黏脂貯積症Ⅲ型
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黏脂貯積症Ⅲ型又名假性Hurler症候群、假性Hurler多發性營養不良。顧名思義，其臨床症状基本與Hurler症候群相同，但無黏多糖尿。該症在幼兒期可出現關節攣縮，但病情發展緩慢，可存活到成人。無智力障礙或有輕度智力低下，病理改變也很輕。根據這些特徵，可以與黏脂貯積症Ⅱ型加以區分。
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黏脂貯積症Ⅲ型的病因
(一)發病原因
黏脂貯積症的病因是常染色體隱性遺傳。
(二)發病機制
本症是由多種水解酶缺陷引起的，利用病人成纖維細胞混合培養發現，此症的基本生化缺陷是幾種溶酶體酶的識別部位異常。溶酶體酶的正常組合需要細胞內的協同作用，即細胞合成、分泌水解酶，細胞表面識別水解酶，繼之被溶酶體攝取，並固定於溶酶體內。細胞表面識別水解酶，需要在細胞表面和溶酶體水解酶上都有特異性部位。目前認為黏脂貯積症Ⅱ型系基因突變引起的幾種溶酶體酶發生識別部位缺損，也就是酶分子結構中的識別亞基異常所致。
Strecker等(1976)發現此症病人組織細胞神經氨酸酶缺乏，可能該種酶缺乏與多種溶酶體水解酶的識別部位異常有關，如己糖苷酶、β-葡萄糖苷酸酶、β-半乳糖苷酸酶等的識別部位缺損，造成過多的中性、酸性黏多糖及黏脂沉積於組織細胞內而致病。
病理：組織學改變主要限於間質細胞。肝組織活檢顯示大多數庫普弗細胞形態正常，而肝細胞內充有各種類型的包涵體，可含有無包膜的脂肪小滴，也有0.7～50µm的包涵體，這些包涵體表現為不同程度的長方形結晶，並位於微絲物質內，微絲物質外包有一層膜。肝細胞內最多的一種包涵體含有親水物質，該物質具有成層結構或呈小球狀。腎臟的包(Bowan)氏囊細胞顯示有類似肝細胞所存有的包涵體，其大小為0.3～4.0µm，PAS染色呈陽性。腦組織的神經元和膠質細胞在顯微鏡下顯示正常，但在電子顯微鏡下可見神經元、星狀細胞和血管周圍上皮細胞有0.3～1.5µm的透明包涵體，周圍有包膜空泡，空泡內有均勻而細小的顆粒基質，這種基質含有少量的成層結構，還有較緻密的、周圍有包膜的親水包涵體。髂骨嵴活檢顯示軟骨細胞質內含有大量溶酶體，溶酶體內含有細小、網狀、顆粒狀及有膜的包涵體。組織化學染色顯示包涵體內沉積有中性、酸性黏多糖和黏脂。顯微鏡檢查可發現軟骨內骨化明顯障礙，伴有完全性增生、肥大性軟骨脫鈣區。原有的骨小梁短，近骨幹處混有持續存在的軟骨區。所有器官的成纖維細胞內均含有大量周圍有包膜的空泡，從而使成纖維細胞呈明顯的氣球樣。周圍淋巴細胞也可有多數大空泡。所有器官成纖維細胞內的包涵體均為多形性，從透明空泡到緻密親水小體或成層排列不等。
本型病理與黏脂貯積症Ⅱ型相同，但改變程度較輕，在淋巴細胞和白細胞中也無粗大包涵體，在骨髓細胞內可見有包涵體。
黏脂貯積症Ⅲ型的症状
本病最早表現為手和肩關節僵直，通常發生在2～4歲，關節僵直進行性加重，在6歲時患兒均有爪狀手畸形。身材矮小，短頸，脊柱側彎，髖關節發育不良，呈Hurler症候群樣面容。在學齡期，骨骼發育不良可引起手、髖、肘和肩關節功能障礙，常發生腕管症候群和皮膚增厚。在裂隙燈下可見角膜渾濁。半數病例有心臟受累，能聽到心臟瓣膜病變所引起的雜音。有輕度或中度智力低下。隨著年齡的增長，似乎智力可進一步退化。成人型病人矮小，身長125～157cm不等，智力輕度低下或正常。
根據尿中無過多黏多糖排出，結合臨床及X線特徵，應懷疑黏脂貯積症的存在。再根據細胞內多種溶酶體酶缺陷，而血清中這些酶的活性升高以及病變發展慢、智力輕度低下及存活年齡較長等特點，可以確診為黏脂貯積症Ⅲ型。
黏脂貯積症Ⅲ型的診斷
黏脂貯積症Ⅲ型的檢查化驗
尿中無過多的酸性黏多糖排出。培養的皮膚成纖維細胞及各種組織內有包涵體，溶酶體內有多種酶缺陷，如β-半乳糖苷酸酶，N-乙醯-半乳糖胺酶、β-葡萄糖胺酶、芳基硫酯酶、岩藻糖苷酶等，而血清中這些酶的活性增高。電鏡檢查可見溶酶體腫脹。其內充以有包膜的緻密物質。在該型病人培養的成纖維細胞內有多種溶酶體酶缺陷。相反，在病人血清中這些酶的活性明顯增加。
X線檢查：X線表現類似黏多糖貯積症Ⅳ型，包括近端股骨骨骺不規整且小，伴有不完全性脫位，髖外翻畸形，齒狀突發育不全等。有多發性骨發育不良，尤以骨盆明顯，髂骨翼低，髂骨體發育不良。椎體外形不規整，呈卵圓形，且發育不全。肋骨呈船槳狀，常伴有椎骨端變窄。
黏脂貯積症Ⅲ型的鑒別診斷
本型需與黏脂貯積症Ⅱ型相鑒別。無智力障礙或有輕度智力低下，病理改變也很輕。根據這些特徵，可以與黏脂貯積症Ⅱ型加以區分。從兩型出現的生化改變大致相同。
黏脂貯積症Ⅲ型的併發症
本病可並發爪狀手畸形，手、髖、肘和肩關節功能障礙，心臟瓣膜病變。
黏脂貯積症Ⅲ型的預防和治療方法
一級預防 遺傳病的預防，除了從整個人群的角度做好流行病學調查、攜帶者檢出、進行人群遺傳監護和環境監護、開展婚姻和生育指導、努力降低人群中遺傳病發生率、提高人口素質之外，針對個體，必須採取有效的預防措施，避免遺傳病後代的出生(即實行優生)和遺傳變異的發生，採取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳諮詢、產前檢查和遺傳病的早期治療。
(1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚後生活幸福、後代健康的重要環節。婚前檢查的重點是：①遺傳病方面的調查，包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時應進行家系調查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;②全面的體格檢查，主要是對急性傳染病，結核病，或嚴重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎症等可嚴重威脅個人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴重貧血、糖尿病等可對胎兒造成影響的疾病的檢出，並動員經治癒後才可結婚;③對男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早採取措施。
