳥苷酸環化酶活化形式，從而使細胞內cGMP水平升高，發揮生理功能。神經元中的NO是中樞和外周神經系統的信使物質，可能與腦細胞的發育、學習和記憶過程、垂體後葉分泌加壓素和催產素，以及保護腦細胞避免毒物的攻擊與腦缺血調整腦血循環等方面有關。故認為腦內NO的生成與分解與神經精神活動有關，其代謝異常會影響精神狀態。有關更多的資料還待深入研究。

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