(2)遺傳諮詢：遺傳諮詢(genetic counselling)是由臨床醫生和遺傳學上作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預後等問題，估計患者的子女再患某病的機率，並提出建議及指導，以供患者及其親屬參考。遺傳諮詢的意義在於：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對待遺傳病、了解發病機率，採取正確的預防、治療措施;②降低人群遺傳病的發生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機會。
黏脂貯積症Ⅲ型的西醫治療
(一)治療
無特殊療法。畸形嚴重者應予手術矯形。對感染和心力衰竭的病人，應進行對症處理。
(二)預後
該症在幼兒期可出現關節攣縮，但病情發展緩慢，其預後較好，可存活到成人。
黏脂貯積症Ⅲ型的護理
遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補其所缺，調節代謝平衡，防止症状的出現。
(1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對遺傳性代謝病發病機制和中間過程的認識不斷深化，此法的適用範圍也日益擴大。
①飲食控制(禁其所忌)：當代謝異常造成機體某些必需物質缺乏時，通過飲食加以補充;而當代謝物質發生貯積時，則限制此代謝物或其前身物質的攝入，來維持平衡。苯酮尿症患者低苯丙氨酸飲食就是很好的範例。另外，還可通過限制對特定物質的吸收來減少攝入，如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉化為轉苯丙烯酸，而被消除。
②減少底物(去其所余)：因代謝產生有害物質而引起疾病時，可以通過降低有害底物和減少其前身物質及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來控制或改善疾病的症状。主要方法有：A.螯合或促進排泄;B.血漿置換法和親和結合法;C.改變代謝途徑;D.外科旁路手術;E.代謝抑制。
③產物替代(補其所缺)：當重要的酶促反應產物不足而致病時，可直接補充相應的必需的終產物。如給垂體性侏儒患者以生長激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應的免疫球蛋白。
(2)糾正酶活性異常：
①輔酶的補充：有些遺傳病，酶活性異常可能累及：
A.一種特異性輔酶或維生素的結合部位。
B.有活性的輔酶轉運或生物合成過程，導致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補充輔酶成分也是誘導酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細胞內降解速度減慢，提高酶的半衰期，還可降低酶促反應的米氏常數(Km)，目前已用此方法治療25種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿症等。
②酶誘導或反饋抑制：對酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來提高殘餘酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關藥物能明顯刺激滑面內質網的生成，並能加速內質網中特異性酶合成，包括肝UDP葡萄糖醛酸轉移酶，為用苯巴比妥治療Gibert症候群和Crigler-Najjar症候群提供了理論基礎。
反饋抑制作用是許多代謝調節中的重要形式，針對因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過其他旁路代謝的反饋抑制作用來提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟啉症的一種方法。
③同種移植：通過向遺傳病個體植入同種含正常基因的細胞，組織或器官，以期在受體內產生相應的有活性的酶及其他基因產物，達到治療目的。移植物在受體內可能通過兩種機制發揮作用：
A.產生活性酶，在原位代謝除去原來的貯積底物。
B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他組織中發揮作用。至今已進行過此類同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。
④酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應的正常的酶。隨著酶學技術和細胞工程、基因工程技術的發展，已經可以提供足量的、高純度的酶製劑。這種酶製劑必須具有半衰期長、抗原性低、導向性好等特性。為此常採用的方法是：
A.採用微囊、脂質體、紅細胞影泡等載體來包裝酶製劑，以減小免疫原性，延長半衰期。
B.應用受體介導分子識別法來提高導向性。
C.對一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，並保持動態平衡，則可用「平衡-去除」法來治療。
(3)基因治療：基因治療是指運用基因轉移技術直接將遺傳物質導入生殖細胞或體細胞以起到對遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對遺傳病進行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。
①基因治療的基本策略：近10餘年來，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思路、新設想，目前主要的策略有：
A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)，這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復，而不影響其周圍其他基因的結構和功能。其中原位修正針對基因的點突變或小範圍變異，擬通過特定方法對其定點修復。而原位替代，就想把有較大範圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對遺傳變異進行根治的方法，目前研究很多的哺乳動物細胞內定點整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實驗依據，但至今未能真正用於人體試驗。
B.基因增強(gene augmentation或gene complementation)，在不改變缺陷基因本身的前提下，將外源有功能的基因轉移到疾病細胞或個體基因組內，使其表達以補償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。
C.將反義基因或其他對抗異常基因表達產物的基因導入細胞內，起到抑制作用，或稱基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細胞內免疫(intercellular immunity)。
②基因治療的技術要點在基因治療的諸多策略中研究最多、最成熟並應用於臨床試驗的是基因增強的策略。整個研究過程通常包括臨床前研究和臨床研究。
A.疾病的選擇：目前基因治療首選的是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括：
a.遺傳基礎比較明確，目的基因能在體外克隆。
b.基因表達不需精細調節，而且經常開放，產物生理水平不高者更佳。
c.具有一定發病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。
我國是開展基因治療研究較早的國家之一，復旦大學薛京倫等就是根據這些條件，選擇血友病作為研究對象，已取得了很好的結果，達到了世界先進水平。當然，這些條件是限於現有的研究水平才提出的。
B.靶細胞的選擇：基因治療的靶細胞可分為兩大類：生殖細胞和體細胞。由此引出了生殖細胞基因治療和體細胞基因治療的分類。如果能對生殖細胞或早期胚胎細胞進行基因修復或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也為人群減少一個有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由於現代生物技術、理論的限制，以及生殖細胞基因操作涉及人類社會的倫理、道德和法律等多種因素，在相當長的一段時間內只能進行動物試驗。1985年國政府就已規定，把基因治療的人體試驗限制在體細胞。已經被用於作為靶細胞的有：造血幹細胞、肝細胞、成纖維細胞、內皮細胞、淋巴細胞等。
C.基因轉移的載體和轉移方法：構建合適的轉移並表達的載體和選擇高效的基因轉移方法是基因治療的關鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質體載體和腺病毒載體，腺相關病毒載體，另外還有脂質體載體。常用的基因轉移方法有四大類型：
c.膜融合法：以脂質體包裹法較好。
③基因治療的前景：基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近十年，隨著現代分子生物學技術(特別是DNA重組技術)的發展，這一概念才得到有力的理論基礎和技術方法的支持，並得以付諸實施。1990年，兩名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴重免疫缺陷的患者接受基因治療獲得成功，這標誌著基因治療的研究進入了一個的階段。從此世界各國的生物醫學家，在各國政府部門及社會各種力量的大力支持下，全面展開了基因治療的研究。由原來針對單一的遺傳病發展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994年上半年，已有100多個臨床試驗方案獲准實施，有的已取得很好的效果。當然，基因治療發展的歷史還不長，要廣泛應用於臨床還需大量的研究探索，尤其是以下幾方面的問題：
A.對更多遺傳病的分子基礎及基因表達調控機制更深入的了解，這是基因治療的基礎。
B.構建更有效和安全地表達並轉移的載體。
C.更簡便有效的基因轉移方法的建立。
D.定點整合、原位修復系統等技術的完善。
E.更多更接近實際的動物模型(尤其是轉基因動物模型)的建立，這是基因治療臨床前試驗的必由之路。
F.體細胞基因治療、生殖細胞基因治療等的倫理學及相關的科技管理立法等方面的探討。
G.還需充分考慮基因治療可能存在的危害性，如插入突變導致的嚴重後果、缺陷病毒載體經重組後恢復感染性的危害及外源基因轉入體內的其他潛在危害等。總之，我們認為基因治療作為一種惟一從基因缺陷本身入手，可望徹底治療遺傳病新型治療途徑，有非常吸引人的前途，但仍需從基礎理論、技術方法及倫理道德等多方面進行深入廣泛的研究探索，才能適應現代醫學模式，被人們所接受，真正成為人類防病治病的有效手段。
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